八版藥理學(xué)2015

1、藥 理 學(xué) Pharmacology,夏安周,(ch1-4 ),一、藥理學(xué)(Pharmacology)的性質(zhì)與任務(wù)藥物 (Drug) 影響機(jī)體的生理功能及病理狀態(tài)，可用以預(yù)防、診斷和治療疾病的物質(zhì)。,第一章 藥理學(xué)總論-緒言,天然藥物：Vit k\B等 化學(xué)合成藥物: 磺胺類（SMZ、SD)、喹諾酮類 基因工程藥物: 胰島素、干擾素、乙肝疫苗 毒物(Toxicant) 化學(xué)物質(zhì) 藥物可治病，也可致病,藥

2、物 機(jī)體,藥物代謝動(dòng)力學(xué)（pharmacokinetics, 藥動(dòng)學(xué)) 機(jī)體 藥物,,,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（pharmacodynamics, 藥效學(xué)),藥理學(xué) (pharmacology),What the body does to drug,What the drug does to body,藥物 機(jī)體(病原體）,,,實(shí)驗(yàn)

3、藥理學(xué)方法 健康動(dòng)物或正常組織器官 實(shí)驗(yàn)治療學(xué)方法 病態(tài)動(dòng)物和組織器官 臨床藥理學(xué)方法 人,藥理學(xué)研究方法 科學(xué)試驗(yàn)為手段,學(xué)科任務(wù) 藥物作用及作用的機(jī)制 研制新藥、發(fā)現(xiàn)新用途 為其他生命科學(xué)研究提供實(shí)驗(yàn)資料,二、藥物與藥理學(xué)發(fā)展簡(jiǎn)史,本草學(xué)階段、藥物學(xué)階段 藥物治療經(jīng)驗(yàn) 《神農(nóng)本草經(jīng)》--2000年前，365種； 《本草綱目》 52卷 190萬(wàn)字、 收載藥物 1892 種 藥方

4、 11000余條、插圖 1160 幅。,現(xiàn)代藥理學(xué)的發(fā)展：十九世紀(jì)中期開始 17、18世紀(jì)工業(yè)發(fā)展-------物質(zhì)條件 化學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、生物化學(xué)和分子生物學(xué) --------學(xué)科基礎(chǔ) 受體學(xué)說(shuō) 藥理學(xué)與其它學(xué)科之間的互相滲透形成分支。 深度及廣度方面：生化藥理學(xué)、分子藥理學(xué)、免疫藥理學(xué)等,Any chemical or substance not previously use

5、d in humans for the treatment of a disease; Combinations of approved drugs or of old drugs even though the individual components are not new drugs;,三、新藥的開發(fā)與研究 (Development of New Drugs),新藥: 化學(xué)結(jié)構(gòu)、藥品組分或藥理作用不同于現(xiàn)有藥品的藥物。,臨床前

6、研究,臨床研究,上市后藥物監(jiān)測(cè),,,,臨床前研究 藥學(xué)方面、藥理學(xué)研究臨床研究 (clinical trial or testing) Phase Ⅰ- 20~30例正常受試者， 耐受程度和藥動(dòng)學(xué) open；PK；predictable toxicity Phase Ⅱ-隨機(jī)雙盲法 100對(duì)以上病例，有效性、安全性、ADR Phase Ⅲ-多中心臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步評(píng)價(jià)新藥有效性及安全性（>300）

7、---適應(yīng)證、禁忌癥、ADR (adverse drug reaction )Phase Ⅳ-臨床試驗(yàn)-售后調(diào)研 （postmarking surveillance, PMS）罕見ADR；遠(yuǎn)期療效。,明確作用譜、可能毒性（PD）及PK （ animal testing ）,PK 研究藥物體內(nèi)過(guò)程，并用動(dòng)力學(xué)原理和計(jì)算公式闡明藥物及藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律---機(jī)體對(duì)藥物處置過(guò)程。藥物體內(nèi)過(guò)程(進(jìn)入機(jī)體--排除體外）：吸收(abs

