肺曲霉病診治進(jìn)展

1、肺曲霉病的診斷和治療進(jìn)展,林 勇東南大學(xué)中大醫(yī)院,曲霉菌,煙曲霉,黃曲霉,Dagenais TRT, Keller NP. Clin Microbiol Rev 2009; 447-465,侵襲性曲霉菌病的發(fā)病機(jī)制,肺泡巨噬細(xì)胞，防御曲霉感染的重要因素,肺泡巨噬細(xì)胞（ AM ）在宿主防御曲霉感染的過(guò)程中，發(fā)揮著重要作用。巨噬細(xì)胞吞噬曲霉孢子，并通過(guò)病原體識(shí)別受體（ PRRs ）介導(dǎo)的信號(hào)系統(tǒng)，協(xié)調(diào)先天免疫和抗原介導(dǎo)免疫。,Onco

2、logist 2007;12(suppl 2):7–13,肺曲霉病分類(lèi),一. 過(guò)敏 變應(yīng)性支氣管肺曲霉病 曲霉致敏的支氣管哮喘二.侵襲性肺曲霉病三. 慢性肺曲霉病 曲霉菌氣管支氣管炎 慢性空腔性肺曲霉病 肺曲霉球,Interaction of Aspergillus with the hostA unique microbial-host interaction,,Immun

3、e dysfunction,,,Frequency of aspergillosis,,Immune hyperactivity,,Frequency of aspergillosis,,,Subacute IPA,Tracheobronchitis AspergillomaChronic cavitary,,.,,www.aspergillus.man.ac.uk,Normal immune function,,男性，52歲，白血

4、病化療后侵襲性肺曲霉病,,男性，30歲，健康者原發(fā)性侵襲性肺曲霉病,,致謝:華西醫(yī)院呼吸科提供病例,女性，29歲，健康者原發(fā)性侵襲性肺曲霉病,,致謝:溫州醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院呼吸科提供病例,宿主因素,臨床特征,IPA的四個(gè)組成部分,臨床診斷IPA時(shí)要結(jié)合宿主因素，除外其他病原體所致的肺部感染或非感染性疾病。,IPA診斷的三個(gè)級(jí)別,確診,臨床診斷,IPA的診斷標(biāo)準(zhǔn),注：﹢有，﹣無(wú)，△肺組織、胸液、血液真菌培養(yǎng)陽(yáng)性,,*念珠菌感染高危因

5、素還包括：胃腸外營(yíng)養(yǎng)、使用免疫抑制劑、腫瘤和化療、急性重癥胰腺炎、多部位念珠菌定植、外科手術(shù)等；曲霉感染高危因素還包括：實(shí)體器官腫瘤、HIV感染、重度燒傷、免疫抑制劑治療、營(yíng)養(yǎng)不良等。,1、Sotrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863.2、Meersseman W et al. Clin Infect Dis. 2007;45:205-16.,,,激素和IPA的關(guān)系

6、？,加入地塞米松后中性粒細(xì)胞對(duì)曲霉菌絲的殺滅效果減少,Lewis RE, Kontoyiannis DP. Med Mycology 2008; S1-11,激素抑制中性粒細(xì)胞殺曲霉作用,,,激素降低單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞的抗曲霉免疫能力,激素體外促進(jìn)曲霉生長(zhǎng),Ng TTC, et al. Microbiology 1994; 140: 2475-2479,30-40% 增長(zhǎng)速率,馬德里57例患者進(jìn)行了為期十年的研究98% 有服用激素的病

7、史73.6%的患者服用累積激素劑量 >700 mg GOLD 分級(jí)：III (63.2%); IV (33.8%)病死率： 72%,侵襲性肺曲霉病 -- COPD和激素,Guinea J, et al. ICAAC 2008,COPD疾病特點(diǎn)妨礙了IPA的診斷,COPD：纖毛運(yùn)動(dòng)及氣道上皮破壞，氣道防御能力受損更易于曲霉定植—痰培養(yǎng)曲霉陽(yáng)性的臨床意義？,COPD患者多為老年人，病程遷延，肺功能差、肺氣腫、肺大泡等因素限制了

8、創(chuàng)傷性檢查與活檢,氣道結(jié)構(gòu)破壞,COPD合并IPA的診斷,基礎(chǔ)情況差，重度/極重度COPD非特異性肺部浸潤(rùn)（持續(xù)或快速進(jìn)展）抗生素治療無(wú)效近期使用大劑量糖皮質(zhì)激素氣急加重、持續(xù)支氣管痙攣激素不緩解短期內(nèi)病情惡化,血清GM試驗(yàn)較基線升高真菌檢查有條件者BAL GM試驗(yàn)纖支鏡有時(shí)可發(fā)現(xiàn)黏膜潰瘍、假膜等支氣管真菌病表現(xiàn)組織病理學(xué)診斷,,,,,,,COPD合并IPA的診斷,Bulpa P,Dive A, Sibille Y.

