acs全程疾病課件

1、克賽® 臨床進(jìn)展——讓信心貫穿ACS治療始終,ACS抗凝治療：過去和現(xiàn)在,NSTEACS,STEACS,非介入性治療,PCI,非介入性治療,抗凝治療(LMWH vs UFH),ESSENCETIMI 11BFRISCFRICFRAXIS,EVETARMADA,(TESSMA),NICE 1,4,3PEPCI – PKCollet etc.CRUISEREDUCESYNERGYSTEPPLEEXTRAC

2、TATOLL,HART IIAMI-SKTIMI 23( ENTIRE)ASSENTMeta-analysis(2005)EXTRACT (TIMI 25),,,,,,依諾肝素克賽——在整個(gè)ACS抗凝治療領(lǐng)域 唯一優(yōu)于普通肝素的LMWH,依諾肝素克賽® －唯一一個(gè)被ACC/AHA指南推薦、用于治療不穩(wěn)定心絞痛和非ST段心梗的低分子肝素“對UA/NSTEMI病人，作為抗凝劑，相對于普通肝素而言，依諾肝素克賽應(yīng)作為

3、首選用藥”（推薦級別：IIa，證據(jù)A）,2007年5月18日FDA批準(zhǔn)抗凝藥物克賽®（依諾肝素克賽鈉針劑）用于急性ST段抬高型心梗（STEMI）患者的新藥上市補(bǔ)充申請（sNDA）。在接受溶栓及內(nèi)科治療或經(jīng)皮冠脈介（PCI）治療的急性STEMI患者中已經(jīng)證明，克賽® 可以降低再發(fā)心?；蛩劳鰪?fù)合終點(diǎn)發(fā)生率 。,急性冠脈綜合征 (ACS),不穩(wěn)定心絞痛/非Q波心梗（UA/NSTEMI）ST段抬高性心梗（STEMI）和 P

4、CI,ESSENCE 皮下注射依諾肝素克賽對非ST段抬高心梗的有效性和安全性研究The Efficacy and Safety of Subcutaneous Enoxaparin in Non-Q-wave Coronary Events (unstable angina and non-Q-wave myocardial infarction),,,,,,,,依諾肝素克賽1mg/kg q 12 H皮下+ 阿司匹林,

5、普通肝素靜脈，調(diào)整劑量+ 阿司匹林,14天,,14天,,30天,,30天,不穩(wěn)定型心絞痛和非Q波心梗,,,,,,,,,,,兩組的治療時(shí)間至少48小時(shí), 最長8天,隨訪期,N=3,171,,,1年,,1年,MI, myocardial infarctionASA, acetylsalicylic acid UFH, unfractionated heparinIV, intravenous,Cohen M, et al. N

6、Engl J Med 1997;337:447-52?Goodman SG, et al. J Am Coll Cardiol 2000 (in press),ESSENCE研究設(shè)計(jì),依諾肝素克賽平均治療時(shí)間為3.5 天,UFH平均治療時(shí)間為3.7 天,,,,,,25,20,15,10,5,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,22,24,26,28,30,,,,,,,,30,,,,普 通 肝 素,克 賽,,入 組

7、 后 天 數(shù),三重終點(diǎn)事件%,,,p=0.02,依諾肝素克賽顯著降低UA和非ST段抬高心?；颊?4天，30天時(shí)的三重終點(diǎn)事件的發(fā)生,三重終點(diǎn)事件: 死亡，心梗或再發(fā)心絞痛,RRR 16.2%,RRR 15.0%,,,,Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52,依諾肝素的安全性與普通肝素相當(dāng)， 不增加大出血風(fēng)險(xiǎn),出血大出血107 (7.0%) 102 (6.5%) 0

8、.57小出血110 (7.2%) 188 (11.9%) 50% from baseline),UFH Enoxaparin P value (n=1529) (n=1578),,Cohen M, et al. N Engl J Med 1997;337:447-52,UFH, unfractionated heparinNS, non-significant,,ESSENCE –（

