天然和半合成抗菌藥物除β內(nèi)酰胺類

1、天然和半合成抗菌藥特點(diǎn)與應(yīng)用,,抗菌藥物種類,,（天然/半合成抗生素）,目錄,大環(huán)內(nèi)酯類抗生素,(Macrolides antibiotics）,一、大環(huán)內(nèi)酯類,,16元環(huán),,乙酰螺旋霉素麥迪霉素麥白霉素吉他霉素交沙霉素,紅霉素類,,,其他大環(huán)內(nèi)酯類,,第一代包括：紅霉素、乙酰螺旋、麥迪、吉他、交沙,以發(fā)現(xiàn)合成又可將大環(huán)內(nèi)脂類分為三類：,第二代包括：阿齊、克拉、羅紅、地紅、羅地等,第三代包括：酮內(nèi)酯類 ：泰利、喹紅,大環(huán)內(nèi)酯

2、類優(yōu)勢(shì),,第一代大環(huán)內(nèi)酯類,紅霉素（Erythromycin）,,,,,（一）體內(nèi)過程,1. 吸收：堿性不耐酸，口服用腸溶片或硬脂酸鹽， 靜脈滴注用乳糖酸紅霉素；,2. 分布：較廣，可透過胎盤但不易透過血腦屏障， 膽汁中濃度最高,3. 消除：主要經(jīng)肝臟代謝， 膽汁排泄,紅霉素（Erythromycin）,（二）抗菌作用,抗菌譜：與青霉素相似而略廣,但

3、效力弱于青霉素G G+球菌：金葡菌、鏈球菌、肺炎雙球菌等 G+桿菌：白喉?xiàng)U菌、破傷風(fēng)桿菌等 G-球菌：腦膜炎雙球菌、淋球菌等 螺旋體 放線菌

4、 某些G-桿菌：百日咳桿菌、彎曲桿菌等 軍團(tuán)菌首選 支原體、衣原體、立克次體 厭氧菌,,,相似：,略廣：,紅霉素（Erythromycin）,（三）耐藥性,,耐藥機(jī)制：作用位點(diǎn)改變：產(chǎn)生甲基化酶，50S亞基甲基化，使藥物與50S亞基親和力下降產(chǎn)生水解酶：腸桿菌屬產(chǎn)生酯酶水解

5、紅霉素影響細(xì)胞膜的通透性或主動(dòng)外排系統(tǒng),特點(diǎn)： （1）細(xì)菌對(duì)紅霉素易產(chǎn)生耐藥性，但停藥易恢復(fù) （2）本類藥物存在不完全交叉耐藥性：,1. 耐青霉素的輕、中度金葡菌感染及對(duì)青霉素過敏的患者； 2. 軍團(tuán)菌、彎曲桿菌、支原體、衣原體感染、白喉帶菌者 ——首選 3. 也可用于其他革蘭陽性菌所致感染以及放線菌病、梅毒等 的治療,（四）臨床應(yīng)用

6、,紅霉素（Erythromycin）,（五）不良反應(yīng),1. 直接刺激反應(yīng)： 口服——胃腸道反應(yīng) 主要不良反應(yīng) 靜滴——血栓性靜脈炎 2. 肝損害：紅霉素酯化物 表現(xiàn)：轉(zhuǎn)氨酶升高、肝腫大及膽汁郁積性黃疸等 處理：停藥數(shù)日可恢復(fù)正常 3. 偽膜性腸炎： 口服紅霉素偶可致腸道菌株失調(diào)引起偽膜性

7、腸炎,其他第一代大環(huán)內(nèi)酯類,,,乙酰螺旋霉素（Acetylspiramycin） 麥迪霉素（midecamycin ） 吉他霉素（kitasamycin） 交沙霉素（Josamycin）,特點(diǎn)： （與紅霉素比較） 1. 體內(nèi)過程與紅霉素相似； 2. 抗菌譜與紅霉素相似； 3. 抗菌活性與紅霉素相似或略低； 4. 用于耐紅霉素菌株和不能耐受紅霉素的

