醫(yī)學(xué)免疫學(xué)-8mhc

1、第八講,主要組織相容性復(fù)合體及其編碼分子Major Histocompatibility complex,2,The laws of transplantation,3,主要組織相容性復(fù)合體,移植排斥現(xiàn)象： 主要組織相容性抗原（MHS）移植抗原＝組織相容性抗原 次要組織相容性抗原（mHS）主要組織相容性復(fù)合

2、體 (Major Histocompatibility complex, MHC)──編碼主要組織相容性抗原分子的基因群。,,4,主要組織相容性復(fù)合體,特點(diǎn)：MHC是編碼主要組織相容性抗原分子的一群緊密連鎖的基因群，控制機(jī)體的組織相容性、細(xì)胞間的相互識(shí)別、調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答。MHC是多態(tài)性最豐富的一個(gè)基因系統(tǒng)，擁有極大數(shù)量的等位基因，賦予種群巨大潛力以適應(yīng)多變的內(nèi)外環(huán)境。,5,主要組織相容性復(fù)合體,1900年Landsteiner發(fā)現(xiàn)人

3、體ABO血型，引起了尋找各種動(dòng)物紅細(xì)胞抗原的熱潮。1939年Snell等在鑒定近交系小鼠血型抗原時(shí)發(fā)現(xiàn)4組抗原，證實(shí)第II組抗原與腫瘤及移植物的排斥密切相關(guān)，將之命名為H-2。20世紀(jì)60年代Dausset在腎移植和輸血反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)HLA的存在。最初從白細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在知道其表達(dá)不僅限于白細(xì)胞表面。,6,主要組織相容性復(fù)合體,脊椎動(dòng)物中，從魚到人類都存在結(jié)構(gòu)和功能相似MHC遺傳區(qū)域，如小鼠的MHC是H-2，豬的MHC是SLA，人

4、的MHC是HLA。 鼠H—2MHC  人HLA：人類白細(xì)胞抗原基因復(fù)合體 （Human Leukecyte Antigen Complex）,,7,主要組織相容性抗原系統(tǒng),一、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性二、MHC的多態(tài)性三、MHC分子與抗原肽的相互作用四、MHC的生物學(xué)功能五、HLA與臨床,8,㈠、經(jīng)典的MHC I 類和II類基因,1.鼠

5、H-2 ———第17對(duì)染色體短臂（P）,H-2的結(jié)構(gòu)示意圖,9,㈠、經(jīng)典的MHC I 類和II類基因,經(jīng)典的H-2基因 K、D區(qū)———Ⅰ類抗原 I區(qū)： IA （α、β鏈） IE──Ⅱ類抗原（Ia抗原） S區(qū)── Ⅲ類抗原,,,10,㈠、經(jīng)典的MHC I 類和II類基因,HLA復(fù)合體的結(jié)構(gòu)示意圖,2.人HLA：,11,㈠、經(jīng)典的MHC I 類和II類基因,2.

6、人HLA：第6對(duì)染色體短臂（P） A、B、C區(qū)： Ⅰ類抗原 D區(qū)： DR（IE） DQ（IA） Ⅱ類抗原 DP LMP（蛋白酶體

7、相關(guān)基因）：LMP2、LPM7； ──與內(nèi)源性抗原的處理有關(guān)； TAP（ATP結(jié)合多肽轉(zhuǎn)運(yùn)體基因）：TAP1、TAP2； ──與抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)、遞呈有關(guān) C‘區(qū)： 補(bǔ)體 Ⅲ類抗原 腫瘤壞死因子

8、 熱休克蛋白 21羥化酶,,,,12,3,838,986 bp224 geneson chromosome 6,Map of the Human MHC from the Human Genome Project,13,㈡、I 類和II類基因的表達(dá)產(chǎn)物—— HLA分子,━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━ 位 點(diǎn) 編碼抗原 抗 原

9、結(jié) 構(gòu) 抗原分布 功 能 ────────────────────────────────── A 1.重鏈（α鏈） HLA— B Ⅰ類抗原 同種異體特異性 幾乎全身有核 1.參與移植排斥 C 2.輕鏈（β2m） 細(xì)胞表面 2.識(shí)別靶細(xì)胞

10、 種屬特異性 DP 1.α鏈 1.B 細(xì)胞 HLA—DQ Ⅱ類抗原 同種異體特異性 2.巨噬細(xì)胞 1.參與免疫細(xì)胞 3.樹突狀細(xì)胞 間應(yīng)答和調(diào)節(jié) DR 2.β鏈 3.活化T細(xì)胞

11、 同種異體特異性 2.參與移植物抗 宿主反應(yīng) ━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━━,14,HLA I類分子及其編碼基因的結(jié)構(gòu),15,1.HLAⅠ類抗原分子,16,1.HLAⅠ類抗原分子,Ⅰ類抗原分子—重鏈：

