心力衰竭的抗血栓治療

1、心力衰竭的抗血栓治療,浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院浙 江 省 中 醫(yī) 院黃 兆 銓2009-08-01,一、概 述,慢性心衰（CHF）普通人群患病率為1%-2%，65歲以上人為6%-10%。研究顯示，心衰診斷后，一年內(nèi)死亡率高達(dá)30%-40%。多數(shù)CHF的并發(fā)癥是和血栓相關(guān)，心衰患者腦卒中、肺栓塞和周圍動脈栓塞事件比一般人群高，輕度心衰患者每年腦卒中發(fā)生率1.5%，重度心衰每年則為4%。雖然心衰患者血栓栓塞的危險(xiǎn)性高，但抗栓（抗

2、凝和抗血小板）治療一直存在爭議，主要權(quán)衡抗栓治療，血栓栓塞危險(xiǎn)性降低的獲益和出血的風(fēng)險(xiǎn)。目前，正在開展一些大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)，但口服抗凝藥的證據(jù)還不足?？寡“逅幬锇⑺酒チ謱π乃サ牟焕绊懀沟靡恍┬乃セ颊呖顾ㄖ委煹挠行院桶踩陨胁淮_定。,（一）、心衰患者血栓栓塞患病率,研 究 患 者 年 齡 診 斷 隨 訪 房 顫 LVEF 抗 凝 TEE 研究設(shè)

3、計(jì) （N） （歲） （月） （%） （%） （%） （%/年） Fuster 104 49 DCM 132 23 NR NR 3.5 RGottdi-ener 123 56 DCM/LHD 24

4、 NR 27 NR 5.7 RDiaz 169 39 DCM 66 20 NR 20 5.6 RCiacc-heri 126 54 DCM 41 0 NR

5、 0 1.4 RFalk 25 55 DCM 21 0 NR 0 7.8 RBlond-heim 79 65 DCM 32 NR 19~23 NR

6、 2.1 RNatte-rson 224 50 DCM/LHD 10 19 20 37 3.2 RCioffie 406 54 DCM/LHD 16 16 23 48 1.7 RDCM：擴(kuò)

7、張型心肌病 IHD：缺血性心肌病 LVEF：左室射血分?jǐn)?shù) NR：無報(bào)告P：前瞻性 R：回顧性 TEE：血栓塞事件栓,（二）、心衰血栓形成的機(jī)制,心衰血栓形成的病理機(jī)制可能涉及三方面：血流異常：血管壁異常：血液成分異常： 心腔擴(kuò)大、收縮力減弱、局部室壁運(yùn)動異常和合并房顫都會使心腔內(nèi)血流緩慢瘀滯造成血栓栓塞。嚴(yán)重心衰患者血漿黏滯度、纖維蛋白原、凝血酶 -抗凝血酶III復(fù)合物、血纖

8、維蛋白肽A和D-二聚體水平均升高。同時(shí)心功能不全激活了凝血系統(tǒng)，引起 一系列促凝因子活性增強(qiáng)。 CHF是靜脈血栓（VET）的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，LVEF越低，VTE風(fēng)險(xiǎn)越高 。,心衰程度與靜脈血栓（VET）關(guān)系,風(fēng)險(xiǎn)因素 對照組 校正優(yōu)勢比（95% CI)I． CHF CHF 2.6 (1.4-4.7)II． LVEF>45%

9、 1.7 (1.03-2.9) LVEF 20%~44% 2.8 (1.4-5.7)III．LVEF<20% 38.3 (9.6-152.5)曾發(fā)生過VTE 43.4 (17.0-24.6)近期手術(shù)、骨折或創(chuàng)傷 10.6( 4.6-2

10、4.6),LVEF與卒中發(fā)生率的關(guān)系,二、心衰抗凝治療,臨床回顧性的隊(duì)列研究表明：MI后卒中和血栓栓塞事件增加，并且與左室血栓存在有關(guān)。但是，慢性左室功能不全患者，有關(guān)血栓栓塞和卒中方面的資料不明確，心衰患者抗凝治療的益處結(jié)論不一。SOLVD、CONSENSUS PROMISE、SAVE、V-HeFT、WASH、WATCH、WARCEF研究均未證實(shí)抗栓治療是心衰患者治療的基礎(chǔ)用藥。,心衰時(shí)的抗凝治療基本原則：,許多失代償期心力衰竭病人

