自身免疫性感音神經(jīng)性聾

1、自身免疫性感音神經(jīng)性聾(Autoimmune sensorineural hearing loss, ASNHL),盧永德中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院耳鼻咽喉科,McCabe (1979)首次報(bào)告自身免疫性感音神經(jīng)性聾(ASNHL)，25年來(lái)對(duì)此病研究有一定進(jìn)展，確認(rèn)是一種臨床疾病實(shí)體；是一種可以治愈的感音神經(jīng)性聾(SNHL)。對(duì)ASNHL的內(nèi)耳免疫學(xué)、臨床表現(xiàn)、診斷及治療作一概述。,內(nèi)耳不是免疫豁免(immunoprivileged)部位

2、(一)1.內(nèi)淋巴囊的毛細(xì)血管有孔隙，具濾過(guò)功能，血循環(huán)的抗體、病原可進(jìn)入內(nèi)耳。2.內(nèi)淋巴囊是免疫反應(yīng)的活躍部位，有淋巴管、孔隙狀毛細(xì)血管、靜脈；囊區(qū)含免疫活性細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞、巨噬細(xì)胞。攻擊病原、免疫原。3.外、內(nèi)淋巴中有免疫球蛋白：IgG、IgM、IgA是免疫防御系統(tǒng)中的重要成份。,內(nèi)耳免疫學(xué),內(nèi)耳不是免疫豁免(immunoprivileged)部位(二)4. 分泌性IgA和淋巴細(xì)胞存在，內(nèi)淋巴囊是粘膜相關(guān)淋巴組織(MA

3、LT)的一部分。內(nèi)淋巴囊的免疫活性細(xì)胞可能來(lái)自鼻咽部。5. 實(shí)驗(yàn)手術(shù)阻塞內(nèi)淋巴管→免疫反應(yīng)↓，提示內(nèi)淋巴囊有免疫作用。,內(nèi)耳免疫學(xué)功能研究1.用小牛耳蝸抗原免疫豚鼠，1/3豚鼠檢出抗耳蝸抗體，聽(tīng)力↓。小牛內(nèi)耳浸出物免疫斑點(diǎn)試驗(yàn)，存在68kDa抗原，對(duì)22-58%的可疑ASNHL病人血清(抗體)起作用。還存在28kDa，30kDa，微管蛋白等抗原。2.對(duì)BALB小鼠注射C57B1/6T細(xì)胞，T細(xì)胞僅在內(nèi)淋巴囊內(nèi)增生，其他處(－)

4、。3.已證實(shí)MRL/1pr鼠的內(nèi)耳中存在DNA受體，抗DNA抗體可影響血、迷路屏障的完整性→SNHL。4.很多物質(zhì)可作自身抗原建立SNHL動(dòng)物模型：如Ⅱ度膠原，同種異體內(nèi)耳組織等。,臨床表現(xiàn),ASNHL的特征1. 聽(tīng)力減退為SNHL，少數(shù)合并傳音性聾。2. 雙側(cè)耳同時(shí)發(fā)病或先后發(fā)病，耳聾可為對(duì)稱性，以非對(duì)稱性多見(jiàn)。3. 聽(tīng)力進(jìn)展迅速，進(jìn)行性加重，聽(tīng)力可波動(dòng)。4. 病程：數(shù)周、數(shù)月，不是幾小時(shí)或幾年。5. 耳聾可為突發(fā)性

5、或漸進(jìn)性，也可合并眩暈、耳鳴。6. 血清免疫學(xué)檢查，有免疫功能障礙。必須排除藥物中毒聾、外傷聾、遺傳聾、老年聾、突聾、梅尼埃病等。ASNHL男性多于女性。鼓膜上可出現(xiàn)新生血管，偶爾合并聽(tīng)骨關(guān)節(jié)炎及滲出性中耳炎。,ASNHL作為系統(tǒng)性免疫疾病的耳部表現(xiàn)(一)一、類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis, RA)1. RA主要影響上、下肢關(guān)節(jié)，可波及中耳(聽(tīng)骨關(guān)節(jié))、內(nèi)耳產(chǎn)生傳音聾、SNHL及眩暈。RA發(fā)生ASNHL

6、占29.4~55%，44%雙耳聽(tīng)力受損。2. Raut (2019)報(bào)告RA病人中60%有中、低頻受損，17%有傳音聾。3. Salvinell (2019)認(rèn)為RA病人產(chǎn)生傳音聾及內(nèi)耳損傷，行聽(tīng)骨鏈成形術(shù)或鐙骨成形術(shù)，可有助減輕感音神經(jīng)性聾及傳音性聾，見(jiàn)附圖。,RA病人有a-b距,鐙骨成形術(shù)和/或聽(tīng)骨鏈成形術(shù),減輕內(nèi)耳液體壓迫,減少炎性介質(zhì),恢復(fù)鼓膜聽(tīng)骨鏈活性,減輕感音神經(jīng)性聾,減輕傳音性聾,,,,,,,,附圖 鐙骨成形