12、第6對(duì)染色體 A、B、C區(qū)──α1、α2、α3、跨膜區(qū)、胞內(nèi)區(qū) 抗原肽結(jié)合區(qū) CD8識(shí)別 具有分子多態(tài)性，抗原識(shí)別部位 具有同種異體特異性； 分布于有核細(xì)胞表面；神經(jīng)細(xì)胞和成熟的滋養(yǎng)層細(xì)胞不表達(dá)-輕鏈： 第15對(duì)染色體──β2m； 有助于

13、Ⅰ類分子穩(wěn)定表達(dá) 有種屬特異性；,,,,,17,2.HLA-Ⅱ抗原分子,,18,HLA II類分子及其編碼基因的結(jié)構(gòu),19,2.HLA-Ⅱ抗原分子,Ⅱ類抗原分子─α鏈： α1、 α2 β鏈： β1、 β2 分子多態(tài)性； 具有同種異體特異性； 分布于B細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞、活化的T細(xì)胞 表面；功能： ①參與免疫應(yīng)

14、答與調(diào)節(jié)（ΜΦ—T、T—T、T—B 細(xì)胞的相互作用受Ⅱ類基因限制）； ②參與移植物抗宿主反應(yīng)（GVHR）；,,,20,1、血清補(bǔ)體成分編碼基因——C4B、C4A、Bf、C2,㈢、免疫功能相關(guān)基因,,,,21,2、抗原加工提呈相關(guān)基因⑴、蛋白酶體β亞單位（proteasome subunit beta type, PSMB) 基因——PSMB8、PSMB9(LMP2、LMP7） 編碼胞質(zhì)中蛋

15、白酶體成分，參與內(nèi)源性抗原的酶解。,㈢、免疫功能相關(guān)基因,22,2、抗原加工提呈相關(guān)基因抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)物 (Transporter associated with antigen peptide,TAP) 基因——TAP1和TAP2兩個(gè)座位TAP參與內(nèi)源性抗原肽的轉(zhuǎn)運(yùn)，使抗原肽從胞漿中進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔,㈢免疫功能相關(guān)基因,23,2、抗原加工提呈相關(guān)基因⑶、HLA-DM基因：參與外源性抗原的加工處理⑷、HL

16、A-DO基因：編碼DM蛋白的負(fù)向調(diào)節(jié)蛋白⑸、TAP相關(guān)蛋白基因（tapasin)：I類分子裝配、內(nèi)源性抗原的加工提呈,㈢、免疫功能相關(guān)基因,24,㈢免疫功能相關(guān)基因,3、非經(jīng)典I類基因：HLA-E：在羊膜和滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)，HLA-E分子是CD94/NKG2家族的配體（NK、部分CTL），與病毒逃避免疫監(jiān)視和母胎耐受相關(guān)。HLA-G：在母胎界面的滋養(yǎng)層細(xì)胞表面高表達(dá)，參與母胎耐受。,,,25,3、炎癥相關(guān)基因⑴、腫

17、瘤壞死因子基因家族（tumor necrosis factor, TNF): 包括TNF-α，LTA和LTB 3個(gè)座位，編碼產(chǎn)物參與炎癥、抗病毒和抗腫瘤作用。,㈢、免疫功能相關(guān)基因,,26,3、炎癥相關(guān)基因⑵ 、轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)基因家族 包括I-kBL、B144、ZNF173、ZNF178，參與調(diào)節(jié)DNA結(jié)合蛋白NF-kB的活性。,㈢免疫功能相關(guān)基因,,,,27,3、炎癥相關(guān)基因⑷、熱休克蛋白基因家族（heat shock protei

18、n, HSP):參與炎癥和應(yīng)激反應(yīng)，并作為分子伴侶在內(nèi)源性抗原的加工、遞呈中發(fā)揮作用。,㈢免疫功能相關(guān)基因,,28,㈢、免疫功能相關(guān)基因,⑶ 、MCH I類相關(guān)基因（MIC)家族MICA 61個(gè)等位基因，與NK細(xì)胞活性相關(guān)MICB,,29,免疫功能相關(guān)基因及其相關(guān)編碼產(chǎn)物,30,主要組織相容性抗原系統(tǒng),一、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性二、MHC的多態(tài)性三、MHC分子與抗原肽的相互作用四、MHC的生物學(xué)功能五、HLA與臨床,31,

19、二、MHC遺傳特點(diǎn),1、單元性遺傳 —— haplotype heritage2、 多態(tài)性 —— Polymorphism3、 連鎖不平衡 —— Linkage disequilibrium,32,1、單元型遺傳,單元型遺傳：由于HLA復(fù)合體是一組緊密連鎖的基因群，很少發(fā)生同源染色體之間的交換，通常以一個(gè)完整的遺傳單位由親代傳給子代。名詞HLA 單元型 （haplotype) :