9、Eur Respir J 2007;30:782-800,,,COPD合并IPA病例,患者５４歲，既往曾確診侵襲性肺曲霉病，GOLD IV級(jí) a) 胸片影像學(xué)顯示右下肺葉結(jié)節(jié)樣浸潤(rùn)左下肺葉實(shí)變 b) 胸部ＣＴ顯示右下肺葉結(jié)節(jié)樣損害左下肺炎性改變,c) 內(nèi)窺鏡顯示粘膜散在淡黃色偽模樣結(jié)節(jié)一直延伸至右主支氣管。 d) 顯微鏡下顯示大量曲霉菌絲侵犯氣管粘膜。,,COPD合并IPA病例,患者６９歲，GOLDⅣ級(jí),胸片示右上肺楔形實(shí)變

10、及右肺中部多個(gè)結(jié)節(jié)CT示右上肺楔形實(shí)變梗塞處多個(gè)結(jié)節(jié),COPD合并IPA病例,d）胸部ＣＴ顯示多個(gè)結(jié)節(jié)和“空氣新月征”E）病理所見(jiàn)梗塞組織為充氣樣改變。,７６歲患者，ＧＯＬＤⅣ級(jí)，ＣＴ顯示，擬診侵襲性肺曲霉菌病，可以發(fā)現(xiàn)大量多中心結(jié)節(jié)，部分顯示“月輪征”。,COPD合并IPA病例,６5歲，ＧＯＬＤ Ⅳ級(jí)，ＣＴ顯示兩肺多發(fā)結(jié)節(jié)影,COPD合并IPA病例,致謝:西安交大一附院呼吸科提供病例,結(jié) 論,激素治療AECOPD是引起IPA的主

11、要高危因素高致死率和診治延誤有關(guān)：無(wú)特異癥狀，診斷困難下氣道分泌物與痰培養(yǎng)(+)定植CT早期無(wú)明顯特征，晚期以非特異性的實(shí)變?yōu)橹鱃M試驗(yàn)陽(yáng)性檢出率低，病理組織檢查是確診依據(jù)，但通常難以獲取COPD患者出現(xiàn)快速進(jìn)展,抗生素治療無(wú)效的肺炎,結(jié)合痰培養(yǎng)曲霉菌需考慮抗曲霉菌治療,Florence Ader,,et al., Inter J COPD 2009:4 279-287,,慢性重度哮喘合并IPA,男，67歲,服自購(gòu)平喘中

12、藥3年。2011年1月和2月CT片比較,兩上肺出現(xiàn)空腔病變，多次痰培養(yǎng)為曲霉菌。,血漿,血,活檢,痰,細(xì)針穿刺,支氣管鏡,毛刷,支氣管肺泡 灌洗,活檢,,血培養(yǎng),20 mL樣本,抗原,PCR,獲取樣本,真菌定植致病機(jī)制,Respiratory samples +ve for Aspergillus in ICU,Vandewoude KH. Critical Care 2006;10:R31,,,重癥患者中分離出曲霉菌預(yù)示不良預(yù)后,

13、表３：比較擬診或確診侵襲性曲霉菌病人和氣道定植病人的預(yù)后,ＩＣＵ天數(shù),預(yù)計(jì)病死率,實(shí)際病死率,,痰培養(yǎng)曲霉菌的陽(yáng)性預(yù)測(cè)值,差異很大 (15-77%) 根據(jù)宿主的高危因素 異基因骨髓移植 60% 白血病 + 粒細(xì)胞缺乏 70%-80% 實(shí)體器官移植 20%-60% HIV/AIDS