8、orption)、分布(distribution)、代謝(metabolism轉(zhuǎn)化)和排泄(excretion)。藥物轉(zhuǎn)運(yùn):吸收、分布、(代謝)、排泄；藥物消除:代謝和排泄。,第二章 藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK),Interrelationship of absorption , distribution, metabolism and excretion (ADME) of a drug .,Effect?,,,drug dose,,m

9、etabolism,A,D,M,E,濾過(guò)(filtration )簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simple diffusion)載體轉(zhuǎn)運(yùn)Carrier-mediated transport膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) （membrane moving transport）,一、藥物通過(guò)細(xì)胞膜方式,第一節(jié) 藥物分子的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),濾過(guò)(filtration )，水溶性擴(kuò)散-----被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（passive transport） 水性通道（ Aqueous channel

10、）4~8 À 甲醇、尿素； 細(xì)胞間孔隙(40 À) ，藥物 腎排泄藥物。,filtration,Aqueous pores urea, glycol,,Intercellular gap,,,,,,between cells.,,,,,,aqueous diffusion,,,within membranes,Aqueous pore （channel）urea, glycol,簡(jiǎn)單擴(kuò)散(simpl

11、e diffusion)，脂溶性擴(kuò)散----被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(passive transport) 最重要、最常見。 膜兩側(cè)濃度差、藥物的油水分配系數(shù)（脂溶性）、解離度影響轉(zhuǎn)運(yùn)速度。,lipid diffusion,filtration,載體轉(zhuǎn)運(yùn)（Carrier-mediated transport）,,Efflux,,,,,,,,trans-membrane protein (P-glycoprotein),uptake,large o

12、r too insoluble藥物，Glucose amino acids,轉(zhuǎn)運(yùn)體類型 有機(jī)陰離子多肽轉(zhuǎn)運(yùn)體、有機(jī)陽(yáng)離子多肽轉(zhuǎn)運(yùn)體； P-糖蛋白（P-glycoprotein）、肺耐藥蛋白、多藥耐藥蛋白（multidrug resistance-associated proteins）等。,,,,,P-glycoprotein,cancer Cell,the multidrug resistance-associated pr

13、oteins,,,,D,,D,,D,,D,,D,,D,,DIFFUSION,,D,,D,,D,,D,,Pgp,,,D,,D,GS,,MRPs,,D,,D,,,How drugs move out of cancer cell?,Chemotherapeutic agent,Fig 2-5 carrier molecules,,expel,expel,example,enterocytes---- absorption,,載體方式

14、 主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (active transport) 逆濃度差擴(kuò)散、耗能 藥物從腎小管分泌及自肝 細(xì)胞轉(zhuǎn)運(yùn)。青霉素和丙磺舒。 易化擴(kuò)散( facilitated diffusion)—被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) 順濃度擴(kuò)散、不耗能 維生素B12吸收、G進(jìn)入RBC。,載體特點(diǎn) 選擇性 selectivity； 飽和性 saturation；競(jìng)爭(zhēng)抑制 Competitive inhibition。,膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

15、 （membrane moving transport）胞飲（入胞） pinocytosis胞吐（出胞） exocytosis,二、影響藥物通過(guò)細(xì)胞膜因素,離子障 （Ion trapping）：分子型藥物（unionized form)疏水親脂，易透過(guò)胞膜；離子型藥物(ionized form)極性高，不易透過(guò)胞膜, 這種現(xiàn)象稱離子障。,藥物解離度和體液酸堿度,,B + H+ BH+,,,Ionization of

16、 Weak Acids and Weak Bases;,1,,2,,3,,4,解離常數(shù) Ka = [H+][A–] / [HA] --酸1 Ka=[H+][B]/[BH+]------堿2,=lg [A–] / [HA],=lg [BH+] / [B],The Henderson-Hasselbalch Equation,10 pH–pKa=[A–]/[HA] 10 pKa–pH=

17、[BH+]/[B],當(dāng)pH值較高時(shí)(堿性一側(cè)）酸性藥物解離多，堿性藥物解離少pH值較低時(shí)（酸性一側(cè)） 酸性藥物解離少, 堿性藥物解離多。,苯巴比妥(弱酸性) 當(dāng)尿液為堿性時(shí)， [解離型]多，重吸收減少，藥物排泄加快 ----解毒作用（7倍）,,,當(dāng)pH=pKa時(shí) pKa：藥物在溶液中50%離子化時(shí)的pH值。,acid drug------ basic side basic drug------- acid side,equi

