華發(fā)林劑量調(diào)整的指南

1、華法林劑量的調(diào)整,,目前華法林治療存在問題,治療窗窄藥物起效和失效緩慢療效受食物和藥物的影響需要頻繁調(diào)整藥物劑量醫(yī)師主觀上不愿意給患者使用華法林治療患者依從性不好,華法林作用機制,,N端谷氨酸殘基γ-羧化 構(gòu)型變化磷脂表面基團結(jié)合,,,VitKO還原酶－對華發(fā)林敏感Vit K1還原酶－對華發(fā)林不敏感，所以補充VitK1可逆轉(zhuǎn)華發(fā)林的抗凝作用,對已活化因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ無影響因子Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅱ半衰期：6、24、40

2、、60h抗凝和抗栓作用是分離的II因子和X因子比VII因子和IX因子在抗栓作用更重要由于凝血酶原（II因子）半衰期為60～72小時，肝素和華法林至少重疊4天,華法林作用機制,華法林的起始劑量,指南推薦以人群平均維持劑量（在美國約為5mg/日）開始華法林治療。我們既往的研究資料中，華法林的平均維持劑量為3mg 53例非瓣膜病房顫患者，隨機分為兩組，分別以5mg 和3mg 起始華法林的治療連續(xù)服用1周后， 5mg組71.4%的患者

3、INR達目標范圍，3mg組僅有44.0%的患者INR達標,華法林起始應用后INR的監(jiān)測,,指南推薦華發(fā)林治療開始階段應每天監(jiān)測INR，直到INR連續(xù)兩天在目標范圍內(nèi),資料顯示，開始服用華法林后4天內(nèi)無一例患者INR超過目標值，在此期間沒有必要頻繁監(jiān)測INR,注意：華法林劑量調(diào)整后數(shù)天INR才會變化，故劑量調(diào)整不要太頻繁,華法林劑量預測,INR基線值較高、血清白蛋白濃度較低及同時服用胺碘酮的患者，華法林初始劑量應減少（Ann Pharma

4、cother 2002；36：1845） 127例抗凝治療患者，WDI定義為INR除以前３天所用的平均華法林劑量體重、血清白蛋白濃度及INR基線值都會影響華法林的療效,華法林劑量預測,患者特征與華法林用量有關（Ann Pharmacother 2002；36：1512）146例服用華法林的成年患者，從病歷中收集患者的一般情況、華法林劑量、化驗結(jié)果、合并用藥情況等資料。通過問卷調(diào)查表估計病人的維生素Ｋ攝入量Logistic回歸分

5、析確定預測華法林劑量需＞5mg/d的病人特征年齡＜55歲、男性、非洲裔美國人、維生素Ｋ攝入量＞400 μg/d以及體重≥91Kg,INR 9但臨床上無明顯出血，可口服維生素K13-5mg，INR將在24-48小時內(nèi)降低，必要時可重復使用有嚴重出血或華發(fā)林過量（INR>20）時，可應用維生素K110 mg，靜脈輸注新鮮血漿和凝血酶原濃縮物,華法林應用過量時的處理,華法林過量時INR的回落情況,INR在3~4之間者，平均需要停藥2

6、天，對INR>4.0者，需要停藥4~5天,出血問題的處理 需要根據(jù)出血程度不同，逆轉(zhuǎn)抗凝效果 維生素K補充過多，會在肝臟蓄積，使患者在1周內(nèi)對華法林沒有反應如出血發(fā)生在INR超過治療范圍時，對血栓栓塞高危患者，一旦出血中止，造成出血的原因糾正，就應開始應用華法林如出血的危險持續(xù)存在，可考慮將INR的目標值下調(diào)0.5,華法林的應用,53例患者華法林應用的劑量范圍：1mg~6.5mg，平均2.98mg年齡≥75歲的患者，

7、華法林的平均維持劑量（2.3mg）顯著低于年齡<75歲患者（3.02mg） 女性患者華法林的平均劑量（2.2mg）顯著低于男性患者（3.62mg）,華法林治療個體化問題,高齡患者抗凝治療,SPAFII中，華法林組年齡>75歲的患者大出血的發(fā)生率為4.2%/年，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為1.8%/年，這可能與該研究中抗凝治療強度太高有關，事實上，SPAFII中顱內(nèi)出血的患者INR均>3.0Fihn等對近2500例門診房顫患者