14、 14%-20% 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用 20%,Perfect ,et al. Clin Infect Dis , 2001,33: 1824Yu, et al,.Am J Med , 1986,81: 249Horvath and Dummer.Am J Med , 1996,100: 171,曲霉菌評(píng)分(aspergillus score),260例患者404次培養(yǎng)

15、為煙曲霉菌31 (12%)確診為侵襲性曲霉病患者，其中90 次培養(yǎng)陽(yáng)性(22.3%) 培養(yǎng)陽(yáng)性 1次 6% 2次 18% ?3次 38% 曲霉菌評(píng)分 1-2 10% 3-4 40% ? 5

16、70%,評(píng)分標(biāo)準(zhǔn) 積分創(chuàng)傷性操作 1培養(yǎng)陽(yáng)性? 2次 1白血病 2糖皮質(zhì)激素 2粒細(xì)胞缺乏 5,Bouza, et al.J Clin Microbiol 2005,43: 2075,Platelia Aspergillus“Galactomannan （GM）test”,檢測(cè)血清中的G

17、M抗原（IA活動(dòng)時(shí)釋放入血）EORTC/MSG推薦作為IA診斷標(biāo)準(zhǔn)之一2003年5月FDA批準(zhǔn)用于癌癥患者IA的臨床診斷,局限性,結(jié)果陰性不能排除IA -高?；颊?周監(jiān)測(cè)2次應(yīng)在經(jīng)驗(yàn)性抗真菌治療前進(jìn)行檢測(cè)出現(xiàn)陽(yáng)性結(jié)果應(yīng)取另一份標(biāo)本再次測(cè)定青霉菌、交鏈包屬真菌、擬青霉菌可出現(xiàn)交叉反應(yīng),GM假陽(yáng)性,假陽(yáng)性：除了侵襲性曲霉病外導(dǎo)致的GM檢測(cè)陽(yáng)性 - 食物 - 抗生素

18、 - 其它真菌假陽(yáng)性：同其它分子表面的基團(tuán)的交叉反應(yīng) - 雙歧桿菌脂多糖 - 隱球菌,GM Sensitivity and Specificity at Different Index Cutoffs,,Cut-off 的演變,Sanofi Pasture/BioRad,JCM 1999;37:3225-8,JCO 2002;20:1898-1

19、906,USA,2×0.5,BJH 2004;126:852-60,2008 IDSA 真菌診治指南,經(jīng)驗(yàn)性或預(yù)防性治療可采用較低的cut-off值初始標(biāo)準(zhǔn); 連續(xù)兩份標(biāo)本陽(yáng)性( I 值 1.0-1.5)美國(guó); 同一標(biāo)本重復(fù)檢測(cè) ( I 值 1.0-1.5)歐洲; ( I 值 0.5-0.7), 動(dòng)態(tài)連續(xù)檢測(cè),結(jié)果最佳,非粒缺IPA患者血GM檢測(cè)陽(yáng)性率低,David Denning. Aspergillosis – w

20、ho gets what, why and when. 4th Trends in Medical Mycology.,Meersseman et al. Invasive aspergillosis in critically ill patients without malignancy. AJRCCM 2004,,,,BALF GM檢測(cè)優(yōu)于血清GM檢測(cè),Galactomannan in bronchoalveolar lavage

21、 fluid-a tool for diagnosing aspergillosis in ICU patients. Am J Resp Crit Care Med, 2008; 177: 27-34,,BAL GM閾值0.5敏感度 88%特異度 87%,血GM閾值0.5敏感度 42%特異度 78%,110例ICU患者納入分析，其中中性粒細(xì)胞減少患者占22%,半乳甘露聚糖 小結(jié),標(biāo)準(zhǔn)化血清檢測(cè)有助于診斷BAL液檢測(cè)

22、有助于診斷成人患者中是較好的檢測(cè)方法動(dòng)態(tài)觀察更有價(jià)值,G 試驗(yàn),1-3-β-D-Glucan 葡聚糖存在于念珠菌、曲霉等的細(xì)胞壁中，能特異性激活G因子，從而激活鱟試驗(yàn)，此過(guò)程稱為G試驗(yàn)?？谘什磕钪榫』蛘婢ㄖ睪試驗(yàn)結(jié)果陰性。隱球菌,毛霉菌感染G試驗(yàn)假陰性。,50,(1→3)-β-D-葡聚糖檢測(cè),是酵母菌及絲狀真菌細(xì)胞壁上的一種成分內(nèi)毒素檢測(cè)方法應(yīng)用范圍：曲霉菌、念珠菌、鐮刀霉、毛孢子菌、 酵母菌、足分支菌隱球菌、毛霉

