解熱鎮(zhèn)痛

1、1,第十八章 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥與抗痛風藥,中藥學(xué)院藥理教研室杜先華,2,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,定義:是一類具有解熱、鎮(zhèn)痛作用的藥物，大多數(shù)還有抗炎、抗風濕作用。其抗炎作用與糖皮質(zhì)激素不同，故稱為NSAIDS。,,4,NSAIDs發(fā)展簡史,1860年用化學(xué)方法合成了水楊酸（salicylic acid） 1899年Bayer 藥廠合成aspirin，開創(chuàng)了NSAIDs發(fā)展 的先河 20世紀50年代合成了吡唑酮類 20世紀60年代合

2、成了吲哚乙酸類 20世紀70年代后又相繼合成了丙酸類、苯乙酸類等,5,作用及機制,作用：1. 解熱作用：2. 鎮(zhèn)痛作用：3. 抗炎作用：共同機制 抑制花生四烯酸（AA）代謝過程中的環(huán)氧化酶（COX），使前列腺素（PG）合成減少。,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,6,前列腺素（prostaglandin， PG）,前列腺素是一族含有一個五碳和兩條側(cè)連的二十碳不飽和脂肪酸。廣泛存在于人和哺乳動物的各種重要組織和體液中。參與多種體內(nèi)功能的

3、調(diào)節(jié)。1. 體溫升高。2.致痛作用和痛覺增敏3.參與炎癥反應(yīng),PGE2,PGF2a,7,體溫的調(diào)節(jié),解熱作用,一、解 熱,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,氯丙嗪 阿司匹林,藥物類別 抗精神病藥 解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥效應(yīng) 調(diào)節(jié)體溫 解熱機制 直接作用于體溫調(diào)節(jié)中樞 抑制PG的合成和釋放特點 1．環(huán)境溫度低—降溫 只降

4、發(fā)熱體溫 1）環(huán)境溫度越低，降溫越顯著 不降正常體溫 2）可降發(fā)熱、正常體溫  2．高溫環(huán)境—升溫用途 人工冬眠療法（降溫） 解熱,10,疼痛,二、鎮(zhèn) 痛,11,,,解熱鎮(zhèn)痛藥,,（—）,鎮(zhèn)痛作用機理,12,二、鎮(zhèn)痛作用,【特點】 1.對輕、中度疼痛，慢性鈍痛效果顯著，但對內(nèi)臟平滑肌絞痛、劇痛無效。 2.鎮(zhèn)痛的同時不產(chǎn)生欣快感，無耐受性和成癮性。 3

5、.作用機理：抑制炎癥部位PG合成，作用部位在外周。,13,,,,,,,,,藥物類別,鎮(zhèn)痛藥,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥,作用,部位,機制,特點,用途,不良反應(yīng),直接興奮阿片受體,抑制炎癥局部PG的合成,強鎮(zhèn)痛,中等鎮(zhèn)痛,各類疼痛慢性鈍痛比急性銳痛好,創(chuàng)傷劇痛、內(nèi)臟絞痛無效慢性鈍痛有效（伴PG增多的炎性疼痛）,緩解其他藥無效的劇痛,易成癮，呼吸抑制,安全性大，無耐受、無成癮,緩解慢性鈍痛,中樞,主要在外周,,,14,三、抗炎、抗風濕作用,除苯胺

6、類外，都可以控制風濕、類風濕病的癥狀，不能根治，也不能控制并發(fā)癥。,機理：抑制COX→PG合成減少，產(chǎn)生抗炎、抗風濕作用。 PG是參與炎癥反應(yīng)的體內(nèi)活性物質(zhì)，對致炎致痛物質(zhì)有增敏作用。,15,,,抗炎作用機理,16,解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥臨床藥理學(xué)特點,起效快；緩解疼痛；減輕炎癥和腫脹；改善功能等 不能根治原發(fā)??；不能防止疾病發(fā)展；停藥后可能迅速出現(xiàn)“反跳”甚至癥狀再現(xiàn)等 不是病因性治療藥NSAIDs引發(fā)的藥物不良反應(yīng)占所有藥物不良反

7、應(yīng)的1/3。,17,分類：按其結(jié)構(gòu)不同分,1. 水楊酸類，如阿司匹林2. 苯胺類，如撲熱息痛3. 吡唑酮類，如保泰松4. 其他有機酸類，如吲哚美辛,18,1875年發(fā)現(xiàn)水楊酸鈉具有解熱鎮(zhèn)痛和抗風濕作用而應(yīng)用于臨床。水楊酸鈉對胃腸道的刺激性大。1898年合成乙酰水楊酸，其解熱鎮(zhèn)痛作用比水楊酸鈉強，且副作用較低。,乙酰水楊酸及水楊酸鈉,一、水楊酸類,19,一、水楊酸類,乙酰水楊酸（阿斯匹林，Aspirin）,【體內(nèi)過程】,1.PO易吸