9、僅用最多8天）依諾肝素克賽的卓越療效持續(xù)到一年，與普通肝素相比相對風(fēng)險(xiǎn)下降10％,普通肝素,依諾肝素克賽,0,2,4,6,8,10,12,14,月,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,35,40,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

10、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

11、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

12、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,死亡，心梗和再發(fā)心絞痛%,,,RRR = 10%P = 0.022,35.7%,,32.0%,,依諾肝素克賽在ESSENCE研究中所顯示(14和30天)的早

13、期臨床收益，一直維持到1年后；1年時(shí)，依諾肝素克賽組病人發(fā)生死亡，心梗和再發(fā)心絞痛的危險(xiǎn)性顯著低于普通肝素組 ；1年時(shí)，依諾肝素克賽組病人在藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)方面，比普通肝素有明顯優(yōu)勢。,Fox KAA. Heart 1998;82: I12-I14,,,,E. Braunwald, MDHarvard Med. School, Boston, MA,ESSENCE 專家評價(jià),The TIMI 11B Study依諾肝素克賽預(yù)防不穩(wěn)定型

14、心絞痛和非Q波心肌梗塞患者死亡和心肌缺血事件(Antman et al; Circulation 1999; 100:1593-1601),試驗(yàn)設(shè)計(jì),,,依諾肝素克賽30 mg IV bolus +1.0 mg/kg q 12 h皮下,普通肝素70 U/kg IV bolus + 15U/Kg/h 普通肝素，靜脈,,不穩(wěn)定型心絞痛非Q波心梗,,,急性期最短 72h, 最長 8 天,緩解期,,,固定劑量依諾肝素克賽 6

15、5 kg 40 mg　60 mgq 12 h,,計(jì),,固定劑量皮下安慰劑 q 12 h,43 天,,,,,N=3,910,TIMI - 11B 試驗(yàn)設(shè)計(jì),TIMI = Thrombosis In Myocardial Infarction(Antman et al; Circulation 1999; 100:1593-1601),急性期依諾肝素克賽組48小時(shí)事件發(fā)生率顯著低于普通肝素,,10 –,8 –,6 –,4 –,

16、2 –,0,8,16,32,40,48,56,72,,普通肝素,依諾肝素克賽,隨機(jī)分組后 小時(shí),發(fā)生事件病人%,7.3%,5.5%,,,,,,RRR = 23.8%P=0.029,Triple endpoint, death/myocardial infarction/urgent revascularization UFH, unfractionated heparin,Antman EM, et al. Circulation

17、1999;100:1593-1601,,TIMI - 11B 依諾肝素的顯著優(yōu)勢在早期（48小時(shí)）就顯示出來,,,RRR 15 %,天,P=0.029,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,0,2,4,6,8,10,12,14,,,普通肝素,依諾肝素克賽,14.2%,%,,,14.5%,12.4%,P=0.048,,,TIMI - 11B 8天，14天時(shí)依諾肝素組顯著優(yōu)于U

18、FH,,16.7%,RRR 15 %,,死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建,,,主要終點(diǎn): 43天死亡，心?；蚣痹\血運(yùn)重建,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,20,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,43,P=0.048,,,普通肝素,克賽,19.7 %,17.3 %,%,天,,43天的治療結(jié)果仍顯著優(yōu)于普通肝素，但并沒有比8天治療帶來更多額外益處

19、,RRR 12%,,During the outpatient phase, the curves continue to run parallel to one another, indicating that no further relative treatment benefit was gained from an additional 35 days of treatment with enoxaparin.,TIMI-11

20、B 和 ESSENCE 研究的薈萃分析 -- TESSMA,TESSMA = Timi-11b ESSence Meta-Analysis(Antman et al; Circulation 1999; 100:1602-1608),,MI, myocardial infarction; UFH, unfractionated heparin,Adapted from Antman EM, et al. Eur Heart J 2