8、隨訪，75歲以上患者223例，顱內(nèi)出血的年發(fā)生率為0.3%SPAFIII中，患者的平均年齡為71歲，顱內(nèi)出血的發(fā)生率為0.5%/年。INR超過3.0后每增加0.5，顱內(nèi)出血的危險增加1.43倍,高齡患者抗凝治療,美國一項病例對照研究顯示，即使年齡≥85歲，華法林抗凝的最適目標INR也應設定在2.5左右（Ann Intern Med 2004；141：745）170例在華法林治療期間發(fā)生ICH的房顫患者，1020例未發(fā)生ICH的對照者

9、ICH組患者的年齡顯著大于對照組（78歲對75歲），INR也顯著高于對照組（2.7對2.3）；高齡（年齡≥85歲）和高INR（3.5～3.9）可顯著增加ICH危險INR＜2.0者和INR在2.0～3.0之間者ICH發(fā)生危險無統(tǒng)計學差異,華法林治療出血發(fā)生率,Chenhsu等，長期應用華法林發(fā)生出血的危險較高（Ann Pharmacother 2000，34 ∶1395）226例臺北市醫(yī)療中心住院病人，其華法林療程均在4周以上，總隨

10、訪時間為248.7人年劑量調(diào)整次數(shù)為1060次，3398個INR值，INR值為1.9±0.5(1.0～3.7)12、24和34個月時的累積出血概率分別是24.5％、32.3％和38.4％，發(fā)生血栓栓塞的相應值分別為8.5％、10.7％和10.7％。3例病人出血導致死亡病人年齡增加是唯一與出血有關的危險因素,華法林治療期間出血并發(fā)癥的發(fā)生情況,我院就診的房顫抗凝治療患者572例，22例在抗凝治療期間發(fā)生嚴重出血出血時I

11、NR>3.0的患者4例，其余患者出血時INR 均在3.0以下Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)慢性肝?。?OR5.34 ）、收縮壓≥160mmHg（ OR6.80 ）、年齡>70歲（ OR4.65 ）是抗凝治療期間發(fā)生出血并發(fā)癥的獨立危險因素,基因變異與出血并發(fā)癥,PT反映II、VII、X3個凝血因子的變化在最初幾天PT的變化主要反映VII因子的改變，以后是X和II因子因子IX變異---華發(fā)林選擇性降低IX因子活性，其活性是

12、II、VII、X因子的1/10，而PT并不延長 潛在出血危險,,,基因變異與出血并發(fā)癥,與華法林代謝有關的兩個基因發(fā)生變異增加華法林治療時的出血危險（JAMA 2002，287∶1690）CYP2C9＊2 和CYP2C9＊3基因表達華法林代謝的關鍵酶長期接受華法林治療者185例，58例存在至少一個CYP2C9等位基因變異；另外127例為野生基因型與野生型者相比，基因變異患者達到穩(wěn)定的藥物劑量需要更長的時間，相差的時間

13、中位數(shù)達95天；應用常規(guī)劑量治療有基因變異病人時，出血危險明顯增高，CYP2C9等位基因變異患者是嚴重大出血事件的高危人群,,,,,華法林與其他藥物相互作用,藥學效益管理數(shù)據(jù)庫資料134833例接受華法林治療的患者81.6%的處方中至少合并1種與華法林有相互作用的藥物；64.8%合并使用1種以上22.7%的處方中聯(lián)合使用含對乙酰氨基酚的藥物，17.5%的患者合并應用甲狀腺素最常出現(xiàn)的配伍可能降低INR：曲唑酮(2.2%)和卡馬

14、西平(1.1%) 最與出血危險增加相關的藥物：環(huán)氧合酶2抑制劑,Pharmacotherapy 2004，24∶1668,保泰松、苯磺唑酮、吡唑酮等能使華法林從血漿蛋白結(jié)合部位置換出來，增加其血濃度先鋒霉素由于抑制腸道產(chǎn)生維生素K的細菌，使維生素K吸收減少妨礙凝血因子的合成甲氰米胍、滅滴靈抑制華法林的代謝消膽胺在腸道與華法林結(jié)合，降低華法林吸收巴比妥類、利福平、灰黃霉素加快華法林代謝長期飲酒增加華發(fā)林的清除,華法林與其他藥物

