肺癌骨轉(zhuǎn)移的診治

1、骨轉(zhuǎn)移癌的診治,,概述,肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率為30~40%,1年生存率40~50%(中位生存6~10月) 。發(fā)病原因?yàn)榉伟┘?xì)胞轉(zhuǎn)移到骨釋放出可溶介質(zhì),激活破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞,破骨細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解的介質(zhì),形成惡性循環(huán)。其它易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移的腫瘤依次為:乳癌,腎癌,直腸癌,胰腺癌,胃癌,結(jié)腸癌,卵巢癌,前列腺癌.臨床上可分為:溶骨性,成骨性,混合性.,骨轉(zhuǎn)移癌的診斷,1.ECT檢查(Ichinose研究提示,當(dāng)

2、臨床出現(xiàn)高鈣血癥,血清堿性磷酸酶.乳酸脫氫酶升高的早期NSCLC,均應(yīng)查ECT).敏感62%~89%,但特異性差,假陽(yáng)性率40%左右.2.X線攝片/CT/MRI檢查.ECT陽(yáng)性+任一種陽(yáng)性即可診斷.3.血鈣,堿性磷酸酶,乳酸脫氫酶等.,診斷路徑,1.有癌癥病史者:ECT(PET/CT)篩查出異常部位→X片.CT.MRI有一項(xiàng)證實(shí);2.有局部癥狀無腫瘤病史者:行X片,CT檢查不能除外骨轉(zhuǎn)移癌時(shí)→ECT(PET/CT)及時(shí)發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶→

3、仍需病灶活檢確診;,骨轉(zhuǎn)移癌的治療,基本目標(biāo):1.緩解疼痛,恢復(fù)功能;2.預(yù)防或延緩骨相關(guān)事件(SRE)發(fā)生.,骨轉(zhuǎn)移癌的外科治療原則,患者的預(yù)后是選擇治療方法的重要因素:1.非手術(shù):a.高度惡性侵襲性原發(fā)腫瘤,預(yù)期生存短(肺癌);b.全身多發(fā)骨破壞;c.多器官(尤其肝)癌轉(zhuǎn)移;d經(jīng)全身治療后,骨轉(zhuǎn)移灶的溶骨破壞未見好轉(zhuǎn);e.全身?xiàng)l件差。2.手術(shù)相對(duì)適應(yīng)證:a.中度惡性原發(fā)腫瘤(特別前列腺);b預(yù)計(jì)原發(fā)腫瘤治療后有較長(zhǎng)的無瘤期(

4、腎癌,乳癌,甲狀腺癌);c.經(jīng)全身治療后,溶骨病灶趨局限,骨密度增高;d.孤立的骨轉(zhuǎn)移灶。,骨轉(zhuǎn)移的姑息放療,放療是骨轉(zhuǎn)移的重要治療手段,可使50%~80%患者的疼痛癥狀迅速緩解,約1/3患者癥狀完全消失.2011-4-12在線發(fā)表的歐美多個(gè)腫瘤放射學(xué)組織聯(lián)合更新《骨轉(zhuǎn)移姑息放療研究終點(diǎn)國(guó)際共識(shí)》(Int J Radiat Oncol Biol Phys).主要內(nèi)容:1.9項(xiàng)大規(guī)模的前瞻性隨機(jī)對(duì)照臨床研究均顯示:對(duì)于初治的骨轉(zhuǎn)移病灶,

5、不同的放療分割方,(續(xù)上),案,30Gy/10f,24Gy/6f,20Gy/5f,8Gy/f,在緩解疼痛方面無顯著差異;2.單次大分割照射后長(zhǎng)期副作用的發(fā)生率為1%~7%與分次照射無差異;3.單次大分割照射在治療上較方便,但疼痛復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)大于分次照射(20%對(duì)8%)預(yù)計(jì)生存期長(zhǎng)者釆用常規(guī)分割照較大劑量,反之用單次;4.對(duì)于椎體的復(fù)發(fā)病灶,外照射再程放療骨痛緩解率為44%~87%,當(dāng)照射包括脊髓照,應(yīng)計(jì)算累積生物等效劑量,避免脊髓損傷

6、.,長(zhǎng)骨轉(zhuǎn)移癌的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估及處理原則,Mirels長(zhǎng)骨病理骨折風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估法(1989)分值 解剖部位 性質(zhì) 大小 疼痛 1 上肢 成骨性 2/3骨干直徑 功能性 Mirels長(zhǎng)骨病理骨折的處理建議病理骨折風(fēng)

7、險(xiǎn) Mirels評(píng)分 Mirels治療建議有潛在風(fēng)險(xiǎn) ≥9 預(yù)防性固定臨界 8 考慮固定無潛在風(fēng)險(xiǎn)

8、 ≤7 非手術(shù),,,,,,,雙膦酸鹽(BP),目的: 1. 預(yù)防SRE的發(fā)生:方法:唑來膦酸鈉4mg,iv,15min,q3~4w目前BP中只有唑來膦酸(擇泰)最宜肺癌骨轉(zhuǎn)移. 2.治療高鈣血癥:伊班膦酸6mg,