21、002;23:308-14,Months,,,UFH,Enoxaparin,25.8%,23.3%,RRR = 10%P=0.008,Patients (%),,Death, MI, Urgent Revascularization,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,0,2,4,6,8,10,12,僅用最多8天的依諾肝素克賽對患者提供長達(dá)一年的保護(hù),N ＝6646,僅用最多8天的依諾肝素克賽對患

22、者提供長達(dá)一年的保護(hù)，其他低分子肝素能提供這樣的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)嗎？,FRISC II,FRISC II :急性期均接受了法安明的治療 隨機(jī)是在急性期之后 對照組是安慰劑。1）死亡/心梗 30天p=0.34; 第90天 時(shí)p=0.17 ( 無顯著性差異） 2）死亡/心梗/血運(yùn)重建30天p=0.031 第90天　時(shí)p=0.50 (無顯著性差異） 3）如其他研究一樣，長期聯(lián)合阿司匹林，應(yīng)用LMWH，帶來了更多的

23、出血風(fēng)險(xiǎn)。 －－自 FRSIC II 文獻(xiàn)原文（注： 依諾肝素克賽 TESSMA一年時(shí)數(shù)據(jù)顯示， 降低D/MI / RV風(fēng)險(xiǎn)10％。）,依諾肝素與普通肝素比較，證實(shí)了依諾肝素克賽唯一優(yōu)于普通肝素的卓越性和安全性，還有一些研究是比較依諾肝素克賽與其他低分子肝素的－－－,,,,,,,依諾肝素克賽100 IU/kg bid 皮下注射,普通肝素70 U/kg 推注, 然后輸注 (aPPT 1.5-2.5 x control),達(dá)肝

24、素120 IU/kg bid 皮下注射(up to 10,000 U/injection),,,冠狀動(dòng)脈造影 (? PTCA),,120h ? 治療時(shí)間 ? 48h,T1,T2,中心隨機(jī)化 分層 (既往抗凝藥),隨訪,By Day 6,,?,,Day 30,,T1, T2, blood samples,ARMADA 研究設(shè)計(jì) 依諾肝素克賽與達(dá)肝素間的對比研究,Gilles Montalescot et al. Am J Car

25、diol 2003; 91: 925- 930,ARMADA 研究再次證明了依諾肝素克賽的卓越性30天隨訪臨床復(fù)合終點(diǎn) (死亡,心梗, 復(fù)發(fā)心肌缺血),,,,復(fù)合終點(diǎn)(%),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,普通肝素,n=47,13 (27.7 %),達(dá)肝素,n=48,9 (18.8%),依諾肝素,n=46,6 (13.0%),0,5,10,15,20,25,30,,,,p = 0.30,p = 0.45,p = 0

26、.08,Gilles Montalescot et al. Am J Cardiol 2003; 91: 925- 930,FRAXIS 2 (nadroparin) n=3468,FRIC 3 (dalteparin) n=1482,TIMI 11B 4 (enoxaparin) n=3910,ESSENCE 5 (enoxaparin) n=3171,,,,,,,,,,0%,3.9%,-14.9%,-16.2%,1.

27、 Cohen M. Semin Thromb Hemost 1999;25(suppl 3):113-212. The FRAXIS study group. Eur Heart J 1999;20:1553-62. 3. Klein W, et al. Circulation 1997;96:61-8. 4. Antman EA, et al. Circulation 1999;100:1593-601. 5. Cohen M,

28、 et al N Engl J Med 1997;337:447-52.,低分子肝素占優(yōu),普通肝素占優(yōu),相對風(fēng)險(xiǎn)比(RRR),顯著性,NS,P=0.03,P=0.02,,,NS,經(jīng)循證醫(yī)學(xué)證明－作為抗凝劑，在UA/NSTEMI依諾肝素克賽是唯一顯示優(yōu)于普通肝素的低分子肝素,14天的復(fù)合終點(diǎn) 1,,UA/NSTEMI抗凝策略：權(quán)威指南更新促成逐步完善,2002 ACC/AHA,2007ACC/AHA,2011 ACCF/AHA,UA

29、/ NSTEMI 患者在24 h內(nèi)不行CABG的情況下,依諾肝素的抗凝效果優(yōu)于普通肝素(IIa類推薦，A 級證據(jù)),UA/ NSTEMI 患者在住院期間給予依諾肝素，持續(xù)8天(I類推薦，A 級證據(jù)),,,J Am Coll Cardiol, 2002. 40(7): p. 1366-74J Am Coll Cardiol, 2007. 50(7): p. e1-e157.Circulation, 2011. 123(18): p.