11、需要住院及臥床休息。隨機(jī)對照研究證實(shí)這些病人使用低分子肝素可以減少深靜脈血栓的發(fā)生，至少在大劑量使用時(shí)有效。目前的研究尚未證實(shí)該治療可以減少肺梗死的發(fā)生，盡管有降低死亡率的趨勢（該死亡率可能與肺梗死有關(guān)）。目前尚無使用普通肝素以及使用或不使用肝素的對照研究。嚴(yán)重心力衰竭臥床的病人應(yīng)當(dāng)預(yù)防性使用低分子肝素。     有關(guān)心衰時(shí)的抗凝治療可參照下列原則：（1）心衰伴房顫，心衰伴過去血栓栓塞史，這些患者必須長期

12、抗凝治療，可常規(guī)方法口服華法令，并調(diào)整劑量，使INR保持在2-3之間。（2）極低EF值、左室室壁瘤、顯著心腔擴(kuò)大、心腔內(nèi)有血栓存在，這些指標(biāo)在評估血栓栓塞危險(xiǎn)中的意義尚未明確，也缺乏長期抗凝價(jià)值的評價(jià)。但有些醫(yī)師對上述情況仍給予抗凝治療以預(yù)防可能發(fā)生的血栓栓塞事件。（3）抗血小板治療常用于預(yù)防冠狀動脈事件，但尚無對心力衰竭本身的適應(yīng)征。,三、哪些心衰患者需要抗凝治療,房顫 房顫患者腦卒中的危險(xiǎn)性是非房顫患者的六倍。一些研究證實(shí)

13、，心衰和慢性心功能不全是非瓣膜病房顫患者發(fā)生腦卒中的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。房顫患者，抗凝治療可以減少68%的腦卒中危險(xiǎn)。,三、哪些心衰患者需要抗凝治療,重度心衰 LVEF明顯降低常被作為應(yīng)用抗凝藥的指證來推薦。一些小樣本研究報(bào)告顯示，左室功能不全的程度和血栓栓塞危險(xiǎn)性增加有關(guān)。多因素分析顯示：心排出量減低[CI<2.21/（min·㎡）]是血栓栓塞的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。,三、哪些心衰患者需要抗凝治療,左室血栓

14、 造影研究證實(shí)，MI后數(shù)月大多數(shù)患者存在殘余血栓和軟斑塊，合并凝血素產(chǎn)生。慢性左室功能不全患者，不同的研究中，左室血栓發(fā)生率不同。超聲和尸解研究報(bào)告，左室血栓的發(fā)生率為10-50%。左室血栓的患者，腦卒中和體循環(huán)栓塞發(fā)生率估計(jì)在15%左右，Vaitkus薈萃分析了四個(gè)AMI抗凝治療減少左室血栓的研究，結(jié)果顯示，抗凝治療后，左室血栓形成的危險(xiǎn)減少68%，因此，AMI合并左室血栓患者，建議抗凝治療至少3個(gè)月。,三、哪些心衰患者需要抗凝治療,

15、左室室壁瘤 左室室壁瘤的患者近一半有左室血栓，AMI后頭3個(gè)月內(nèi)，左室室壁瘤合并血栓的患者，血栓栓塞的危險(xiǎn)高。既往3個(gè)研究的薈萃分析顯示,左室血栓和室壁瘤患者栓塞率為21%(32/154)。,三、哪些心衰患者需要抗凝治療,既往血栓栓塞病史 V-HEFT I 、II研究發(fā)現(xiàn)，陳舊性腦卒中患者再次事件發(fā)生率分別為6.8% 8.5%，而陳舊性肺栓塞和外周動脈栓塞患者再次發(fā)生事件的危險(xiǎn)沒有增加。SOLＶＤ顯示，有腦血管事件病

16、史的患者，再次血栓栓塞危險(xiǎn)性的增加僅見于男性（RR2.31,95%CI 1.61-3.31,P=0.0001），而女性增加不明（RR 1.66, 95%CI 0.69-3.94,P=0.26）。,不同指南心衰華法林治療的建議,ACCP 2004 無特別建議ESC 2005 心衰合并房顫 心衰伴陳舊性血栓栓塞史ACC/AHA

17、2005 心衰合并房顫 心衰伴陳舊性血栓栓塞史 心衰伴左室可移動的血栓 MI伴附壁血栓（有或無心衰）HFSA2006 心衰合并房顫 (Heart Failure 心衰伴陳舊性血栓栓塞史 Socie

18、ty of American） 心衰伴左室可移動的血栓 MI伴附壁血栓（有或無心衰） 心衰，EF<35%,四、抗凝治療出血的危險(xiǎn),抗凝治療中，有關(guān)出血危險(xiǎn)的大量資料主要來自非心衰患者的研究。抗凝治療主要出血發(fā)生率為2.3～6.8/100患者年，研究表明抗凝治療強(qiáng)度、升高的血壓、既往腦缺血、抗血小板和抗凝的合用、高齡都