9、iv,>15min~2h,用后5d可降至最低. 3.治療骨轉(zhuǎn)移所致疼痛:伊班膦酸6mg,iv,>15min~2h,可在用后第2天獲效(或4mg,po,qd),雙膦酸鹽相關(guān)知識(shí),1.根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)中與中心碳原子連接的側(cè)鏈不同BP分為三代:一代以氯屈膦酸為代表,二代以帕米膦酸代表,三代以唑來膦酸代表.三代效是一代的1萬(wàn)倍;2.BP有抑制破骨細(xì)胞功能,聚集在骨質(zhì)吸收部位抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨重吸收作用;3.BP抑制腫瘤細(xì)胞粘附

10、于骨基質(zhì),抑制腫瘤細(xì)胞擴(kuò)散.浸潤(rùn),抑制血管形成.,雙膦酸鹽的選擇依據(jù),雙膦酸鹽的骨保護(hù)作用藥名 劑量 用法 SRE降低 P值 作者 *唑來膦酸 4mg iv 41% .001 Kohno.2005帕米膦酸 90mg iv 23%

11、 <.001 Aredia study 18and19伊班膦酸 6mg iv 18% .04 Body.2003 5

12、0mg po 14% .08 Body.2004氯膦酸鹽 1600mg po 31% Kristensen.1999 17% Paterson.1993

13、 8% Tubiana-Hulin 2001PavlakisN,et al.Cochrane DatabaseSyst Re

14、v.2005:CDC003474,,,,雙膦酸鹽的抗癌作用,1.乳癌:MichaelGnant教授(維也納院,ABCSG研究1999~2006) 1803例ER/PR陽(yáng)性,LN+<10的Ⅰ或Ⅱ期BC,內(nèi)分泌治療+擇泰(ZOL)較單內(nèi)分泌治療組,DFS顯著改善(P=0.01);2.肺癌:Vera hirsh教授(加拿大):骨標(biāo)紀(jì)Ⅰ型膠原N末端肽(NTX)升高與患者臨床轉(zhuǎn)歸差相關(guān),ZOL治療3月NTX可恢復(fù)正常,在多變量分析中,Z

15、OL可使NTX高水平者的死亡降43%(P=0.0047).BLEST研究指出:ZOL治療期間NTX持續(xù)升高是預(yù)后不良的因素;3.Coleman教授認(rèn)為:雙膦酸鹽(BP)改變了骨髓干細(xì)胞.骨細(xì)胞和癌細(xì)胞之間的關(guān)聯(lián),干擾了骨破壞的惡性循環(huán);另外,BP可抑制生長(zhǎng)因子的分泌,使癌細(xì)胞失去生長(zhǎng)因子的支持而發(fā)生凋亡.,骨痛的治療策略,1.BP+非類固醇作為治療基礎(chǔ);2.中重度痛:BP+阿片緩釋類;3.骨轉(zhuǎn)移在持續(xù)慢性痛同時(shí),約63%有突發(fā)痛

16、,可用:a.增加按時(shí)給藥劑量;b.備用速效.短速止痛藥(單次為日劑量的5~10%);c.難治突發(fā)痛可考慮泵給.N病理性疼痛(如燒灼樣)可聯(lián)用阿米替林,多塞平等三環(huán)抗抑郁藥.出現(xiàn)電擊或槍擊樣痛,可聯(lián)用加巴噴丁或卡馬西平等抗驚厥藥.4.BP聯(lián)合放療止痛效優(yōu)于單放療.也可以上三聯(lián).,治療期間的不良反應(yīng)及監(jiān)測(cè),1.常見反應(yīng)為流感樣癥狀(發(fā)熱,疲乏,寒戰(zhàn),骨關(guān)節(jié)痛和肌痛,胃腸道反應(yīng)等)一般持續(xù)時(shí)短;2.腎功損害:少見,用藥期間應(yīng)測(cè)腎功能.肌酐

17、500Mg/24h應(yīng)仃藥至恢復(fù); 3.頜骨壞死:罕見(0.73%),表現(xiàn)為口腔粘膜破潰,頜骨暴露,軟組織腫脹,牙齒脫落.大多為長(zhǎng)期用高活性BP,近期接受拔牙及口腔手術(shù)者.,2011,SFDA發(fā)布有關(guān)BP嚴(yán)重不良反應(yīng)信息,1.下頜骨損傷:2005美國(guó)FDA發(fā)現(xiàn)接受靜脈BP出頜骨壞死;2010英國(guó)發(fā)布;我國(guó)共發(fā)生3例.(涉及帕米.唑來.氯膦酸);2.肌肉骨骼痛:2008美FDA發(fā)布BP可致嚴(yán)重肌肉骨骼痛,我國(guó)共發(fā)生191例次.(涉及

18、唑來.阿倉(cāng).帕米.伊班);3.食管損傷:表現(xiàn)胸骨后疼痛灼熱,吞咽困難.1995美FDA報(bào)告23例BP有關(guān)的食管癌,歐洲和日本也報(bào)告31例,我國(guó)共發(fā)生53例次.(涉及阿倉(cāng).帕米.依替);4.腎功損傷:2005加拿大衛(wèi)生部發(fā)布唑來膦酸引起腎衰的警告,我國(guó)共發(fā)生20例次.(涉及阿倉(cāng).唑來).,多發(fā)性骨髓瘤(MM)的診治,MM的發(fā)生機(jī)制:骨髓瘤細(xì)胞激活破骨細(xì)胞同時(shí)抑制成骨細(xì)胞,最終導(dǎo)致骨代謝失衡。癥狀體征:骨痛,溶骨性破壞.局部骨隆起或變