30、 2022-60.,急性冠脈綜合征 (ACS),不穩(wěn)定心絞痛/非Q波心梗（UA/NSTEMI）PCI和ST段抬高性心梗（STEMI）,Superior Yield of the New Strategy of Enoxaparin, Revascularization, & GlYcoprotein IIb/IIIa Inhibitors,SYNERGY研究是評價(jià)依諾肝素用于介入抗凝的一項(xiàng)UA/NSTEMI的前瞻性、隨機(jī)、開

31、放、多中心大樣本研究,評價(jià)依諾肝素克賽用于介入患者,高危的非ST段抬高ACS行早期介入的患者,,,下列3項(xiàng)至少符合2項(xiàng)：年齡 ? 60歲ST ? 或暫時(shí)性 ST ? + CK-MB 或 肌鈣蛋白,,依諾肝素克賽,IV 肝素,主要終點(diǎn)：30天的死亡或心梗,,隨機(jī)化(n = 10,027),ASA鼓勵(lì)早期介入策略以及使用GPIIb/IIIa受體拮抗劑其他內(nèi)科治療遵循AHA/ACC治療指南(?-受體阻滯劑, ACE-I, 氯

32、吡格雷，等等),,60 IU/kg ? 12 IU/kg/hr (PTT 1.5–2x ULN 或 aPTT 50-70 秒),1 mg/kg 皮下注射，每12小時(shí),PCI如果末次給藥8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行? 無需靜脈給藥末次給藥超過8小時(shí)? 0.3 mg/kg 靜脈推注,,,SYNERGY Executive Committee Am Heart J 2002; 143:952-60.,研究設(shè)計(jì),,,,,,,,,,,,,No Pre-t

33、reatment(24%),Enoxaparin Pre-treatment(44%),UFH Pre-treatment(29%),Enoxaparin(12%),UFH(12%),Enoxaparin(22%),UFH(21%),Enoxaparin(14%),UFH(15%),UFH,Enoxaparin,UFH,Enoxaparin,UFH,Enoxaparin,Pre-treatment*,Randomiz

34、ed TX**,Protocol Violator,Mahaffey K, Ferguson J. ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.,* 3% got both enoxaparin & UFH** Color boxes = consistent therapy,研究入組情況,連貫治療組（更客觀可信的結(jié)果）6138 名患者隨機(jī)治療期間

35、 同樣的藥物,非連貫治療組隨機(jī)治療期間使用的抗凝藥物與隨機(jī)之前的不一致,由于大約四分之三的患者在進(jìn)入該研究之前接受了普通肝素或依諾肝素克賽治療，這些患者中的部分患者在隨機(jī)化后接受了另一種藥物從而改變了治療方案， 使研究結(jié)果變的復(fù)雜,SYNERGY：2組人群,0.8,Days from Randomization,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,0.85,0.9,0.95,1.0,Fre

36、edom from Death / MI,,,,,UFH,,Enoxaparin,在非ST段抬高ACS，采取早期干預(yù)治療策略高危人群, 依諾肝素克賽至少和普通肝素一樣有效,Mahaffey K, Ferguson J. ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orleans, LA.,主要療效終點(diǎn)依諾肝素克賽至少和普通肝素一樣有效（所有治療人群分析）,20151050,Cumu