23、菌除外已在美國(guó)和一些歐洲國(guó)家得到批準(zhǔn),(1→3)-β-D-葡聚糖檢測(cè),美國(guó)主要針對(duì)念珠菌血癥進(jìn)行了研究侵襲性曲霉菌病無(wú)特異性沒(méi)有真菌感染的患者血液中也會(huì)出現(xiàn)β-D-葡聚糖： - 血液透析 - 使用血制品（白蛋白、丙球） - 使用含有葡聚糖的紗布臨床上陽(yáng)性結(jié)果出現(xiàn)較晚使用某種抗生素是否會(huì)導(dǎo)致假陽(yáng)性？,G試驗(yàn)商品化試劑盒 Fungitec-G glucan (Seikagaku) Obayash

24、i 1992 cutoff ： 20pg/ml Fungitell Assay (Associates of CAPE COD) cutoff ：80 pg/ml 國(guó)產(chǎn)試劑有待進(jìn)一步臨床研究,54,不同的真菌 … 不同的水平,Odabasi et al Med Mycol 2006;44:267-272,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

25、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,500,1000,1500,2000,2500,念珠菌,曲霉菌,擬青霉屬,鐮孢菌,根霉菌,足放線菌,隱球菌,P假阿利什菌,毛霉菌,培養(yǎng)基,毛孢子菌,濃度 (ng/L),念珠菌曲霉菌擬青霉屬鐮孢菌毛孢子菌,根霉菌足放線菌隱球菌P-假阿利什菌毛霉菌,Beta-D-葡聚糖 小結(jié),標(biāo)準(zhǔn)化可以檢測(cè)

26、許多真菌有診斷價(jià)值假陽(yáng)性較多容易出現(xiàn)交叉反應(yīng)需要更多的研究,PCR診斷侵襲性真菌病,PCR識(shí)別核酸 - 沒(méi)有標(biāo)準(zhǔn)化 - 處于研究中研究結(jié)果不一致 - 最佳目標(biāo)：哪個(gè)片斷？18S rRNA最常使用,,診斷困難，界定容易發(fā)生IPA的高危人群，選擇適當(dāng)?shù)闹委煵呗钥梢燥@著提高臨床有效率及患者生存率,IPA的治療流程,臨床和胸部影像學(xué)征象疑似IPA,,高危因素,,低(或無(wú))危險(xiǎn)因素,,急性、重癥,,亞急性或慢性、輕中

27、癥,,,抗原檢測(cè),,,擬診治療或按臨床診斷治療,,,,,,有創(chuàng)性診斷技術(shù),,,療效評(píng)價(jià),,,有效,無(wú)效,,,組織學(xué)+微生物學(xué)診斷,,按確診治療,,繼續(xù)治療,,調(diào)整治療,真菌監(jiān)測(cè),中華內(nèi)科雜志。2006;25(8):697-700。,經(jīng)皮肺活檢證實(shí)IPA,,高?；颊?可能感染,可疑感染,確診感染,臨床預(yù)防和治療肺部真菌感染實(shí)用策略,,,預(yù)防用藥,,經(jīng)驗(yàn)性治療,,先發(fā)治療,,目標(biāo)性治療,感染病程,,2008 IDSA 侵襲性肺曲霉病診治

28、指南,2008年IDSA曲霉病治療指南推薦建議,a：多數(shù)病例初始應(yīng)用兩性霉素B脫氧膽酸鹽治療。雖然在伏立康唑的隨機(jī)研究中多數(shù)病例為侵襲性肺曲霉病，但依據(jù)伏立康唑成功治療肺外或播散性曲霉病的經(jīng)驗(yàn)，可推斷伏立康唑在治療上述感染同樣有效。因此對(duì)上述感染的大部分患者推薦首,63,2008 IDSA 曲霉病診治指南,曲霉病治療,65,通常推薦侵襲性肺曲霉病的療程最短為6-12周;免疫缺陷患者,應(yīng)在免疫缺陷時(shí)期持續(xù)治療直至病灶消散.病情穩(wěn)定的患者,