受體阻滯劑在心力衰竭治療中的應(yīng)用阜外醫(yī)院韋丙奇

1、內(nèi)容提要,認(rèn)識(shí)β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應(yīng)癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應(yīng)用選擇,內(nèi)容提要,認(rèn)識(shí)β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應(yīng)癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應(yīng)用選擇,?-受體阻滯劑1988的諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng),“…… ?-blockers were the greatest

2、 breakthrough when it comes to pharmaceuticals against heart illness since the discovery of digitalis 200 years ago ……”,“……自從200年前發(fā)現(xiàn)洋地黃以來(lái)，?-受體阻滯劑是藥物防治心臟疾病的最偉大突破……”,,β-受體阻滯劑發(fā)展史,1894年 ---- 發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素1948年 ---- Ahlquist發(fā)現(xiàn)

3、α和β受體1958年 ---- 發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑1962年 ---- pronethalol（丙萘洛爾）治療心絞痛，后因致癌性被淘汰1964年 ---- 心得安(propranolol)，治療心絞痛和高血壓 發(fā)明者英國(guó)James Black爵士因此榮獲1988年諾貝爾獎(jiǎng)1970s以來(lái)廣泛用于治療高血壓、冠心病，近年心力衰竭2004年 ---- 歐洲ESC關(guān)于β受體阻滯劑專(zhuān)家共識(shí),β-受體阻滯劑發(fā)展史,1894年

4、---- 發(fā)現(xiàn)腎上腺，腎上腺激素1948年 ---- Ahlquist發(fā)現(xiàn)α和β受體1958年 ---- 發(fā)現(xiàn)β受體阻滯劑1962年 ---- pronethalol（丙萘洛爾）治療心絞痛，后因致癌性被淘汰1964年 ---- 心得安(propranolol)，治療心絞痛和高血壓 發(fā)明者英國(guó)James Black爵士因此榮獲1988年諾貝爾獎(jiǎng)1970s以來(lái)廣泛用于治療高血壓、冠心病，近年心力衰竭2004年 --

5、-- 歐洲ESC關(guān)于β受體阻滯劑專(zhuān)家共識(shí),?受體介導(dǎo)的生理作用,交感神經(jīng)系統(tǒng)與心血管疾病,交感神經(jīng)-腎上腺系統(tǒng)： 兒茶酚胺（去甲腎上腺素、腎上腺素）交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮的心血管表現(xiàn)：血壓高、心率快、心臟做功增加，心肌耗氧量增加交感神經(jīng)興奮的有害作用：引起和加重高血壓，誘發(fā)和加重心肌缺血，導(dǎo)致冠脈事件發(fā)生（心絞痛、心肌梗死、心律失常、猝死）；長(zhǎng)期作用引起心肌重構(gòu)，心衰發(fā)生發(fā)展,?-阻滯劑的作用機(jī)制,降低交感神經(jīng)張力 降低兒茶酚胺

6、的心臟毒性抑制神經(jīng)激素活性增高和 RAAS 間的相互作用降低血壓、減慢心率、降低心肌收縮力緩解心肌缺血減少心肌耗氧冠脈血流重分配減少心律失常包括復(fù)雜室性心律失常、房顫、房撲、房速提高心室顫動(dòng)閾值，降低猝死危險(xiǎn),ESC Expert Consensus Document on ?-blockers 2004,,β-受體阻滯劑在心血管病的應(yīng)用,FDA批準(zhǔn)的適應(yīng)癥,冠心?。ㄐ慕g痛、心肌梗死）高血壓心力衰竭快速心律失常

7、肥厚型心肌病：改善癥狀，預(yù)防SCD 二尖瓣脫垂：改善癥狀，預(yù)防SCD,其他臨床適應(yīng)癥,主動(dòng)脈夾層動(dòng)脈瘤QT延長(zhǎng)綜合癥：改善癥狀，降低SCD二尖瓣狹窄冠脈肌橋：改善癥狀兒茶酚胺增多型室速：降低SCD,內(nèi)容提要,認(rèn)識(shí)β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應(yīng)癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應(yīng)用選擇,心衰的自然病程（AHA心衰分期）,A期各種危險(xiǎn)因素高血壓糖