19、會增加出血的危險(xiǎn)。Buresly等人觀察了21443例AMI老年患者，1428人（7%）因出血而住院，單用阿司匹林組出血率較低0.03%/(患者·年)、而接受阿司匹林+氯吡格雷、阿司匹林+華法林、三藥合用組較高分別是0.07/(患者·年)、0.08/(患者·年)和0.09/(患者·年).最近研究顯示，INR<3.0、控制高血壓、加強(qiáng)患者的抗凝教育、避免阿司匹林和華法林合用可以顯著降低顱內(nèi)出血

20、的發(fā)生。,抗凝治療大出血的發(fā)生率,研究 患者 事件率/（100患者.年）SPAF II 1100 2.3Van der-Meer 6814 2.7Gitter 61 5.3Fihn 2376 6.8Copland 328

21、 2.8Kagansky 323 2.9,五、心衰患者抗血小板治療,結(jié)合SOLVDV和其他三個(gè)研究(SAVE、TRACE、AIRE)的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后心衰和（或）左室收縮功能不全患者，在接受ACEI治療的基礎(chǔ)上，隨機(jī)阿司匹林治療者，死亡率減少15%，不用阿司匹林組死亡減少25%（P=0.23）。在死亡、心衰、再次心肌梗死復(fù)合終點(diǎn)上，阿司匹林組可減少24%，不用藥組

22、減少32%。（P=0.20）.后來 ,薈萃分析分析認(rèn)為,盡管隨機(jī)后沒有考慮到藥物的相互作用,不考慮基線是否合用阿司匹林,但ACEI治療的益處都是肯定的。,五、心衰患者抗血小板治療,我們對阿司匹林減弱ACEI作用病生理機(jī)制有了很清楚的認(rèn)識，ACEI阻滯了緩激肽的降解，緩激肽水平升高刺激前列腺素的合成。而阿司匹林抑制環(huán)氧化酶 ，減少有擴(kuò)血管作用的前列腺素的產(chǎn)生。 總之，抗血小板治療對于有閉塞性血管病癥的高?；颊撸硕鄶?shù)心衰患

23、者的益處是有證據(jù)的。然而，阿司匹林會增加心衰的再住院和小出血的危險(xiǎn)。而華法林會增加大出血危險(xiǎn)。,五、心衰患者抗血小板治療,總之，抗血小板治療對于有閉塞性血栓病癥的高?；颊撸硕鄶?shù)心衰患者的益處是有證據(jù)的。然而，阿司匹林會增加心衰的再住院和小出血的危險(xiǎn)。而華法林會增加大出血危險(xiǎn)。,六、結(jié) 論,迄今為止，沒有證據(jù)建議CHF患者常規(guī)抗凝治療，幾個(gè)指南對心衰高?；颊?，如房顫、陳舊性血栓栓塞或心腔內(nèi)有活動或突出血栓者，應(yīng)該口服抗凝治療的建議

24、是一致的。來自SOLVD 和SAVE研究的再分析結(jié)果，與較高水平的EF患者比，EF低的患者血栓栓塞的危險(xiǎn)性高，支持這類患者抗凝治療以降低其危險(xiǎn)性。,六、結(jié) 論,雖然WATCH和WASH研究顯示終點(diǎn)事件（死亡、MI或卒中）差異的力度不夠，但華法林治療后，腦卒中、再住院比對照組低。對于心衰，而沒有房顫、心臟機(jī)械瓣、近期MI或左室附壁血栓患者，抗血栓（抗凝與抗血小板）治療的決定必須依據(jù)少數(shù)的前瞻性研究資料（證據(jù)水平C）。事實(shí)上，心功能降低患

25、者是否華法林或阿司匹林還沒有肯定答案，因?yàn)椋环矫?，華法林由于出血的危險(xiǎn)，治療較困難；另一方面，阿司匹林的效果和與ACEI合用的安全性也是有疑問的。,六、結(jié) 論,正在進(jìn)行的WARCEF試驗(yàn)期望提供有關(guān)華法林或阿司匹林治療利弊的相關(guān)重要信息，但不足以證實(shí)這些血栓栓塞問題，除非和其他試驗(yàn)資料結(jié)合起來分析。在這些資料可用前，EF<35%患者，無論臨床上是否有心衰，可用的信息支持用華法林或阿司匹林，但選擇抗凝治療患者的證據(jù)僅限一些亞組研