15、相互作用,阿司匹林和抗凝藥聯(lián)合應用,Mercy等對SPORTIFIII和SPORTIF V研究進行了回顧性分析3664例接受Ximelagatran ，3665例華法林Ximelagatran 組年事件發(fā)生率為2.5％，華法林組為2.9％當與阿司匹林聯(lián)用時， Ximelagatran組年事件發(fā)生率增加至3.8％，華法林組增加至5.1％當單獨應用上述兩種抗凝藥時，危險比為0.78，而加用阿司匹林后為1.68, 聯(lián)合治療者發(fā)生第二次

16、腦血管事件>20%,加拿大衛(wèi)生部2004年共收到氟喹諾酮類抗生素和華法林合用引起凝血障礙的報告57例環(huán)丙沙星10例，加替沙星13例，左氧氟沙星16例，莫西沙星12例，諾氟沙星６例用氧氟沙星的病人沒有出現(xiàn)凝血障礙者57例報告包括≥60歲病人46例.49例報告反應嚴重，其中住院１６例。４例（70～90歲）死亡，其中環(huán)丙沙星（１例），加替沙星（２例），左氧氟沙星（１例）,華法林與氟喹諾酮類抗生素,男性，35歲，擴張性心肌病、心力衰

17、竭病史4年，持續(xù)性房顫病史6月，食道超聲心動圖示左房內(nèi)血栓。住院后開始給予華法林抗凝治療3mg/d，因肺部感染同時給予左旋氧氟沙星0.2 iv drip bid， 6天后INR達3.5，停用左旋氧氟沙星，華法林仍以3mg/d口服，4天后INR逐漸降至1.56，將華法林調(diào)整至3.75mg，并以此劑量維持，INR控制在1.90,華法林與氟喹諾酮類抗生素,華法林與大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,１例死亡報告為７９歲老年婦女，同時服用羅紅霉素，治療第８天，其

18、INR升高至11.6，隨后病人死于廣泛出血澳大利亞藥物不良反應公報,華法林與保健品相互作用,西洋參可減弱華法林的抗凝作用。（Ann Intern Med2004；141：23） 20名健康志愿者，每周３日服用華法林５mg/d隨機分成２組，合用西洋參或安慰劑西洋參組INR顯著低于安慰劑組，其INR曲線下面積、華法林峰濃度顯著低于安慰劑組,同時服用華法林和大劑量魚油，INR顯著升高患者１例（Ann Pharmacother 200

19、4；38：50）67歲白人女性，因反復TIA發(fā)作服用華法林１.5年華法林劑量為1.5mg/d，其INR一直在治療范圍患者將魚油劑量從1g/d增加至2g/d在飲食、生活方式和用藥方法沒有改變的情況下，１個月內(nèi)患者ＩＮＲ值由2.8增加至4.3將魚油減量后１周，INR值降至1.6，華法林恢復至原劑量,華法林與保健品相互作用,食物中Vit K的含量,VitK的日需要量為65 - 80 μg食物 Vit

20、K含量（ μg /100g） 元荽 熟 1,510 生 310 西芹 熟 900 生 540 菠菜 438 甘

21、藍 145 萵苣 120-210 青豆 47 豌豆 23 芹菜 12,食物 VitK含量（ μg /100g）

22、花菜 10黃瓜、西紅柿、土豆、豆腐等 <10蘋果（帶皮） 60蘋果（削皮） 0.4其他水果 <20蛋 2肉、魚

23、 <5,食物中Vit K的含量,患者的教育,為什么要用華法林，是否需要終身治療 為什么服藥劑量一定要遵照醫(yī)囑監(jiān)測INR的必要性和INR的目標范圍保持食物中VitK含量一致的重要性慎用其他藥物，包括阿司匹林、中藥制劑避免過量飲酒或酒精攝入量的變化 在服用華法林時注意避孕告知患者華法林的不良反應及如何識別出血的征象什么情況下需要和醫(yī)生聯(lián)系,自我監(jiān)測自我管理優(yōu)于醫(yī)生傳統(tǒng)治療 自我管理的患者，平均每4天監(jiān)測一次