20、 同一條染色體上不同HLA座位等位基因的組合。HLA 基因型（genotype): 由個(gè)體中的兩個(gè)HLA單元型（分別來自父親和母親）組成。HLA 表型 （phenotype): 基因型表達(dá)產(chǎn)物構(gòu)成該個(gè)體HLA 抗原的特異性型別。,33,HLA的單元性遺傳,34,1、單元型遺傳,由于HLA單元型遺傳方式，家庭各成員HLA單元型的型別分布有以下規(guī)則：（1）、親代與子代之間必然有一個(gè)單元型相同；（2）、同胞之間有3種可能性：兩個(gè)

21、單元型完全相同的幾率為25%，兩個(gè)單元型完全不同的幾率也是25%，一個(gè)單元型相同的幾率為50%。,35,共顯性 (co-dominance),對(duì)每一個(gè)個(gè)體，任何一個(gè)座位均有2個(gè)等位基因，分別來自父母親，并均能得到充分的表達(dá)。大大增加了人群中HLA 表型的數(shù)量。由于人類是個(gè)隨機(jī)婚配的群體，個(gè)體之間所有HLA等位基因完全相同的概率極小。故每一個(gè)體所具有的HLA等位基因及其編碼產(chǎn)物成為該個(gè)體獨(dú)特的生物學(xué)“身份證”。用于器官移植時(shí)供者的選擇

22、和法醫(yī)中親子鑒定,36,2、 HLA基因的多態(tài)性,高度的多態(tài)性（polymorphism) 是HLA系統(tǒng)的一個(gè)最重要的特點(diǎn)等位基因（allele): 染色體同一基因座位的DNA序列在人群中存在許多變異體多態(tài)性：一個(gè)基因座位在群體中存在多個(gè)等位基因，是群體概念,37,目前已知的HLA等位基因數(shù)量(3041)2007年10月,HLA I類基因 HLA II類基因

23、 A座位 B座位 C座位 DR座位 DQ座位 DP座位基因數(shù)量 617 960 335 A座位 3 34 23

24、 B座位 626 87 127,,,,,38,3、連鎖不平衡,基因頻率：群體中某一特定等位基因與此座位中全部等位基因總和的比例。,隨機(jī)婚配的群體中，在無新的突變和自然選擇的情況下，基因頻率可代代不變。,連鎖不平衡（linkage disequilibrium): 在某一群體中，同一染色體上不同座位的兩個(gè)等位基因同時(shí)出現(xiàn)的頻率與預(yù)期值之間有明顯的差異，可稱此兩等位基因存在連鎖

25、不平衡。,39,白人中HLA-A1的頻率 0.275,HLA-B8的頻率 0.158,,,A1-B8在同一單元型的預(yù)期頻率為0.275×0.158=0.043,在此群體中實(shí)際觀察到A1-B8的頻率為0.098,,,Δ=0.098-0.043=0.055,連鎖不平衡的程度用連鎖不平衡參數(shù)Δ來表示,40,連鎖不平衡的存在對(duì)人類的影響,（1）、限制群體中HLA單元型的多樣性，給器官移植時(shí)尋找HLA相容體提供機(jī)會(huì),（2）、HLA—

26、—特異性和強(qiáng)度不同的免疫應(yīng)答——疾病的易感性和反應(yīng)性不同,41,Population threatened with extinction,Different disease susceptibility of individual,42,主要組織相容性抗原系統(tǒng),一、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性二、MHC的多態(tài)性三、MHC分子與抗原肽的相互作用四、MHC的生物學(xué)功能五、HLA與臨床,43,1、HLAⅠ類抗原分子,44,2、HLA-Ⅱ

27、抗原分子,,45,MHC-I類分子結(jié)構(gòu),,46,MHC-II類分子結(jié)構(gòu),,47,MHC Class I Variability,,48,抗原肽和MHC分子相互作用的分子基礎(chǔ),酸洗脫抗原肽錨定殘基（anchor residue)共同基序(consensus motif),49,50,,51,抗原肽與MHCⅠ/Ⅱ分子結(jié)合示意圖,52,MHC分子和抗原肽相互作用的特點(diǎn),特定的MHC分子結(jié)合具有共同基序的抗原肽一種類型的MHC分子可以識(shí)別