37、lative percentage of patients,Days from randomization,,,,,,,,,0,5,10,15,20,25,30,,,UFH,Enoxaparin,HR = 0.80995% CI: 0.702, 0.933,15.6,12.8,P = 0.0029RRR = 17.9%,,,*Consistent therapy = no prerandomization therapy, or p

38、t. randomized to the prerandomization therapy,30天死亡和心梗，連貫治療依諾肝素組風(fēng)險(xiǎn)降低17.9%,N=5637,在TIMI嚴(yán)重出血以及GUSTO嚴(yán)重出血方面沒有顯著差異,EnoxaparinUFH (n=4993) (n = 4985

39、)P值GUSTO嚴(yán)重出血 2.92.40.107需要輸紅細(xì)胞17.016.00.155總的TIMI 大出血9.17.60.008與CABG有關(guān)6.85.90.081與CABG無關(guān)2.41.70.025ICH<0.1<0.1NS,Mahaffey K, Ferguson J. ACC Scientific Sessions; Mar 7-10, 2004; New Orlea

40、ns, LA.,？?交替使用LMWH容易引起出血??！,對所有病人（含不連貫治療組）的安全性評價(jià),一開始就使用依諾肝素克賽的病人有著好的預(yù)后持續(xù)使用依諾肝素克賽的病人有著好的預(yù)后不交替使用抗凝藥物 (包括在導(dǎo)管室)的病人 有著好的預(yù)后在依諾肝素克賽治療基礎(chǔ)上、醫(yī)生可以毫不猶豫地 送病人去做PCI交替使用抗凝藥物增加出血,SYNERGY研究表明持續(xù)使用依諾肝素克賽的病人預(yù)后良好,Safety and Efficacy o

41、f Intravenous Exoxaparin in Elective Percutaneous Coronary Intervention: An International Randomized Evaluation,依諾肝素克賽在擇期經(jīng)皮冠脈介入治療中的安全性和有效性：跨國隨機(jī)研究,STEEPLE 研究-依諾肝素克賽的安全性得到了進(jìn)一步證實(shí),Luis Gruberg , European Society of Cardiol

42、ogy 2005 Congress,3528例擬行擇期經(jīng)股動(dòng)脈PCI 病人,隨機(jī)化分組（1：1：1）按是否將使用糖蛋白（GP） IIb/IIIa抑制劑分層,IV. 依諾肝素克賽 0.5mg/kg,IV. 依諾肝素克賽 0.75mg/kg,IV.普通肝素70-100IU 不使用GP IIb/IIIa抑制劑（ACT（凝血活化時(shí)間）300-350秒）50-70IU 使用GP IIb/IIIa抑制劑（ACT 200- 300秒）

43、,N=1070人,N=1228人,N=1230人,主要終點(diǎn) PCI術(shù)后48小時(shí)內(nèi)、非CABG（冠脈搭橋術(shù)）相關(guān)的嚴(yán)重及輕度出血發(fā)生率,次要終點(diǎn) PCI 手術(shù)始末抗凝血水平（Anti-X、ACT達(dá)標(biāo)）復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后48小時(shí)內(nèi)非CABG相關(guān)的出血、30天內(nèi)死 亡、非致命性心梗

44、、 接受急診血管成形術(shù)的發(fā)生率復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)死亡、非致命性心梗發(fā)生率復(fù)合終點(diǎn)：術(shù)后30天內(nèi)心梗發(fā)生率、接受急診血管成形術(shù)的 發(fā)生率,,,,,,,,,,,,,,,,研究設(shè)計(jì),,,主要終點(diǎn)——非CABG相關(guān)的出血發(fā)生率,嚴(yán)重出血,輕度出血,嚴(yán)重和輕度出血,病人比例（％）,Luis Gruberg , European Society of Cardiology 2005 Congress,STEEPLE 研究依諾肝素