8、尿病高血脂風(fēng)濕熱,B期危險(xiǎn)因素+心臟損害無(wú)心衰癥狀心肌梗死、心臟擴(kuò)大、心肌肥厚、LVEF↓,C期危險(xiǎn)因素+心臟損害+心衰癥狀+治療有效,D期晚期心衰常規(guī)治療難以控制需持續(xù)靜脈正性肌力藥、機(jī)械輔助、心臟移植,,,,NYHAⅠ級(jí),NYHAⅡ、Ⅲ、Ⅳ級(jí),,器質(zhì)性心臟病,NYHA Ⅳ級(jí),,,,臨床心衰階段,心力衰竭5年生存率低于30%,,心衰患者死亡類(lèi)型,心衰惡化的表現(xiàn),心衰,心衰的生物標(biāo)志物BNP/NT-proB

9、NP↑,胸部X光表現(xiàn)肺部淤血/水腫、胸腔積液、心臟擴(kuò)大,癥狀：氣短、乏力（勞力性呼吸困難、夜間陣發(fā)性呼吸困難、端坐呼吸）,體征：呼吸急促、肺部濕啰音、心臟擴(kuò)大、頸靜脈充盈、肝臟大、雙下肢水腫,心臟結(jié)構(gòu)和功能異常的客觀表現(xiàn)：心電圖、UCG、MRI、MDCT、核素心肌顯像、Holter、CAG及左右心室造影、各系統(tǒng)功能和內(nèi)環(huán)境的監(jiān)測(cè),ESC ：急性心衰的六種臨床情況,慢性心衰惡化或失代償高血壓心衰ACS合并心衰急性肺水腫心源性

10、休克孤立性右心衰各組間的重疊,ZJ,急性和慢性心力衰竭綜合征,心力衰竭：心臟結(jié)構(gòu)和功能的異常，各種合并癥 一組典型的癥狀：氣短、乏力、水腫 一組典型的體征：頸靜脈充盈、肺部濕性啰音等急性心力衰竭：指急性發(fā)生的心力衰竭或原有心力衰竭癥狀和體征的急性加重，是一種威脅生命的狀態(tài)，需要及時(shí)的醫(yī)療。慢性心力衰竭：勞動(dòng)能力下降，急性加重和猝死,急性心衰的治療轉(zhuǎn)歸,死亡：住院死亡率4%以上病情緩解，轉(zhuǎn)變?yōu)槁孕乃ブ斡翰∏橥耆徑?/p>

11、,慢性心衰的主要類(lèi)型,慢性收縮性心衰：以UCG所測(cè)LVEF＜45%為標(biāo)準(zhǔn) 冠心病心肌梗死后心臟擴(kuò)大 擴(kuò)張型心肌病 高血壓病心臟擴(kuò)大 瓣膜病術(shù)后心臟擴(kuò)大慢性瓣膜性心臟病：瓣膜狹窄和（或）關(guān)閉不全其它器質(zhì)性心臟?。合忍煨孕呐K病；慢性肺心病；肥厚型、限制型、右室心肌病慢性舒張性心衰：LVEF＞50%，常見(jiàn)于老年人、高血壓病、冠心病,β-受體阻滯劑在心衰中的應(yīng)用歷史,Waagstein于19

12、75年第一次報(bào)告在7例病人中普奈洛爾（心得安）靜注改善心衰的癥狀I(lǐng)kram于1981年第一次進(jìn)行了雙盲交叉試驗(yàn),觀察擴(kuò)張性心肌病中β-阻滯劑治療的經(jīng)驗(yàn)1980年代初，在B-HAT試驗(yàn)中，首次觀察到在急性心肌梗死伴心衰的患者中普奈洛爾可減少死亡率和猝死率,CIBIS-II Lancet 1999年;353:9-13 LVEF≤ 35%， NYHA心功能Ⅲ -Ⅳ級(jí)，穩(wěn)定6周 MERIT-H

13、F Lancet 1999年;353:2001-07 LVEF ≤ 40%， NYHA心功能Ⅱ-Ⅳ級(jí)， 靜息時(shí)心率大于68次/分 ，標(biāo)準(zhǔn)治療下 穩(wěn)定2周 COPERNICUS N Engl J Med 2001;344:1651-8 LVEF﹤25%，NYHAⅢ-Ⅳ級(jí)的慢性收縮性心衰,β受體阻滯劑治療心衰的里程碑試驗(yàn),,β受體阻滯劑在