7、和/或聽(tīng)骨鏈成形術(shù)可減輕感音神經(jīng)性聾及傳音性聾,ASNHL作為系統(tǒng)性免疫疾病的耳部表現(xiàn)(二)二、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)1. SLE為多系統(tǒng)疾病，顴骨皮膚潮紅是特征之一。2.耳部：慢性中耳炎合并壞死性血管炎、進(jìn)行性SNHL及平衡障礙，SLE病人8%-21.5%有SNHL。3.14耳顳骨病理學(xué)檢查：6耳耳蝸血管、螺旋神經(jīng)節(jié)及毛細(xì)胞變性，1耳內(nèi)淋巴積液，1耳耳蝸骨化、

8、膜迷路消失。,三、Wegener肉芽腫(Wegener’s granulomatosis, WG)1.WG三典型癥狀：(1)全身血管炎；(2)呼吸道壞死性肉芽腫；(3)局灶性壞死性腎小球性腎炎。2.耳部：滲出性中耳炎、SNHL。3.WG發(fā)生SNHL機(jī)制：(1)免疫復(fù)合體沉積在耳蝸內(nèi)；(2)肉芽組織壓迫神經(jīng)；(3)耳蝸血管炎。,四、Cogan綜合征(Cogan’s syndrome, CS)1. CS：中

9、青年，急性非梅毒性實(shí)質(zhì)性角膜炎，內(nèi)耳功能障礙。2. 耳部：(1)進(jìn)行性聽(tīng)力減退，迅速→深度聾；(2)耳鳴；(3)急性眩暈發(fā)作。3. CS屬IV型變態(tài)反應(yīng)介導(dǎo)的細(xì)胞免疫反應(yīng)，可能有Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)參與。4. 淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)陽(yáng)性：對(duì)內(nèi)耳抗原和角膜抗原的細(xì)胞免疫反應(yīng)。5. 顳骨病理學(xué)：內(nèi)淋巴積液、漿細(xì)胞、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)、柯替氏器變性……。,五、結(jié)節(jié)性多動(dòng)脈炎(Polyateritis nodosa, PAN)1. PAN：全身小動(dòng)脈和中

10、等動(dòng)脈炎癥。2. PAN少數(shù)發(fā)生SNHL，可為唯一初發(fā)癥狀。3. 顳骨病理：內(nèi)聽(tīng)動(dòng)脈炎，耳蝸與前庭新骨形成，耳蝸?lái)斵D(zhuǎn)機(jī)化，結(jié)構(gòu)消失。,六、進(jìn)行性系統(tǒng)性硬化(Progressive systemic sclerosis, PSS)1. PSS：慢性進(jìn)行性多系統(tǒng)結(jié)締組織疾病，增生性血管病變，膠原沉積。2. 耳部：累及內(nèi)耳和中耳，23.3%有SNHL，10%病人患咽鼓管開(kāi)放癥。,七、復(fù)發(fā)性多軟骨炎 (relapsing polycho

11、ndritis, RP)1.RP：反復(fù)發(fā)生軟骨炎，波及耳部，鼻部、上呼吸道、周圍關(guān)節(jié)的軟骨結(jié)構(gòu)。2.對(duì)II型膠原及IX型膠原反應(yīng)的一種自身免疫疾病，在耳蝸發(fā)現(xiàn)II型膠原。,八、Sjogren病(Sjogren’s disease, SD)1. SD三聯(lián)征：(1)干性角膜結(jié)膜炎；(2)口干燥癥；(3)結(jié)締組織疾病(類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，RA)，50%病人患復(fù)發(fā)性唾液腺腫大。2. 多發(fā)顱神經(jīng)受損，包括第VIII顱神經(jīng)。3. 耳部25.