18、librium,,5,Ion trapping,解離常數(shù)的負(fù)對(duì)數(shù) pKa :藥物解離50%所需pH。,藥物濃度差以及細(xì)胞膜通透性、面積和厚度 血流量 藥物濃度差細(xì)胞膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的量和功能,Fick 擴(kuò)散律 （Fick’s Law of Diffusion）,通透量 (單位時(shí)間分子數(shù)) = （C1-C2）,面積 ? 通透系數(shù)厚度,,Pgp,第二節(jié) 藥物的體內(nèi)過(guò)程,吸收（absorption）,口服 p.o. 特點(diǎn)

19、 最常用 吸收部位 胃（丙磺舒）、腸 吸收方式 簡(jiǎn)單擴(kuò)散及主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(Vit B1、B2) 影響因素 食物、胃腸液pH、胃腸蠕動(dòng)（胃復(fù) 安）、胃腸道內(nèi)容物相互作用及首過(guò)消除（first-pass elimination）等。,Absorption is the movement of a drug from its site of administration into the blood stream. except f

20、or iv,首過(guò)消除 first-pass elimination首過(guò)效應(yīng) （ first-pass effect ）口服 胃腸黏膜，肝臟,,,增加劑量,改變途徑,,PORTALVEIN,首過(guò)代謝 （metabolism）,（肺）,morphine,analgesic and narcotic,,parenterally,Nitroglycerin,angina pectoris,sublinguall

21、y,example,,,Orally effect,,Orally swallow,,effect,first-pass metabolism,first-pass metabolism,Recommendeded doses ---------------- difference,嗎啡,硝酸甘油,Advantages:,,,氣霧劑,,Drug Admin

22、istration,起效快局部作用(倍氯米松)和全身作用(乙醚)patients with lung disease mayn't be able to inhale adequately,,吸入(呼吸道)給藥 脂溶性藥物，吸收最快 乙醚(Ether )、沙丁胺醇(salbutamol, 舒喘靈),局部用藥 局部作用:皮康霜 吸收作用 : 硝酸甘油軟膏 硝苯地平、東莨菪堿

23、貼膏,舌下(sublingual)和直腸(per rectum) 硝酸甘油、 氯霉素、 水合氯醛。,Topical patches,Sublingual administration,Rectal administration,注射給藥 吸收完全、起效快；不方便不安全 靜脈注射 intravenous injection，i.v 最危險(xiǎn) 靜脈滴注 intravenous infusion，i.v

24、 .gtt 肌內(nèi)注射 intramuscular injection，i.m. 皮下注射 subcutaneous injection，i.h sc,體循環(huán),,分布 (distribution),Distribution is the process by which a drug reaches the organs and tissues of the body,藥物從血到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位,

25、acidic drugs ------------Albuminbasic drugs--------------α1-acidic glycoprotein; lipoprotein,β-globulin,藥物結(jié)合蛋白類型acidic drugs -----Albuminbasic drugs ----α1-acidic glycoprotein; lipoprotein,β-globulin,血漿蛋白結(jié)合率 (plasm

26、a protein binding),D + P DP,,[DP]/[PT]=D/(KD+D）,KD,=,[D][P],[DP],,[P],=,[PT],+[DP],代入上式得,游離藥物濃度，血漿蛋白量，KD,,藥物與血漿蛋白親和力,影響藥物與蛋白結(jié)合因素,因素：,結(jié)合可逆性， Reversible equilibrium 暫時(shí)失去藥理活性; 游離藥物有活性。影響分布、排泄（藥動(dòng)），作用強(qiáng)度和時(shí)間(藥效）結(jié)合特

27、異性低 藥物與藥物或內(nèi)源性物質(zhì) 競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合→ 藥效轉(zhuǎn)變或中毒 保泰松(Phenylbutazone)98%----華法林（Warfarin）99% 出血； SMZ-----膽紅素 新生兒核黃疸。,,藥物與血漿蛋白結(jié)合特點(diǎn),,,(Bilirubin encephalopathy）,器官血流量 再分布 (redistribution) 吸收的藥物 血流量大器官