14、慢性收縮性心衰患者提高生存率、降低總死亡率,,比索洛爾,美托洛爾,卡維地洛,是在應(yīng)用ACEI/ARB和利尿劑的基礎(chǔ)上進(jìn)一步降低了全因死亡率,ß-Blockers 降低慢性收縮性心衰患者猝死率,The three landmark trials on betablockers in CHF,心血管事件鏈,,,,,,,,危險(xiǎn)因素高血壓糖尿病高血脂,動(dòng)脈粥樣硬化左室肥厚,心肌梗死,心室重構(gòu),心室擴(kuò)張,充血性心力衰竭,終

15、末期心臟病死亡,心室重構(gòu)是收縮性心衰發(fā)生發(fā)展的最基本機(jī)制,心室重構(gòu),心室重構(gòu)的神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制,神經(jīng)內(nèi)分泌的長(zhǎng)期過(guò)度激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)交感神經(jīng)-腎上腺素系統(tǒng),在細(xì)胞水平上引起心肌重構(gòu)：心肌細(xì)胞β受體密度下調(diào)和功能受損、心肌細(xì)胞凋亡、心肌細(xì)胞肥大、細(xì)胞間質(zhì)增生、心肌代謝異常改變,在器官水平上心肌重構(gòu)表現(xiàn)為：心臟增大（特別是左心室擴(kuò)大）、LVEF降低,心室重構(gòu)舉例（一例酒精性心肌病的UCG改變）,β受體阻滯

16、劑改善心衰預(yù)后的機(jī)制——逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu),改善左室結(jié)構(gòu)和功能，縮小左室容量，增加LVEF降低心率，延長(zhǎng)舒張期和冠脈灌注時(shí)間降低心肌耗氧量抑制兒茶酚胺介導(dǎo)的脂肪組織游離脂肪酸釋放，改善心肌能量代謝上調(diào)β受體密度和親和力減少氧化應(yīng)激有一定的抗心律失常的作用,患者、18歲、男性，心衰半年，左室86mm，LVEF20%治療藥物：地高辛0.125mg qd 比索洛爾 1.25mg qd→2.5mg qd→5mg qd →10mg

17、 qd 卡托普利 3.125mg bid 胺碘酮 200mg qd →200mg qod →停用 螺內(nèi)酯 20mg qd 托拉塞米 20mg qd 氯化鉀緩釋片 1.0 tid 鹽酸曲美他嗪片 20mg tid,心室重構(gòu)的逆轉(zhuǎn)舉例（一例心動(dòng)過(guò)速性心肌?。?超聲心動(dòng)演變,國(guó)內(nèi)外心力衰竭指南一致推薦,除非有禁忌癥或患者不能夠耐受，推薦在標(biāo)準(zhǔn)治療的基礎(chǔ)上，β受體阻滯劑用于所有有癥狀的, LVEF<4

18、0%的心力衰竭患者（1A）β受體阻滯劑可以減少住院率，改善心功能，延緩心力衰竭惡化，在不同年齡、性別、心功能分級(jí)、LVEF、缺血或非缺血病因的患者均有效（1A）,β受體阻滯劑在心肌梗死后左心室收縮功能不全或癥狀性心衰的患者，長(zhǎng)期β阻滯劑治療以降低病死率（1B）推薦比索洛爾、卡維地洛、美托洛爾琥珀酸鹽和奈比洛爾 (nebivolol) 用于心力衰竭治療 (1A）,ESC心力衰竭指南(2005),β受體阻滯劑用于抗心律失常治療β受體

19、阻滯劑減少心力衰竭患者的猝死（1A）在持續(xù)或非持續(xù)性室性快速心律失常的治療中，β受體阻滯劑可以單用，或與胺碘酮或非藥物治療聯(lián)合使用（IIa, C）,ESC心力衰竭指南（2005）,ESC共識(shí)： ?阻滯劑治療慢性心力衰竭,癥狀穩(wěn)定、LVEF降低 、NYHA II–IV(改善生存率) I A 無(wú)癥狀，有心梗史、左室收縮功能不全 I A 無(wú)癥狀，無(wú)心梗史、左室收縮功能不全