8、患者； 5. 不良反應(yīng)較紅霉素輕,第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物,主要品種：阿齊、克拉、羅紅、地紅、羅地等。 新品種優(yōu)點(diǎn)： ①口服吸收完全，不受胃酸影響； ②血藥及組織濃度增高； ③半衰期長(zhǎng)； ④主要抗G+菌加強(qiáng)，也對(duì)支原體、衣原體、非結(jié)核分枝桿菌和弓形體等作用增強(qiáng)； ⑤副作用小。,第二代大環(huán)內(nèi)酯類藥物比較,阿奇霉素,口服吸收快、組織分布廣、血漿蛋白結(jié)合率低，細(xì)胞內(nèi)游離濃度較同期血

9、藥濃度高10~100倍，肺、淋巴組織、生殖器中濃度最高。t1/2長(zhǎng)達(dá)35h~48h，為大環(huán)內(nèi)酯類中最長(zhǎng)者，具有較長(zhǎng)的PAE，每日僅需給藥一次。抗菌譜同紅霉素，G+細(xì)菌（鏈球菌和葡萄球菌）抗菌活性低于紅霉素，對(duì)G-細(xì)菌的抗菌活性增強(qiáng)對(duì)肺炎支原體（作用最強(qiáng)）、軍團(tuán)菌和淋病奈瑟球菌活性增強(qiáng)該藥大部分以原形由糞便排出體外，少部分經(jīng)尿排泄。不良反應(yīng)輕，絕大多數(shù)患者均能耐受，輕、中度肝、腎功能不良者可以應(yīng)用，且藥代動(dòng)力學(xué)特征無明顯改變。,阿奇霉

10、素,臨床特殊應(yīng)用：1、阿奇霉素具有極為重要的特點(diǎn)，就是在其控制衣原體，支原體感染時(shí)，可采用連服3天，然后停用4天的非傳統(tǒng)治療方法，臨床上稱為序貫療法。其依據(jù)是阿奇霉素具有典型的抗生素后效應(yīng)。其半衰期長(zhǎng)，使得其在停藥72小時(shí)內(nèi)仍能保持最小有效抑菌濃度。其這一特點(diǎn)既使其具有長(zhǎng)效作用，也可以避免耐藥性的產(chǎn)生，減少不良反應(yīng)的發(fā)生具體使用方法有兩種：0.5g：服3停4 0.25g: 第一天用0.5g，連

11、續(xù)4天用 0.25g，再停用2天。2、阿奇霉素（其他大環(huán)內(nèi)脂類）能抑制銅綠假單胞菌生物膜的形成，增強(qiáng)其他抗菌藥物對(duì)生物膜的滲透性，增強(qiáng)其殺滅生物膜內(nèi)細(xì)菌的作用，清除生物膜,克拉霉素,對(duì)紅霉素敏感的鏈球菌和葡萄球菌，克拉霉素的作用更強(qiáng),對(duì)肺炎衣原體、肺炎支原體、軍團(tuán)菌活性好對(duì)淋病奈瑟球菌、流感桿菌僅中等活性,臨床上還可用于幽門螺旋桿菌的聯(lián)合治療。不良反應(yīng)發(fā)生率和對(duì)細(xì)胞色素P450影響均較紅霉素

12、為低。但此藥首過消除明顯，生物利用度僅有55％對(duì)酸穩(wěn)定，口服吸收迅速完全，且不受進(jìn)食影響；分布廣泛且組織中的濃度明顯高于血中濃度,第三代大環(huán)內(nèi)酯類,,結(jié)構(gòu)：將大環(huán)內(nèi)酯進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造得到的一類新抗菌藥，是將第3個(gè)碳原子上的糖替換為羰基因而被稱為酮內(nèi)酯類 第三代主要針對(duì)大環(huán)內(nèi)酯類耐藥菌?？咕V廣，抗菌活性強(qiáng)，半衰期長(zhǎng)。包括：1、酮內(nèi)酯(Ketolides)：如泰利霉素（第一個(gè)臨床應(yīng)用的酮內(nèi)酯）等；2、酰內(nèi)酯(Acylides)：TE