28、 血流量小器官轉(zhuǎn)移 如,,,組織細(xì)胞結(jié)合 氯喹 chloroquine 肝臟700倍 血漿 阿米巴肝膿腫 四環(huán)素類,,,硫噴妥鈉,,麻醉作用,作用消失,Yellow-brown discoloration,Poor bone development,(tetracycline),藥物pKa及體液pH * 胞內(nèi)pH7.0 細(xì)胞外pH7.4 弱酸性藥物胞外高； 弱堿

29、性藥物則胞內(nèi)濃度高。 * 改變血液pH可改變藥物胞內(nèi)外的分布 弱酸藥物巴比妥類中毒時(shí)，用碳酸氫鈉堿化血液 和尿液，使藥物由腦細(xì)胞向血液轉(zhuǎn)移，從尿排出 解救巴比妥類中毒,,弱酸藥物pH7.4,弱堿藥物 pH7.0,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,體內(nèi)屏障,Blood-brain barrier BBB,Glial cell,Cap endothelia,Cap bou

30、ndary between plasma and brain cell,,,,,,,,,,,,Lipid-insoluble,Lipid-soluble,Consists of tight junctions of endothelial cells,,,KM,chloramphenical,胎盤屏障 Placenta barrier,,Maternal,Fetus,Non-polar drug Lipid-soluble,,,,,,

31、Placenta,,,,血眼屏障Blood-eye barrier 房水 晶狀體 玻璃體藥物濃度遠(yuǎn)低于血液-------局部用藥,藥物代謝部位 肝臟、胃腸道、肺、皮膚、腎,Hepatic microsomal enzymes,,Extrahepatic microsomal enzymes,Hepatic non-microsomal enzymes,,,,,,,The liver is the main organ of meta

32、bolism,gonad,,kidney,,Fig sites ot metabolism,代謝(metabolism)或生物轉(zhuǎn)化(biotransformation),代謝作用（意義） 藥物消除的重要途徑 水溶性增加---尿排出 滅活 Inactivation 活性藥物 無(wú)活性藥物 活化 activation 可的松 氫化可的松 毒性Toxicity 非那西丁

33、 對(duì)乙酰氨基酚 羥化產(chǎn)物,,Acetominophen 泰諾---------急性肝壞死,,Acetominophen Metabolism,,,,~60% glucuronides葡萄醛酸化,~35% sulfate,CYP2E1*CYP1A2CYP3A4,NAPQIN-acetyl-p-benzoquinone imine(苯醌亞胺）,,Protein adducts,Oxidative stressTox

34、icity,metabolized,example,GLUCURONIC ACID,,,,Phase I,,藥物,,結(jié)合,,藥物,,無(wú)活性,活性?或?,藥物,,親脂,親水,排 泄,氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH),Phase II,,,結(jié)合,結(jié)合,,,內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸與藥物或I期反應(yīng)代謝物結(jié)合,,,代謝時(shí)相,,藥物代謝酶（drug metabolizing enzyme)—藥酶 包括

35、微粒體酶系和非微粒體酶系 細(xì)胞色素P450單氧化酶系---催化第一步藥物代謝 細(xì)胞色素P450 （cytochrome P450，CYP450 CYP）為 血 紅素類蛋白，肝、腎、小腸、肺、腎上腺等均 CYP。 含黃素單氧化酶系（Flavin-containing monooxygenases, FMO) 環(huán)氧化物水解酶系（Epoxide hydrolases, EH) 結(jié)合酶系(conjugati

36、ng enzyme) Phase II 脫氫酶系(dehydrogenases ),內(nèi)源物質(zhì)：類固醇、脂肪酸、PG、VitD 外源物質(zhì)：藥物、致癌物、毒物,,>50%,20%,18%,12%,CYP功能,CYP3A代謝50%以上的藥物,酶的誘導(dǎo)和誘導(dǎo)劑 酶的誘導(dǎo) 長(zhǎng)期應(yīng)用某些藥物能提高酶（CYP或結(jié)合酶） 的活性，增加藥物代謝速率； 酶誘導(dǎo)劑 提高酶的活性或增加藥酶生成的物質(zhì)。 乙醇(