20、 I B 慢性心衰，LVEF不低者，為了降低心率 IIa C AMI后急性代償性心力衰竭 IIa B CHF急性失代償后病情穩(wěn)定 I A,European Heart Journal (2004) 25, 1341–1362,內(nèi)容提要,認(rèn)識(shí)β受體阻滯劑β受體阻滯

21、劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應(yīng)癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應(yīng)用選擇,如何用好β受體阻滯劑,掌握禁忌癥：血壓低（收縮壓低于90mmHg）、心率慢（低于60次/分）、二度或以上房室阻滯、支氣管哮喘等注意不良反應(yīng)：血壓低、液體潴留和心衰惡化、心動(dòng)過(guò)緩和房室阻滯具體用法：從初始劑量開(kāi)始，用滴定的方法，每2-3周逐步增加劑量，直至“目標(biāo)劑量”或“最大耐受量”，以最大劑量維持,從20

22、07到2014： 中國(guó)心衰指南 β 阻滯劑在慢性收縮性心衰的使用方法,以“目標(biāo)劑量”或“最大耐受量”長(zhǎng)期維持目標(biāo)劑量：心衰指南的推薦劑量 美托洛爾普通片：50mg tid 美托洛爾控釋制劑：190mg qd 卡維地洛：50mg bid 比索洛爾： 10mg qd最大耐受量：血壓、心率和癥狀可以耐受的最大劑量 血壓不低于90/60mmHg

23、、靜息心率55-60次/分,β受體阻滯劑的劑量和用法,低血壓：多在首劑或加量的24-48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)，先停其他擴(kuò)血管藥。液體潴留和心衰惡化：一般在干體重時(shí)加量，監(jiān)測(cè)體重，若3天內(nèi)增加＞2kg，立即加大利尿劑用量，若病情惡化，將β受體阻滯劑減量或停用，但在大劑量時(shí)應(yīng)避免突然停藥，每2-4天減量一次。心動(dòng)過(guò)緩和房室傳導(dǎo)阻滯：如心率＜55次/分伴頭暈，或二至三度房室傳導(dǎo)阻滯，應(yīng)減量,β受體阻滯劑應(yīng)用時(shí)的監(jiān)測(cè)項(xiàng)目,內(nèi)容提要,認(rèn)識(shí)β受體阻滯劑

24、β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應(yīng)癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應(yīng)用選擇,2005年ESC急性心力衰竭診斷治療指南,在明確急性心力衰竭且肺部濕羅音較多的病人，使用β受體阻滯劑應(yīng)當(dāng)很小心。當(dāng)這些病人伴有心肌缺血和心動(dòng)過(guò)速時(shí)，可考慮靜脈注射美托洛爾。（Ⅱb，C）然而，在急性心肌梗死病人發(fā)生急性心力衰竭而病情穩(wěn)定后，應(yīng)當(dāng)盡早使用β受體阻滯劑。（Ⅱa，B）慢性心力衰竭病人在急

25、性發(fā)作且病情穩(wěn)定后（通常4天后） 應(yīng)當(dāng)開(kāi)始使用β受體阻滯劑。（Ⅰ，A）,急性左心衰竭的臨床表現(xiàn),,1. 急性左心衰竭的早期表現(xiàn) 疲乏或運(yùn)動(dòng)耐力明顯降低，稍活動(dòng)及平臥時(shí)氣短，心率增快15～20次/min。 2. 急性肺水腫 突發(fā)的嚴(yán)重呼吸困難、端坐呼吸、喘息不止、煩躁不安并有恐懼感，呼吸頻率可達(dá)30～50次/min；頻繁咳嗽并咯出大量粉紅色泡沫樣血痰；聽(tīng)診心率快，心尖部常可聞及奔馬律；兩肺滿(mǎn)布濕啰音和哮鳴音。,,急性左心