45、克賽組(0.5mg/kg和0.75mg/kg)嚴(yán)重出血的病人比例較普通肝素組相對風(fēng)險(xiǎn)下降57%,在擇期PCI治療的病人中使用依諾肝素克賽，安全性優(yōu)于普通肝素，更少發(fā)生出血事件，尤其是嚴(yán)重出血事件在擇期PCI治療的病人中，依諾肝素克賽的抗凝效果至少和普通肝素相似在臨床上，依諾肝素克賽比普通肝素使用更方便PCI開始前只需靜脈使用一次不論使用或不用GP IIb/IIIa抑制劑的病人，無需調(diào)整劑量無需監(jiān)測抗凝指標(biāo)在導(dǎo)管手術(shù)中使用普

46、通肝素需監(jiān)測ACT這一并不很可靠的指標(biāo)，因此依諾肝素克賽是替代普通肝素的選擇,STEEPLE研究表明在擇期PCI治療的病人中使用依諾肝素克賽，安全性優(yōu)于普通肝素，更少發(fā)生出血事件,GILLES MONTALESCOT, MD: 研究不是在0.5 mg/kg和0.75 mg/kg依諾肝素克賽兩組間比較。ADOLPH M. HUTTER, MD: 兩組都有非常好的結(jié)果，且兩組在出血問題上均優(yōu)于普通肝素STEVE STEINHUBL,

47、 MD: 0.5 mg/kg依諾肝素克賽可使病人在術(shù)后馬上拔鞘； 如果您認(rèn)為手術(shù)時(shí)間長（ 需要更長時(shí)間的抗凝）， 或感覺再大一點(diǎn)劑量可能更有保障， 則可以選擇0.75 劑量的依諾肝素克賽，因?yàn)槟阒?.75劑量依諾肝素克賽與普通肝素相比，仍是安全的。ADOLPH M. HUTTER, MD: Now, so, you think we should use [enoxaparin] 0.5 [mg/kg

48、], 0.75 [mg/kg] or [unfractionated] heparin? GILLES MONTALESCOT, MD: The study was not designed to compare 0.5 to 0.75, and clearly they are very close in terms of prevention of major bleedings. Equivalent. ADOLPH M. H

49、UTTER, MD: －－－they’re both pretty good and both better than heparin in terms of bleeding. STEVE STEINHUBL, MD: And you want to take the sheath out immediately after the procedure is done and get the patient home, then y

50、ou can use the 0.5 arm and feel very comfortable with that based on the STEEPLE data. Otherwise, if you’re expecting a longer procedure or maybe would feel a little safer with a higher dose of enoxaparin, you can feel co

51、mfortable with that, too, and know that it’s still going to be safe versus the UFH.,ACC CONVERSATION 關(guān)于STEEPLE的專家評論,PPCI患者的獲益有賴于快速可靠的抗凝,Br J Clin Pharmacol, 2005. 60(4): p. 364-73.Lancet, 2011. 378(9792): p. 693-703,依諾肝

52、素靜脈注射起效迅速、抗凝效果可預(yù)測 - 依諾肝素0.5mg/kg單次靜脈注射立即起效，抗Xa活性超過 0.5IU/ml，有效抗凝時(shí)間可維持2.7小時(shí),依諾肝素可有效對抗ACS病理機(jī)制中起關(guān)鍵作用的因素： - 與內(nèi)皮細(xì)胞的親和力和抗炎作用較弱 - 對von Willebrand因子釋放和糖蛋白Ib/IX受體作用顯著,保障STEMI患者90min內(nèi)行PPCI,,有效降低STEMI患者缺血風(fēng)險(xiǎn),,,,PPCI：直

53、接PCI,,,依諾肝素較UFH顯著降低死亡、再發(fā)MI或ACS、或緊急血運(yùn)重建次要終點(diǎn)事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)41%（11.3% vs. 6.7%，P=0.015）,Lancet, 2011. 378(9792): p. 693-703,ATOLL研究設(shè)計(jì)：,PPCI術(shù)前靜脈注射依諾肝素，顯著降低缺血風(fēng)險(xiǎn),,,權(quán)衡缺血-出血平衡，依諾肝素改善主要終點(diǎn),依諾肝素降低死亡、并發(fā)MI、手術(shù)失敗或大出血主要終點(diǎn)達(dá)17%（34%vs.28%，P=0.06）,患