37、ethanol)；苯巴比妥 Phenobarbital；利福平 Rifampicine 卡馬西平carbamazepine 如苯巴比妥和雙香豆素合用，雙香豆素抗凝作用減弱。 自身誘導(dǎo) 有些藥物誘導(dǎo)酶的活性，促進(jìn)自身代謝的速率 耐受性產(chǎn)生的重要機(jī)制 ：苯巴比妥、苯妥英鈉、保泰松。,,,藥物代謝E 誘導(dǎo)或抑制(CYP和結(jié)合酶）,,酶的抑制和抑制劑 Enzyme Inhibition Enzyme Inhib

38、iting agent 酶的抑制 能降低藥物代謝酶的活性，減慢藥物代謝 速率。 酶抑制劑 能降低藥物代謝酶的活性或減少藥酶生成 的物質(zhì) 氯霉素；異煙肼；西咪替丁----作用增強(qiáng) 或產(chǎn)生毒性,reabsorption,secretion,proximal tubules,Rate of e

39、limination=GFR+ active secretion- reabsorption,130 filtration,排泄(excretion),腎排泄 最重要器官 濾過(guò) 老年人、新生兒GFR低 分泌　主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、需載體、競(jìng)爭(zhēng)抑制　丙磺舒與青霉素　　丙磺舒與消炎痛 噻嗪類利尿藥 ---- 尿酸 誘發(fā)痛風(fēng),作用增強(qiáng)　毒性增強(qiáng)　　　　時(shí)間延長(zhǎng),,,,腎小管重吸收 脂溶性大，再吸收↑，排泄慢； 反之排

40、泄快； 尿pH： 堿化尿液： 弱酸性藥物解離多、 再吸收少、 排泄多； 堿性藥物 解離少、再 吸收多、排泄少。 酸化尿液：與上相反,interstitial fluid,tubular reabsorption,,100-fold,,180L,1.2L,調(diào)節(jié)pH解救藥物中毒　苯巴比妥barbiturate 、阿司匹林aspirin中毒－－－碳酸氫鈉解救,消化道排泄　　　胃腸道壁脂質(zhì)膜----

41、被動(dòng)擴(kuò)散或主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)(P-糖蛋白)　　　　膽汁排泄 (Biliary excretion) 膽汁濃度高， 膽道感染治療,,肝腸循環(huán) (hepatic - enteral circulation),堿性藥物（嗎啡）中毒 洗胃清除,其它排泄途徑 乳汁排泄: 嗎啡、阿托品等； 汗腺、唾液排泄—利福平； 肺排泄-----乙醇； 糞便。,意義:肝腸循環(huán)多藥物，藥效持久

42、 地高辛中毒,消膽胺(考來(lái)烯胺)中斷肝腸循環(huán)， 解救中毒。,第四節(jié) 藥物消除動(dòng)力學(xué),進(jìn)入血液循環(huán)的藥物，由于分布、代謝和排泄，其藥物濃度（或體內(nèi)藥量）隨時(shí)間而逐漸下降，其變化的規(guī)律可用方程表示：,dC dt,=-ke Cn ---------（1）,,dC/dt 表示藥物在某房室或某部位的轉(zhuǎn)運(yùn)速率；ke 消除速率常數(shù)（0.1h-1）；C為藥物濃度；指數(shù) n為體內(nèi)過(guò)程級(jí)數(shù)，n=0、1分別代表零級(jí)、一級(jí)消除；t為時(shí)

43、間。負(fù)號(hào)表示消除。,,lgc,Ct=C0e–?t,Ct=C0–Kt,lgCt= –?/2.303t + lgC0,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) zero-order kinetics,dCdt,=–KeC0,= – Ke ------4,,積分得 Ct=C0–Ket 即單位時(shí)間內(nèi)Ct下降固定值 Ct為t時(shí)血藥濃度，K為零級(jí)速率常數(shù)，上式為 直線方程。藥物在體內(nèi)消除能力達(dá)到飽和。,A constant amount of the drug