26、衰竭的臨床表現(xiàn),3. 心源性休克： （1）持續(xù)低血壓：收縮壓降至90 mmHg以下，或原有高血壓的患者收縮壓降幅≥60 mmHg，且持續(xù)30min以上。 （2）組織低灌注狀態(tài)：可有①皮膚濕冷、蒼白和紫紺，出現(xiàn)紫色條紋；②心動(dòng)過(guò)速＞110次/min；③尿量顯著減少（＜20 ml/h），甚至無(wú)尿；④意識(shí)障礙，常有煩躁不安、激動(dòng)焦慮、恐懼和瀕死感；收縮壓低于70 mmHg時(shí)，可出現(xiàn)抑制癥狀如神志恍惚、表情淡漠、反應(yīng)遲鈍，逐漸發(fā)展至

27、意識(shí)模糊甚至昏迷。 （3）低氧血癥和代謝性酸中毒。,急性心力衰竭的治療,治療目標(biāo)： ① 糾正缺O(jiān)2 ② 維持BP和組織灌注 ③ 降低PCWP→減輕肺水腫 ④ 增加SV →改善動(dòng)脈供血治療原則：利尿、擴(kuò)血管、強(qiáng)心、防治心律失常,ZJ,,,AHFS綜合治療路線草圖,急性肺水腫的基本治療選擇（2012 ESC 心衰指南）,靜脈襻利尿劑,缺氧,焦慮和緊張,

28、監(jiān)測(cè)收縮壓,擴(kuò)張血管藥,正性肌力藥,吸氧,嗎啡靜脈注射,不用血管活性藥物,＜85mmHg,85-110mmHg,＞110mmHg,AHF常規(guī)治療無(wú)效者的治療選擇（2012ESC心衰指南）,用無(wú)擴(kuò)血管作用的正性肌力藥或升壓藥機(jī)械循環(huán)支持,常規(guī)吸氧無(wú)效時(shí)無(wú)創(chuàng)呼吸機(jī)或有創(chuàng)呼吸機(jī),留置導(dǎo)尿管增加利尿劑劑量血液濾過(guò),重新評(píng)估患者的狀況,SpO2＜90%,sBP＜85mmHg,尿量＜20ml/h,治療效果,β受體阻滯劑在AHF時(shí)的應(yīng)用,

29、基本指征：血壓高、心率快缺血性心衰：有缺血改變的癥狀和心電圖表現(xiàn)；合并各種快速心律失常，特別是“交感風(fēng)暴”引起的室速瓣膜病心衰：?jiǎn)渭兊闹兄囟榷獍戟M窄合并快速房顫，左室不大，EF不低；單純中重度主動(dòng)脈辨狹窄，各種快速心律失常肥厚型心肌?。焊哐獕盒约毙宰笮乃?β受體阻滯劑在AHF時(shí)的應(yīng)用,注意事項(xiàng)在利尿劑、嗎啡、擴(kuò)血管藥等綜合治療基礎(chǔ)上用嚴(yán)密監(jiān)測(cè)血壓、心率和臨床癥狀的變化注意去除基本病因和誘因口服從最小劑量起始,內(nèi)容提要,

30、認(rèn)識(shí)β受體阻滯劑β受體阻滯劑用于治療心力衰竭：從禁忌癥到適應(yīng)癥β受體阻滯劑的使用方法β受體阻滯劑能否用于急性心力衰竭不同β受體阻滯劑的差別和應(yīng)用選擇,?-受體阻滯劑的藥理藥代學(xué)差異,四種主要差異 - 心臟選擇性（?1） - 脂溶性 - 內(nèi)在擬交感活性（ISA） - 劑型 差異的體現(xiàn)：副作用及死亡率的高低 親脂性 / 心臟選擇性 / 無(wú)ISA/無(wú)明顯血藥峰濃度 好的效益

31、！,,常用?-阻滯劑的藥理學(xué)特性差異,β受體阻滯劑的藥理學(xué)分類(lèi),二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)?-阻滯劑的親脂性和長(zhǎng)期心臟保護(hù),Kendall MJ. Am J Cardiol 1997, 80(9B):15J-19J,二級(jí)預(yù)防試驗(yàn)有無(wú)ISA的?-阻滯劑：心梗后,注：無(wú)ISA活性藥物：美托洛爾，阿替洛爾，普奈洛爾。 有ISA活性藥物：普拉洛爾，阿普洛爾，氧烯洛爾，吲哚洛爾。,小 結(jié),β受體阻滯劑是治療慢性收縮性心衰的基石之一，在沒(méi)有禁忌