骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療

1、骨關(guān)節(jié)炎的藥物治療,解放軍總醫(yī)院 施桂英,OA現(xiàn)代定義,是一組重疊的獨(dú)特疾病病因不同，但生物學(xué)形態(tài)學(xué)及臨床結(jié)局相似除關(guān)節(jié)軟骨，還累及全關(guān)節(jié)，如軟骨下骨、韌帶、關(guān)節(jié)囊、滑膜、關(guān)周肌肉軟骨變性、纖維化、裂隙、潰瘍、全脫失最終關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)破壞，功能喪失,軟骨細(xì) 胞,分3層（表、中、深、合成基質(zhì)）占軟骨體積的0.1%無(wú)血運(yùn)和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)靠滑液彌散通過(guò)基質(zhì)代謝維持基質(zhì)大分子的降解與合成,,,基 質(zhì)(%),水份

2、 60-70 膠原(干重) 50-60 Ⅱ型 90-95 Ⅺ、Ⅺ 5-10 蛋白聚糖 30-35 非膠原蛋白 15-20,蛋白聚糖（proteoglycan）,PG單體 1個(gè)中央蛋白核

3、 S.軟骨素 200個(gè)硫酸化GAG S.角質(zhì)素 PG聚合體 多個(gè)PG單體 長(zhǎng)鏈透明質(zhì)酸 交織的膠原網(wǎng),,正常狀態(tài)下的蛋白多糖電鏡照片,骨關(guān)節(jié)炎狀態(tài)下的蛋白多糖電鏡照片,正常狀態(tài)下的軟骨基質(zhì)的示意圖,,,,,,,,,,,,,蛋白聚糖 膠原 透明質(zhì)酸 其他基質(zhì)分子

4、 合成 分解,,,,,,,,,,,,,,,,合成 分解胰島素生長(zhǎng)因子-1 IL-1、TNF 誘導(dǎo)轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β

5、 基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá) 刺激 基質(zhì)合成 降解基質(zhì) 細(xì)胞增生 干擾基質(zhì)合成,影響軟骨代謝的因子,,,,,,,,,,,,,OA病理過(guò)程,軟骨 纖維性變 糜爛–關(guān)節(jié)間隙變窄，消失 潰瘍 軟骨下硬化囊變 丟

6、失骨 增生 – 骨贅 修復(fù)滑膜 軟骨碎片 – 滑膜炎 炎性介質(zhì),,,,,,,,,,,,,OA 誘因,年齡 關(guān)節(jié)超負(fù)荷 骨內(nèi)高壓 肥胖 遺傳 外傷,與OA相關(guān)的因素,遺傳 性別 Ⅱ型膠原基因的遺傳?。⊿tickler’s syn） 骨和關(guān)節(jié)的其他遺傳病 種族非遺傳 年齡增加

7、 超體重 女性激素減少 獲得性骨與關(guān)節(jié)病 關(guān)節(jié)手術(shù)史（如半月板切除）環(huán)境 職業(yè)和體力工作 關(guān)節(jié)創(chuàng)傷 運(yùn)動(dòng),OA臨床表現(xiàn),疼痛 觸痛 變形 活動(dòng)受限 摩擦音 關(guān)節(jié)積液 X線片異常,原發(fā)性O(shè)A分類,局限性 手 足

8、 膝 髖 脊柱 其他單個(gè)部位 全身性,,,,,,,,,OA炎性表現(xiàn),紅腫痛的Heberden結(jié)節(jié) 腫痛的膝關(guān)節(jié)積液 關(guān)節(jié)發(fā)僵和休息痛（滑膜炎） 滑液白細(xì)胞↑ 滑膜炎性細(xì)胞浸潤(rùn)和增生 軟骨下骨小梁血管增加和單個(gè)核C浸潤(rùn) 滑液測(cè)出細(xì)胞因子 Ig和補(bǔ)體沉積于軟骨表層,,,OA不同階段的醫(yī)學(xué)處理,預(yù)防篩選無(wú)癥狀期，

9、避免疾病發(fā)展確診者的治療,OA治療目的,緩解疼痛減輕炎癥延緩進(jìn)展改善功能糾正畸形,OA的藥物治療,一線藥物 對(duì)乙酰氨基酚 曲馬朵 NSAIDs 辣椒素 關(guān)節(jié)內(nèi) 糖皮質(zhì)激素 透明質(zhì)酸 其他