44、 is eliminated per unit time,zero order elimination- a constant amount,當(dāng)Km>>C 當(dāng)Km<<C The maximum elimination velocity is Vmax, and Km (Michaelis-Menten dissociation constant) is the drug concentration at

45、which the rate of elimination is 50% of Vmax.,混合型動(dòng)力過(guò)程 Michaelis-Menten equation,dCDt,,=,first-order kinetics,zero-order kinetics,一次給藥時(shí)量關(guān)系與時(shí)量曲線 time-concentration relationship time-concentration curve,,Cmax

46、,,Cmax peak concentration 峰值濃度 peak time達(dá)峰時(shí)間 曲線下面積(area under curve AUC) 與體循環(huán)藥量 成正比,第五節(jié) 體內(nèi)藥物的時(shí)量關(guān)系,口服給藥,單次血管給藥,t,c,Tmax,Tmax,半衰期 t1/2 elimination half-life time,,t1/2,,,,,分布相,,消除相,,吸收相,,,,,消除相,多次給藥的穩(wěn)態(tài)血漿濃度,按一級(jí)

47、動(dòng)力學(xué)消除的藥物，多次給藥時(shí)，其體內(nèi)藥量逐漸積累(蓄積率逐漸減慢），當(dāng)藥物消除量與給藥的量相等時(shí)，血藥濃度維持在一個(gè)基本穩(wěn)定水平稱為穩(wěn)態(tài)濃度（steady state concentration，Css）。,C ss min 谷濃度,C ss max 峰濃度,Css-max < MTC,Css-min > MEC,A,B,如果每隔一個(gè)t1/2給藥一次（A劑量） ，到達(dá)Css的時(shí)間僅決定于半衰期，約經(jīng)4~5 t1/2到達(dá)Css

48、 ；給藥的頻率、劑量及途徑均不能使Css提前到達(dá)，但改變Css水平的高低（總量）；Css=F.D/CL.г單位時(shí)間內(nèi)給藥總量不變，將劑量分次給藥， Css不變，但血濃度波動(dòng)范圍較小。,第六節(jié) 藥物代謝重要參數(shù),半衰期 ｔ1/2 elimination half-life time 一級(jí)動(dòng)力學(xué)ｔ1/2,∴ t= lg,C0Ct,2.303 ?ｅ,×,,,當(dāng)Ct=1/2C0時(shí)，t 即為 t1/2,t1

49、/2=lg 2×,2.303 ?ｅ,0.693 ?ｅ,=,,,----------- （4）,lgCt= – t + lgC0 ---------- (3),?ｅ 2.303,,t1/2為一常數(shù)，不受藥物初始濃度和給藥劑量影響 給藥間隔的依據(jù),Important Parameters,一級(jí)動(dòng)力學(xué)在體內(nèi)消除量和蓄積量,,,,4-5 t ½可達(dá)到Css的9

50、4%和97%,4-5 t ½體內(nèi)藥物基本消除;,87.5% 94% 97%,,,,4-5 t ½可達(dá)到Css的94%和97%,5 t ½體內(nèi)藥物基本消除,零級(jí)動(dòng)力學(xué)ｔ1/2,按 Ct=C0–Kt 當(dāng)Ct=1/2C0時(shí)，t 即為 t1/2 則 t1/2= = 表明t1

51、/2與血漿藥物初使?jié)舛瘸烧?，劑量越大?t1/2 越長(zhǎng),C0–1/2C0 K,0.5C0 K,,,清除率Clearance (CL),The measure of the ability of the body to eliminate the drug :Volume of plasma cleared of drug per unit time,單位時(shí)間內(nèi)機(jī)體清除藥物的速率。單位時(shí)間內(nèi)清除藥物的血漿

52、容積，反映肝腎功能,一級(jí)動(dòng)力學(xué)CL不變 零級(jí)動(dòng)力學(xué)CL可變 肝、腎功能低下, CL降低,計(jì)算公式： CL = D/AUC,單位：L/h或ml/min,,,,,,,,,,,,,,,,,(Vd),C Vd indication of distrbution of a drug,,,,表觀分布容積 (apparent volume of distribution, Vd) 體內(nèi)藥量分布平衡后,按測(cè)得的血漿藥物