8、收，其吸收度和溶解度與胃腸pH有關(guān)。與血漿蛋白結(jié)合率高達80%～90%。 2.主要經(jīng)肝藥酶代謝，由腎排泄3.尿液的pH變化對其排泄影響大,20,解熱鎮(zhèn)痛：有較強的解熱鎮(zhèn)痛作用，常與其他解熱藥配成復(fù)方，用于頭痛、牙痛、肌肉痛、N痛、痛經(jīng)及感冒發(fā)熱等。,作用及應(yīng)用,21,抗炎、抗風濕：作用較強，且隨劑量增加而增強。用于風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎。應(yīng)根據(jù)患者用藥后的反應(yīng)及監(jiān)測患者血藥濃度確定給藥劑量及給藥間隔時間。,作用及應(yīng)用,22,抑制血小

9、板聚集，防止血栓形成—小劑量：抑制環(huán)加氧酶，使TXA2形成減少，從而抗血小板聚集及抗血栓形成。 —主要用于防止冠脈血栓和腦血栓的形成、急性心肌梗死等。 —大劑量抑制血管壁中PG合成酶，使PGI2（TXA2的對抗劑）合成減少，促進血栓形成。,作用及應(yīng)用,23,,,抑制血小板聚集機理,24,【不良反應(yīng)】,1.胃腸道反應(yīng)：最常見。表現(xiàn)為上腹不適、胃出血及加重胃潰瘍。防治措施：飯后服藥，同服抗酸藥或服用腸溶片可減輕。,原因：1)口服

10、可直接刺激胃粘膜；2)血濃度高則興奮 CTZ；3)抑制胃粘膜PG 合成，增加胃酸分泌，削弱了屏障作用。,25,【不良反應(yīng)】,2、凝血障礙 1）抑制血小板聚集，延長出血時間 （小劑量） 2）抑制凝血酶原形成（大劑量） 防治：補充VitK,26,【不良反應(yīng)】,3、水楊酸反應(yīng)（>5g/d）：表現(xiàn)有頭痛、頭暈、耳鳴、視、聽力減退，重者精神紊亂、呼吸加快，酸堿平衡障礙。 防治：停藥，靜脈注射碳酸氫鈉加速水楊酸排泄。

11、,27,【不良反應(yīng)】,4、過敏反應(yīng)：以蕁麻疹、哮喘最常見，可誘發(fā)哮喘—阿斯匹林哮喘。 因PG合成抑制，由花生四烯酸生成的白三烯及其脂氧酶代謝產(chǎn)物增多導(dǎo)致支氣管痙攣，誘發(fā)哮喘。故AD治療無效。,28,5、瑞夷綜合征多見于極少數(shù)患病毒性感染伴有發(fā)熱的青少年表現(xiàn)：肝衰竭合并腦病機制：可能與阿司匹林抑制體內(nèi)干擾素的形成，機體抗病毒能力下降、肝細胞線粒體損傷、造成一系列代謝紊亂有關(guān)。病毒性感染者應(yīng)慎用，可用對乙酰氨基酚等代替。,

12、【不良反應(yīng)】,29,藥物相互作用,血漿蛋白結(jié)合置換雙香豆素→出血磺酰脲類降血糖→低血糖糖皮質(zhì)激素→潰瘍競爭腎小管分泌系統(tǒng)氨甲喋呤→骨髓抑制呋塞米→水楊酸排泄減少造成蓄積中毒,30,對乙酰氨基酚（acetaminophen，撲熱息痛、醋氨酚）,對乙酰氨基酚為非那西丁的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，非那西丁毒性大（腎臟及血紅蛋白），已不單用。,二、苯胺類,31,作用：解熱作用強，鎮(zhèn)痛作用弱，幾無抗炎抗風濕作用。用途：發(fā)熱、慢性鈍痛，是阿司匹

13、林的代用品，小兒退熱首選。不良反應(yīng)小 過量急性中毒→肝壞死,對乙酰氨基酚（撲熱息痛）,32,作用用途抗炎抗風濕作用強，解熱鎮(zhèn)痛作用較弱，主要用于急性風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎、強直性脊柱炎促進尿酸排泄：治療急性痛風不良反應(yīng) 毒性大，用藥劑量不宜過大，用藥時間不宜過長,三、吡唑酮類—保泰松及羥基保泰松,33,作用：為最強的PG合成酶抑抑制藥之一，有顯著解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗風濕作用用途：其它藥無效或不能耐受的風濕性及類風濕

14、性關(guān)節(jié)炎，惡性腫瘤性發(fā)熱及其它不易控制的發(fā)熱不良反應(yīng)多,四、乙酸類—吲哚美辛（消炎痛）,34,解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用強 胃腸反應(yīng)少，病人易耐受用途： 1．不能耐受乙酰水楊酸的風濕性及類風濕性關(guān)節(jié)炎病人 2．緩解急性痛風、慢性疼痛,五、芳基丙酸-布洛芬（ibuprofen）,35,藥物 解 熱 鎮(zhèn) 痛 抗炎抗風濕阿司匹林 +++ +++

15、++撲熱息痛 ++ + -布洛芬 ++ ++ +++消炎痛 +++ +++ +++保泰松 + + +++,常用解熱鎮(zhèn)痛藥作用強度比較,36,COX-1(結(jié)構(gòu)型)：組織固有的，分布在血管、胃、腎等, 經(jīng)COX-1催化生成PGs, 參與保護胃腸