12、5~46%發(fā)生高頻SNHL，其中64%抗心脂質(zhì)(anticardiolipin)抗體陽(yáng)性。此外，強(qiáng)直性脊椎炎50%有SNHL。ASNHL還見(jiàn)于Crohn氏病，多發(fā)性肌炎、皮肌炎。,1. ASNHL的診斷基于臨床(1)聽(tīng)力檢查；(2)特殊的實(shí)驗(yàn)室檢查；(3)對(duì)類固醇藥物治療的有效反應(yīng)，尚無(wú)一種特異性高的簡(jiǎn)單試驗(yàn)。2. 基于對(duì)內(nèi)耳抗原的反應(yīng)(1)淋巴細(xì)胞移行試驗(yàn)(lymphocyte migration assay)(2)淋巴細(xì)胞

13、轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(Lymphocyte tramsformation test, LTT)(3)間接免疫熒光法(indirect immunofluorescence, IIF)(4)Western免疫印跡法(Western blot analysis, WBA)(5)非特異性血液學(xué)檢查(non-specific huematological test),診 斷,一、淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)(LTT)用非精制的耳蝸組織作假定抗原，需循環(huán)淋巴

14、細(xì)胞與之反應(yīng)LTT抗II型膠原反應(yīng)，50%的SNHL高度敏感，但不能作常規(guī)檢查二、間接免疫熒光法(IIF)篩檢自身抗體：特異性(抗內(nèi)耳抗原)抗體及非特異性(細(xì)胞與組織)抗體。并可測(cè)抗II型膠原抗體；預(yù)估皮質(zhì)類固醇療效。,三、Western免疫印跡法(WBA)具高特異性，敏感性低測(cè)54例進(jìn)行性SNHL，35%抗耳蝸抗體陽(yáng)性279例進(jìn)行性SNHL，32% 68kDa抗原陽(yáng)性四、檢測(cè)其他自身抗體抗DNA、抗心脂質(zhì)、抗血管內(nèi)皮、抗

15、基底膜，抗內(nèi)、外毛細(xì)胞等。抗內(nèi)皮細(xì)胞抗體高達(dá)53%。WBA是可取的診斷試驗(yàn)。,一、免疫抑制劑(皮質(zhì)類固醇、細(xì)胞毒性藥物) 是治療ASNHL的主要手段。 1.評(píng)估療效仍有困難(1)病例少(2)不能取內(nèi)耳組織作病檢(3)自身緩解與波動(dòng)性 2.免疫介導(dǎo)的耳聾動(dòng)物模型是療效研究可靠方法；Ⅱ型膠原導(dǎo)致SNHL，用甲基強(qiáng)的松治療后血管炎病變減輕，用環(huán)磷酰胺可減輕內(nèi)淋巴囊炎性細(xì)胞浸潤(rùn)。,治 療,二、皮質(zhì)類固醇藥物1. 藥

16、物機(jī)制：(1)免疫抑制；(2)抗炎；(3)加速鈉傳輸；(4)修復(fù)已破壞的血-迷路屏障的離子平衡2. 確診ASNHL后即行大劑量強(qiáng)的松治療2mg/kg/d (60mg/日) 2-4周。聽(tīng)力改善，用藥至聽(tīng)力穩(wěn)定，漸減藥。注意并發(fā)癥。,三、皮質(zhì)類固醇+細(xì)胞毒性藥物聯(lián)合療法McCabe治療61例ASNHL：環(huán)磷酰胺→強(qiáng)的松龍(高劑量3周) →強(qiáng)的松龍+環(huán)磷酰胺3個(gè)月—聽(tīng)力穩(wěn)定，停環(huán)磷酰胺，強(qiáng)的松漸減量。長(zhǎng)期用藥有危險(xiǎn)性。需病人理解

17、。四、ASNHL復(fù)發(fā)再現(xiàn)耳鳴是復(fù)發(fā)預(yù)兆?？衫^用細(xì)胞毒性藥物。氨甲蝶呤(Methotrexate, MTX 7.5~20mg/周)，硫唑嘌呤(agathioprine)等，常查肝、腎功能。,五、血漿除去法(plasmapheresis, PMP)ASNHL—免疫抑制劑效不好→PMP療法，使血清IgG↓→20%，見(jiàn)效后繼用環(huán)磷膜胺/MTX+強(qiáng)的松龍。用費(fèi)高，受限制。六、鼓室應(yīng)用皮質(zhì)類固醇動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：比較鼓室注射及靜脈注射皮質(zhì)類固醇

18、經(jīng)血迷路屏障→內(nèi)耳液藥量。鼓室進(jìn)入量較大。半衰期6-24小時(shí)。此法可取。,1.ASNHL一個(gè)疾病實(shí)體。系統(tǒng)性自身免疫疾病合并內(nèi)耳損傷，促使ASNHL免疫學(xué)、病理生理學(xué)、臨床研究獲得發(fā)展，但抗內(nèi)耳抗原產(chǎn)生的SNHL認(rèn)識(shí)尚不足。2.ASNHL診斷：臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢查、免疫抑制劑治療反應(yīng)。3.ASNHL治療：皮質(zhì)類固醇及細(xì)胞毒性藥物是可靠手段，是少數(shù)幾種SNHL中唯一可治愈的。4.ASNHL的病因?qū)W及發(fā)病機(jī)制、檢測(cè)手段、治療方