53、濃度在體 內(nèi)分布時(shí)所需的體液總?cè)莘e。,DRUGVd (L) 可卡因cocaine 140氯硝安定clonazepam 210 地高辛(digoxin) 6410.5*1000/0.78(ng/ml) 阿密替林amitriptyline 1050,,Bi

54、oavailability - The fraction of drug administered which is actually absorbed and reaches the systemic circulation and the rate at which this occurs( Tmax),extend of absorption of a drug,rate of absorption of a drug,生物利

55、用度 (bioavailability, F),F =A/D ?100%,,藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度,1. 絕對(duì)生物利用度 F= AUCev / AUCiv2. 相對(duì)生物利用度 F= AUC受試制劑 / AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑 同一血管外給藥途徑,?100%,?100%,3.生物等效性(bioequivalence) 藥學(xué)相等兩個(gè)藥品，若它們所含的有效成分的F無(wú)顯著差別。,,MTC,,MEC,靶濃度（tar

56、get concentration, TC）使CSS達(dá)到有效而不中毒治療濃度范圍 維持量（maintenance dose）使CSS多維持在靶濃度的給藥劑量。 即：給藥速度=消除速度=CL*CSS （ TC） /F負(fù)荷劑量（loading dose) 立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度或靶濃度的首次劑量。 負(fù)荷劑量=靶濃度*VSS/F,第七節(jié) 藥物劑量的設(shè)計(jì),內(nèi)容提要,1. 藥物的基本作用：藥物作用、藥理效應(yīng)、藥物作用兩重性、對(duì)癥治療

57、、對(duì)因治療、不良反應(yīng)等。 2. 藥物的量效關(guān)系：量反應(yīng)、質(zhì)反應(yīng)、最小有效量、極量、半數(shù)有效量、半數(shù)致死量、效能、效價(jià)強(qiáng)度、治療指數(shù)。 3. 藥物與受體：受體的概念和特性、激動(dòng)藥、拮抗藥、受體類型及調(diào)節(jié)。,第三章 藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué),藥物的作用(drug action):是藥物對(duì)機(jī)體之間的初始作用,藥物與受體相互作用的初始反應(yīng)的分子機(jī)制。藥理效應(yīng)(pharmacologic effect) :是藥物作用的結(jié)果,是藥物

58、引起的機(jī)體功能、形態(tài)和生化的改變-是機(jī)體原有功能改變。興奮（Excitation） 器官功能提高 抑制（Inhibition）器官功能降低,藥物的作用與藥理效應(yīng),第一節(jié) 藥物的基本作用,特異性（specificity） 通過(guò)化學(xué)反應(yīng)（專一性）而產(chǎn)生藥理效應(yīng)，阿托品阻斷M-R-----藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)。選擇性（selectivity） 阿托品特異性高,但選擇性低。 原因：分布不同，組織結(jié)構(gòu)不同和生化機(jī)能不同,,,治療效果-療效

59、（therapeutic effect） 凡符合用藥的目的或能達(dá)到防治疾病效果的作用對(duì)因治療 Etiological treatment 或稱治本 抗生素-----------致病菌對(duì)癥治療 Symptomatic treatment 或稱治標(biāo) 阿司匹林--------解熱止痛,副作用(side effect,，副反應(yīng)side reaction) 選擇性低。毒性反應(yīng) (toxic

60、reaction) 急性毒性 多損害循環(huán)、呼吸及神經(jīng)系統(tǒng)功能； 慢性毒性 損害肝、腎、骨髓和內(nèi)分泌功能。,致癌（carcinogenesis）；致畸胎（teratogenesis）；致突變（mutagenesis）。,,不良反應(yīng)(Adverse reaction )--- 不符合用藥目的，并給病人帶來(lái)不適或痛苦的 有害