54、者百分比（%）,RRR17%,Lancet, 2011. 378(9792): p. 693-703,,,依諾肝素在PPCI患者中實(shí)現(xiàn)顯著臨床凈獲益,平均使用依諾肝素4.6天治療較UFH（4.1天）降低死亡、并發(fā)MI、大出血終點(diǎn)事件發(fā)生危險(xiǎn)達(dá)32%（15%vs.10%，P=0.03）,患者百分比（%）,RRR32%,Lancet, 2011. 378(9792): p. 693-703,ACS 各個(gè)領(lǐng)域42,452 病人,依諾肝素

55、克賽在ACS領(lǐng)域具有廣泛而確切的證據(jù)Definitive Evaluation of Clexane across ACS,,UA/NSTEMI: 19 % RRR in 死亡、心梗JAMA 292: 89, 2004,5 Phase 3 Trials,21,946 Pts,UA/NSTEMI,20,506 Pts,STEMI,2006年ACC公布了STEMI抗凝治療的里程碑研究,ExTRACT-TIMI 25－依諾肝素克賽

56、新的循證醫(yī)學(xué)證據(jù),主要的預(yù)期結(jié)果,與普通肝素相比，在符合接收抗栓治療的ST段抬高心?；颊咧杏靡乐Z肝素克賽作為輔助抗栓治療藥物可以減少30天全因死亡或非致命性心梗再發(fā)的聯(lián)合終點(diǎn),,全球首個(gè)大型STEMI溶栓輔助抗凝研究中國24個(gè)中心入組了420名高質(zhì)量的病例,中國有24個(gè)中心，貢獻(xiàn)了420個(gè)病例,48個(gè)國家，674個(gè)中心，20，506例患者,,,ExTRACT-TIMI 25 研究設(shè)計(jì),STEMI < 6 小時(shí)符合溶栓指征,,醫(yī)

57、生根據(jù)情況選擇溶栓劑 (TNK,TPA, rPA, SK),普通肝素60 U/kg 負(fù)荷劑量12U/kg/h維持48 小時(shí)以上,依諾肝素克賽 (用至出院，最多8天)< 75 y : 30 mg 負(fù)荷劑量 皮下 1.0 mg/kg q12h ≥ 75 y : 無負(fù)荷劑量 皮下 0.75 mg/kg q12h CrCl ≤ 30: 1.0 mg/kg q24 h,雙盲雙模擬期,30天

58、隨訪主要有效性終點(diǎn)：死亡或非致命性心梗主要安全性終點(diǎn)：TIMI嚴(yán)重出血事件,阿司匹林 (ASA),97 % 在溶栓治療開始30min內(nèi)接受了研究藥物治療， 中位住院時(shí)間10天,N=20506,Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,RRR17%,與UFH相比依諾肝素克賽顯著降低主要終點(diǎn)事件（死亡或非致命性心梗）相對風(fēng)險(xiǎn)17％,相對風(fēng)險(xiǎn): 0.83 (0.77–0.90)

59、p<0.0001,依諾肝素克賽,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,主要終點(diǎn)事件 (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,相對風(fēng)險(xiǎn): 0.90(0.80–1.01)p=0.08,相對風(fēng)險(xiǎn): 0.77(0.71– 0.85)p<0.0001,48 h,8 days,9.9%,12.0%,4.7%,5.2%,7.2%,9.3%,,*ITT: Intent-to-treat,

60、,2,8,Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,RR: 0.81 (0.75–0.87)p<0.0001,依諾肝素克賽,普通肝素,0,5,10,15,20,25,30,天,0,3,6,9,12,15,次級終點(diǎn) (%),,,,,,,,,,,,,,,,,,p=0.02,p<0.0001,48 h,8 天,,,11.7%,14.5%,5.3%,6.1%,8.5%,1