13、A-0769、 FMA122 FMA-199和FMA-481等; 3、氮內(nèi)酯(Azzilides)：L-701103等。,優(yōu)勢(shì)：酮內(nèi)酯類抗生素具有獨(dú)特的抗耐藥作用機(jī)制，它能與細(xì)菌核糖體的兩個(gè)部位結(jié)合，從而抑制蛋白質(zhì)的合成，而大環(huán)內(nèi)酯類抗生素只能與細(xì)菌核糖體的一個(gè)部位結(jié)合因而導(dǎo)致產(chǎn)生耐藥。,第三代大環(huán)內(nèi)酯類,泰利霉素（telithromycin）對(duì)肺炎球菌、流感、黏膜炎莫拉菌等有強(qiáng)力活性。此外，對(duì)副流感、釀膿鏈球菌、衣原體、支原體、軍

14、團(tuán)菌等也具有較高的活性。口服后Tmax約1h，進(jìn)食不影響吸收。泰利霉素有較好的組織滲透性，特別是在白細(xì)胞、呼吸道組織及上皮細(xì)胞中有較高的濃度。口服劑量的70％在肝臟被CYP3A4代謝，代謝產(chǎn)物有37％從肝臟排泄，13％以原形從尿中排泄，3％以原形從糞便排泄。t1/2為7.2h~10.6h[1]。主要用于治療呼吸道感染。不良反應(yīng)較少且多為輕、中度，最常見的是腹瀉、惡心、頭暈和嘔吐。,喹紅霉素（cethromycin）抗菌譜同泰利霉

15、素，但抗菌活性更強(qiáng)?？诜笊锢枚炔皇苓M(jìn)食影響，血藥濃度隨劑量成比例增減。體內(nèi)分布廣泛，在肺中濃度最高，在大多數(shù)組織中的濃度高于血藥濃度（除大腦外），主要在肝、肺代謝。t1/2為3.6h~6.7h。,氨基糖苷類抗生素,（Aminoglycoside antibiotics）,氨基糖苷類藥物,共同結(jié)構(gòu)：氨基糖分子與苷元結(jié)合而成的糖苷,,,分類：,優(yōu) 點(diǎn),比青霉素和頭孢菌素抗G－桿菌活性強(qiáng)抗菌譜廣,缺 點(diǎn),氨基糖苷類藥物,無抗

16、厭氧菌活性，消化道不吸收，損傷腎功能和第八對(duì)腦神經(jīng),氨基糖苷類藥物,,（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似（二）體內(nèi)過程相似（三）抗菌譜相似（四）抗菌機(jī)理相似（五）耐藥性相似（六）不良反應(yīng)相似,六 個(gè) 相 似,氨基糖苷類藥物,,（一）化學(xué)結(jié)構(gòu)相似 氨基糖 + 氨基環(huán)醇（苷元） 氨基糖苷（二）體內(nèi)過程相似 1 吸收：為有機(jī)強(qiáng)堿口服難吸收，僅用于腸道感染和腸道消毒； 2.分布：血漿蛋白結(jié)合率低，主要

17、分布于細(xì)胞外液在耳淋巴液和腎皮質(zhì)中濃度高可透過胎盤屏障，不易透過血腦屏障 3.消除：不被代謝，原形腎小球?yàn)V過排泄。,,（三）抗菌譜相似 1、G-菌: 對(duì)G-桿菌有強(qiáng)大的殺滅作用；對(duì)G-球菌效差 耐藥金葡菌：有效 鏈球菌：無效 3、結(jié)核桿菌:鏈霉素、卡那霉素、阿米卡星 4、腸球菌、厭氧菌：無效,2、G+球菌:,,氨基糖苷類藥物,,（四）抗菌機(jī)理相似