61、反應(yīng)。藥源性疾病（drug induced disease）,“反應(yīng)停事件” thalidomide ?！　?反應(yīng)停是妊娠的母親為治療失眠癥服用的一種藥物，它就是造成畸形嬰兒的原因。對(duì)化學(xué)藥物的盲目依賴，已造成了許多不應(yīng)有的悲劇。人們不應(yīng)該忘記一句老話：凡藥都有三分毒。切忌對(duì)藥物、尤其是化學(xué)藥物的隨意濫服。,There is no safe drug, but safe doctor,后遺效應(yīng)(residual effect

62、) 停藥以后血藥濃度已降至 閾濃度以下時(shí)殘存的藥理效應(yīng)。停藥反應(yīng)(withdrawal reaction, 反跳反應(yīng)rebound reaction), 停藥以后原有疾病加重或加劇。變態(tài)反應(yīng) (allergic reaction) 機(jī)體接受藥物刺激后發(fā)生的不正常的免疫反應(yīng),也稱 過(guò)敏反應(yīng)(hypersensitive reaction)。 與過(guò)敏體質(zhì)有關(guān)；與原有效應(yīng)無(wú)關(guān)；反

63、應(yīng)嚴(yán)重程度差　異大；停藥后可消失。,,特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy) 患者對(duì)某些藥物所產(chǎn)生的遺傳性異常反應(yīng), 反應(yīng)性質(zhì)可能與常人不同,與藥物固有藥理 作用一致；藥理性拮抗劑有效；反應(yīng)嚴(yán)重程度與劑　量成比例；不是免疫反應(yīng),與遺傳缺陷所致。 琥珀膽堿 先天血漿膽堿酯酶缺乏

64、 中毒,,,,一、藥物的劑量—效應(yīng)關(guān)系(dose-effect relationship),劑量— 效應(yīng)關(guān)系 D E 濃度–效應(yīng)關(guān)系(concentration-effect relationship),,,,第二節(jié) 藥物劑量與效應(yīng)關(guān)系,量效曲線(dose- effect curve)　效應(yīng)強(qiáng)度為縱坐標(biāo)，藥物劑量或濃度為橫坐標(biāo)。,量反應(yīng)（graded resp

65、onse）藥理效應(yīng)呈連續(xù)增減的 變化，可用具體數(shù)值或最大反應(yīng)百分率表示。心率 快慢、血壓高低、尿量多少等。,?Continuous scale (­dose ® ­effect)?Measured in a single biologic unit?Relates dose to intensity of effect,?all-or-none pharmacologic effec

66、tPopulations?Relates dose to frequency of effect,質(zhì)反應(yīng)（quantal response） 藥理效應(yīng)只能有效 或無(wú)效、全或無(wú)、陽(yáng)性或陰性表示，如死亡 存活、驚厥與不驚厥。,Concentration-effect relationship,inflection,linear scale,slope,rectangular hyperbola,sigmoid shape

67、,（一）量反應(yīng)的量效曲線,最小有效濃度（minimum effective concentration MEC），最小有效劑量（Minimum effective dose），閾劑量或濃度Threshold dose or　concentration ；效能（efficacy）也稱最大效應(yīng)(maximal effect, Emax)半最大效應(yīng)（或半效能）濃度（EC50)；效價(jià)強(qiáng)度（ potency )； 斜率（slope） 較陡

68、-劇烈；平坦---溫和,量反應(yīng)的量效曲線特定位點(diǎn),A、B、C、D四種利尿藥藥物的效能與效價(jià)比較,環(huán)戊噻嗪,氫氯噻嗪,呋塞米,氯噻嗪,,,ED50,slope,Variability,（二）質(zhì)反應(yīng)的量效曲線,質(zhì)反應(yīng)的量效曲線特定位點(diǎn),半數(shù)有效量ED50 （median effective dose）ED95半數(shù)致死量LD50 （median lethal dose ） 5%致死量（LD5）,治療指數(shù) therapeut

69、ic index (TI) TI = LD50 / ED50 安全范圍（margin of safety）LD5與ED95 -間距離可靠安全系數(shù): CSF=LD1 /ED99,,,（三）藥物的安全性評(píng)價(jià),1878-1905 Langley receptive substance1908 Paul.Ehrlich receptor1926 Clark A.J 提出了受體與藥物相互作用假說(shuō)-占領(lǐng)學(xué)說(shuō)；速率