10、 Orgotein yttrium-90 Silicone Somatostatin Tenoxicam glucosamine 灌洗,新的OA藥物治療分類,改善癥狀改變病情（并改善癥狀） 全身治療 雙醋瑞因（diacehein） 硫酸氨基葡萄糖（glucosamine su

11、lphate） 硫酸軟骨素（chondrotin sulphate） 羥氯喹、MTX 未皂化的鱷梨/大豆 四環(huán)素族及其他MMP抑制劑 維生素A、C、D、E 局部治療（關(guān)節(jié)內(nèi)） 糖皮質(zhì)激素 透明質(zhì)酸 多硫酸GAG,軟骨保護(hù)劑,任何能促進(jìn)人類關(guān)節(jié)軟骨結(jié)構(gòu)長(zhǎng)期完整性的藥物,NSAIDs對(duì)OA患者軟骨GAG合成影響(35S04參入法)(體外藥物處理6天),*p<0.0

12、5 ** p<0.001,Ug/ml,30,50,50,30,30,100,,,GAG合成%對(duì)照,,,2,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,64,80,34,60,60,34,32,180,0,20,40,60,80,100,120,Dic,Asp,Nab,Nim,Ibu,Ind,Nap,對(duì)照,,*,,**,,**,,**,,**,,ns,,ns,,ns,,,,,,,對(duì)關(guān)節(jié)軟骨無(wú)害的NSAIDs,萘丁美酮 醋氯芬酸

14、 依托度酸 美洛昔康 舒林酸 雙氯芬酸 阿西美辛,改變病情藥物,具有改變結(jié)構(gòu)阻止疾病進(jìn)展的藥物 減少軟骨降解率或增加軟骨合成率,雙醋瑞因,二乙酰大黃酸（diacerein） 抗炎止痛防止關(guān)節(jié)軟骨損傷 抑制 IL-1產(chǎn)生和釋放 氧自由基產(chǎn)生和釋放 金屬蛋白酶活性 白細(xì)胞

15、化學(xué)趨向性 溶酶體酶活性 穩(wěn)定溶酶體膜 刺激軟骨細(xì)胞合成膠原和蛋白聚糖 促進(jìn)軟骨修復(fù),雙醋瑞因治療膝OA（雙盲、6個(gè)月）雙醋瑞因（n=59）50mg 2/日 顯著改善 軟骨密度增加安慰劑（n=59） 2/日 軟骨破壞繼續(xù),雙醋瑞因治療1955例OA,50mg 2次/日 服藥15-30天顯效 NSAID可減或停 關(guān)節(jié)痛和功能障礙改善 治6個(gè)月，停藥療效可延緩

16、2-3個(gè)月 GI耐受性好 一過(guò)性輕腹瀉,硫酸氨基葡萄糖（GS）,生理狀態(tài)的氨基單糖關(guān)節(jié)軟骨的天然成份合成GAG和HA的特異物質(zhì)和刺激物選擇性進(jìn)入關(guān)節(jié)起保護(hù)作用抑制破壞關(guān)節(jié)軟骨的酶抑制氧自由基產(chǎn)生阻斷OA的病理過(guò)程不依賴抑制PG的抗炎止痛作用,鼠C14-GS,食后4h到軟骨 GS對(duì)軟骨有特殊趨向性 經(jīng)軟骨細(xì)胞摻入蛋白聚糖（PG） 分泌到細(xì)胞外基質(zhì)

17、 硫酸對(duì)PG合成起重要作用 GAG的構(gòu)成需高度硫酸化Rheum Dis clin Nor Am,1999,25:379,GS/CS治療35只犬OA（雙盲隨機(jī)）,處理后70天 GSH/cs* Caxprofen 療效 > 起效

18、< *對(duì)犬有陽(yáng)性治療作用,,,,,glucosamine sulfate(Rotta) 治療膝OA 202例(3年,雙盲),X-r關(guān)節(jié)間隙平均狹窄 mm /3年 安慰劑組 (n=106) 0.31 GS組 (n-106) 0.06 (1500mg/d)

19、 Lancet，2001，27：251-6,治療膝OA202例(3年，雙盲),關(guān)節(jié)間隙平均狹窄 mm/3年 安慰劑組 0.19 GS組(1500mg/d) 0 p <0.001 Arch Intern