61、1.6%,依諾肝素克賽的顯著優(yōu)勢在早期（48小時(shí)）即顯示出來,,RRR19%,,RRR12%,Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,（次要終點(diǎn)：死亡/非致死MI/緊急血運(yùn)重建）,,在預(yù)先定義的各個(gè)亞組中，依諾肝素克賽顯示出一致的療效,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0.5,1相對風(fēng)險(xiǎn),2,,依諾肝素克賽更優(yōu),普通肝素更優(yōu),風(fēng)險(xiǎn)降低（％）

62、,依諾肝素克賽,普通肝素,,,,The overall treatment effect of enoxaparin versus UFH is shown with the diamond symbol (left and right edges represent 95% confidence interval) and the dotted vertical line,出現(xiàn)終點(diǎn)事件的患者 (%),Antman EM et al.

63、N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,依諾肝素與UFH相比輕度出血風(fēng)險(xiǎn)較高（主要是皮下淤斑），且發(fā)生率與既往研究結(jié)果相比顯著降低，兩組間顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)無差異。,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2.5,3.3,1.4,2.1,0,1,2,3,4,出現(xiàn)嚴(yán)重出血的患者%,住院期間(薈萃分析),30 天ExTRACT-TIMI 25,,,,普通肝素,低分子肝素,,6項(xiàng)隨機(jī)對照臨床研究的薈

64、萃分析 Eikelboom Circulation 20051,住院期間(薈萃分析),30 天ExTRACT-TIMI 25,,,UFH,依諾肝素克賽,,ExTRACT-TIMI 25,44%,,36%,,1 Eikelboom JW et al. Circulation 2005;112:3855–67,研究提示： 在老年人及肌酐清除率≤ 30 ml/min 的患者中，應(yīng)減量應(yīng)用依諾肝素克

65、賽,Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,P<0.0001,P=0.14,患者,每1000例接受依諾肝素克賽治療的患者,比普通肝素多減少缺血事件28次，僅增加4次TIMI非致命性出血風(fēng)險(xiǎn),,,,,,,,,,,,,,,,,-15,-7,-6,4,-20,-15,-10,-5,0,5,事件 / 1000 患者,非致命性心梗,緊急血運(yùn)重建,死亡,TIMI 嚴(yán)重出血(非致命

66、),(不增加非致命性顱內(nèi)出血),Antman EM et al. N Engl J Med 2006;354(14)1477-68,在PCI-ExTRACT研究中,與普通肝素相比，依諾肝素不增加嚴(yán)重出血風(fēng)險(xiǎn)，且顯著降低了卒中的發(fā)生率,事件依諾肝素克賽普通肝素　　　 比值比　　　P值 n=2,236 　　　 n=2,375TIMI 嚴(yán)重出血 1.4%1.6%0.87 (0.55-1.3

67、9)0.561TIMI輕度出血3.3%2.4%1.34 (0.95-1.88)0.093TIMI嚴(yán)重出血或 4.6% 4.0% 1.15 (0.88-1.51)0.310 輕度出血顱內(nèi)出血 0.2%0.4%0.42 (0.13-1.35)0.182 卒中0.3%0.9%0.30 (0.12-0.75)0.006,PCI的相關(guān)

68、定義補(bǔ)救性 PCI --- 溶栓失敗時(shí)進(jìn)行的PCI緊急 PCI --- 由于反復(fù)心肌缺血/梗死而進(jìn)行PCI擇期 PCI --- 隨機(jī)后48小時(shí)以上無缺血癥狀，進(jìn)行PCI在隨機(jī)后48小時(shí)內(nèi)不推薦進(jìn)行擇期PCI如果需要進(jìn)行治療時(shí)，僅能使用研究提供的雙盲藥物無交叉 --- 使用依諾肝素克賽的患者在接受PCI時(shí)，仍然使用依諾肝素克賽 當(dāng)最后一次皮下給藥后8小時(shí)內(nèi)進(jìn)行球囊擴(kuò)張時(shí)，不必額外追加負(fù)荷量 如果最后一次皮下給