28、一群有共同基序的抗原肽——包容性 (flexibility),53,主要組織相容性抗原系統(tǒng),一、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性二、MHC的多態(tài)性三、MHC分子與抗原肽的相互作用四、MHC的生物學(xué)功能五、HLA與臨床,54,四、MHC的生物學(xué)功能,1、作為抗原提呈分子參與適應(yīng)性免疫應(yīng)答⑴、T細(xì)胞以TCR雙重識(shí)別抗原肽和MHC分子——MHC限制⑵、MHC分子提呈的抗原肽——自身抗原肽和非己抗原肽——antoimmunity⑶、MHC

29、是決定某些疾病易感性的主要因素⑷、MHC參與種群基因結(jié)構(gòu)的異質(zhì)性,55,56,五、MHC的生物學(xué)功能,2、作為調(diào)節(jié)分子參與固有免疫應(yīng)答⑴、編碼補(bǔ)體成分⑵、經(jīng)典HLA I及非經(jīng)典HLA I類分子可與位于NK細(xì)胞和部分T細(xì)胞表面的受體結(jié)合，抑制或活化這些細(xì)胞的功能。 ⑶、編碼炎癥相關(guān)分子參與啟動(dòng)和控制炎癥,57,主要組織相容性抗原系統(tǒng),一、MHC結(jié)構(gòu)及其多基因特性二、MHC的多態(tài)性三、MHC分子與抗原肽的相互作用四、MHC的生

30、物學(xué)功能五、HLA與臨床,58,1、器官移植,確定組織相容性程度器官移植的條件： ⑴ ABO血型相符； ⑵ HLA配型相同或盡可能相近；HLA抗原分型鑒定,59,2、HLA異常表達(dá)與某些疾病的關(guān)系,⑴、淋巴細(xì)胞不表達(dá)HLAⅠ類分子──裸淋巴細(xì)胞綜合癥； ⑵、腫瘤細(xì)胞不表達(dá)HLAⅠ類分子──腫瘤細(xì)胞逃逸細(xì)胞毒T細(xì)胞的殺傷作用； ⑶、甲狀腺上皮細(xì)胞表達(dá)HLAⅡ類抗原──Graves??； ⑷、胰島

31、β細(xì)胞表達(dá)HLAⅡ類抗原──Ⅰ型糖尿?。?60,3、與某些疾病關(guān)聯(lián),和HLA相關(guān)聯(lián)的疾病有500多種 伴有免疫功能異常和有遺傳傾向的疾病 關(guān)聯(lián)：疾病與不同抗原或等位基因之間的聯(lián)系。關(guān)聯(lián)程度用相對(duì)危險(xiǎn)比（relative risk, RR)表示，可用來估計(jì)某些個(gè)體帶有某一抗原時(shí)患某病或不易患某病的機(jī)會(huì)與不帶此抗原的個(gè)體之間的差別。 疾病關(guān)聯(lián)基因分為易感或抵抗兩類，這些基因的存在僅反映了個(gè)體易感或抵抗某些疾病的傾向，

32、不一定是直接引起疾病的遺傳因素。,61,相對(duì)危險(xiǎn)比RR的計(jì)算方法,RR=,,P+,,P-,C+,,C-,=,,P+C-,P-C+,P+表示具有某種抗原的病人數(shù)； P-表示不帶此抗原的病人數(shù)；C+表示具有此抗原的對(duì)照組人數(shù)；C-表示不帶此抗原的對(duì)照組人數(shù)。,RR=1，二者無關(guān)聯(lián)RR>1，某病與某HLA分子有關(guān)聯(lián)RR<1，帶某HLA分子者對(duì)某病有抵抗性。,62,與HLA呈現(xiàn)強(qiáng)陽性的自身免疫性疾病,,(354-376),

33、63,4、與法醫(yī)學(xué)的關(guān)系,親子鑒定驗(yàn)明正身,64,小結(jié),1、人體主要組織相容性復(fù)合體的結(jié)構(gòu)顯示多樣性。 2、HLA基因的多樣性同時(shí)表現(xiàn)在具有豐富的多態(tài)性。 3、MHC的主要生物學(xué)功能，是以MHC分子結(jié)合并提呈抗原肽，啟動(dòng)適應(yīng)性免疫應(yīng)答。 4、非經(jīng)典MHC參與調(diào)節(jié)固有免疫。,65,思考題,比較HLA I 類和II 類分子在結(jié)構(gòu)、組織分布和抗原肽相互作用等方面的特點(diǎn)。何謂HLA基因復(fù)合體的多基因性和多態(tài)性？MHC分子有哪些

34、功能？HLA與臨床醫(yī)學(xué)有哪些關(guān)系？,MHC I 和II類分子的比較,67,MICA和NKG2D,68,69,HLA-G參與母胎耐受,70,HLA Compatibility as a Cause for Recurrent Spontaneous Pregnancy Loss,ConsequencesInadequate blocking antibody formation. Ineffective camouflage of