20、 Med，2002，162：2113-2123,Glucosamine治療OA(Cochrane綜述),16 RCTS GS全有效、安全13 RCTS GS >pla 12 4 RCTS GS =NSAID 2 GS >NSAID 2Arth Rheum,2003,49:6

21、01,,,GS和CS安全性（最高攝取量, mg/d）,GS<2000 無(wú)SE CS<1200 可供長(zhǎng)期服Regul Toxicol Pharmacol, 2006, Aug 28,,,GS和CS藥物,營(yíng)養(yǎng)品？（文獻(xiàn)復(fù)習(xí)）,作用

22、 緩解疼痛改進(jìn)功能 輕度抗炎 對(duì)早期OA有效爭(zhēng)議 能改善OA進(jìn)程？ 過(guò)高要求安全性 好 可長(zhǎng)期用 食品 添加劑Biomed Pap Med Fac Uniy PalackyOlomouc Cgech Repub, 05,149:51,,,Rindone 報(bào)告,隨機(jī)、雙盲、單中心 療程

23、 2 mo 膝OA 98例 GS vs Pla 療效相當(dāng) 患者年齡大，病較重，樣本小 West J Med, 2000, 172:91,,,Glucosamine/Chondroitin ArthritisIntervention Trial (GAIT) 1583例膝OA(24周) (NIH),GS CS GS

24、/CS Pla mg/d 1500 1200痛減20%(%) 全組 64.0 65.4 66.6 60.1 中重組* 79.2 54.3SE 輕 少*P<0.002NEJM, 2006,354:79

25、5,,,,GAIT結(jié)論,GS、CS單或聯(lián)用 療效與Pla無(wú)差異GS /CS聯(lián)用 可有效減輕中重度患者膝痛GS /CS如有改變病程作用 將有助于防止軟骨進(jìn)一步惡化,,,質(zhì)疑GAIT,Pla 60%的高療效？ 各組用撲熱息痛所致假象？ 中重度反比輕度患者更有效？NEJM, 2006, 354:2184,,,所有Glucosamine

26、制劑相同？,75％的 RTC 出自 Rotta GSS硫酸化的 glucosamine為軟骨基質(zhì)成分所需。GS在歐盟為處方藥。GS在美國(guó)為營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充品。各種 OTC 制劑的成分和純度差異大。各制劑療效和安全性不一。Adebowale抽查許多GS的成分與標(biāo)簽的誤差達(dá) 0％～115％Arth Rheum 2003,49:601,,,為何對(duì)GS/CS褒貶不一,差異可能源于 主張 設(shè)

27、計(jì) 早診斷 目的 早治療 療程 長(zhǎng)治療 觀察指標(biāo) 有有療效證據(jù) 病情輕重 藥物質(zhì)量 療效判斷,,,,,Glucosamine 毒性,安全性很好. 14/1

28、000 例因SE撤藥. 增加胰島素抵抗？ 1例胰島瘤的低血糖恢復(fù). 糖尿病者長(zhǎng)期治療應(yīng)監(jiān)測(cè)血糖.,HA作用,關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)和滑膜表層的主要成份決定滑液黏彈性維持關(guān)節(jié)軟骨基質(zhì)結(jié)構(gòu)和功能調(diào)節(jié)細(xì)胞活性誘導(dǎo)蛋白聚糖聚集和合成刺激滑膜細(xì)胞產(chǎn)生HA調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，阻止炎性及降解產(chǎn)物擴(kuò)散減少白細(xì)胞趨向性清除氧自由基,HA治療40例膝OA（5周）,HA20m

29、g/w，5周治前及治療后6個(gè)月，關(guān)節(jié)鏡及SM活檢 32.5%改善 60%無(wú)變化 7.5%加重改善表現(xiàn) 軟骨表層修復(fù) 軟骨細(xì)胞密度增加 滑膜炎癥減輕 滑膜修復(fù)過(guò)程增加 疼痛、活動(dòng)度及滲液改善,關(guān)節(jié)腔糖皮質(zhì)激素,指征 膝OA伴積液 療效 減輕疼痛和觸痛 控制積液 改善功能,OA藥物治療策略？,早期 軟骨變性，如何確