18、 抑制蛋白質(zhì)合成的全過程（起始、延伸、終止） —— 靜止期殺菌藥1. 起始階段：抑制30S亞基始動(dòng)復(fù)合物和70S亞基始動(dòng)復(fù)合物 的形成；2. 延伸階段：與30S亞基的P10蛋白結(jié)合，致A位歪曲mRNA錯(cuò)譯 ，阻止移位3. 終止階段：阻止終止密碼子與A位結(jié)合；阻止70S亞基的解 離。,①對(duì)靜止期細(xì)菌也有效②殺菌

19、速度和殺菌持續(xù)時(shí)間與劑量呈正相關(guān)③只對(duì)需氧菌有效④PAE長(zhǎng)，且持續(xù)時(shí)間與濃度呈正相關(guān)。⑤具有FEE。⑥堿性環(huán)境中抗菌活性增強(qiáng)隨著科學(xué)研究表明：該類抗菌藥一天一次比多次給藥更好。原因在于：,（五）細(xì)菌的耐藥機(jī)制相似 1. 產(chǎn)生鈍化酶 如磷酸轉(zhuǎn)移酶、核苷轉(zhuǎn)移酶、乙酰轉(zhuǎn)移酶 2. 細(xì)胞膜通透性下降 如綠膿桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥 3. 修飾靶蛋白（P10蛋白）如結(jié)核桿菌對(duì)鏈霉素的耐藥 4. 缺乏主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)

20、功能 如厭氧菌對(duì)氨基糖苷類的耐藥,第一：具有PAE，抗生素后效應(yīng)氨基糖苷類有1～3小時(shí)或更長(zhǎng)時(shí)間的PAE存在。正是由于PAE的存在，為我們確定其給藥間隔提供了可靠的依據(jù)。臨床資料證實(shí)，氨基糖苷類一次給藥對(duì)細(xì)菌的抑制作用可持續(xù)24小時(shí)以上。,第二：高濃度效應(yīng)：氨基糖苷類的殺菌作用具有濃度依賴性，其首次殺菌力(率)和細(xì)菌數(shù)的絕對(duì)減少呈正相關(guān)，1天1次給藥可產(chǎn)生更高的血峰濃度(Cmax)，可增強(qiáng)組織穿透力及感染組織中抗生素濃度、藥效。氨基糖

21、苷類的PAE具有濃度依賴性，持續(xù)時(shí)間的長(zhǎng)短與初始劑量正相關(guān)，劑量越大，PAE越長(zhǎng)。,第三：具有FEE，氨基糖苷類的殺菌作用呈雙相反應(yīng)，在作用的初期呈快速殺菌作用，殺菌速率與藥物濃度呈線性關(guān)系，這一作用稱“藥物的首次暴露作用”，繼以一段緩慢的殺菌過程，其速率與藥物濃度無關(guān)，這一現(xiàn)象稱為“適應(yīng)性耐藥”。1天1次給藥有足夠長(zhǎng)的時(shí)間允許首次接觸效應(yīng)消失。,每日給藥一次的臨床現(xiàn)實(shí)意義:2.1　降低了腎毒性2.2　降低了耳毒性2.3　避免了耐藥

22、性的發(fā)生2.4　降低了血藥濃度測(cè)定的必要條件2.5　提高了患者的依從性,氨基糖苷類藥物,,機(jī)制：藥物阻礙毛細(xì)胞糖代謝和能量利用，使細(xì)胞膜Na+-K+-ATP酶功能障礙，毛細(xì)胞受損,氨基糖苷類藥物,,耳毒性：損害第8對(duì)腦神經(jīng)，包括： 前庭神經(jīng)損害：眩暈、 頭昏、惡心、嘔吐 新霉素＞卡那霉素＞鏈霉素＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞依替米星＞奈替米星 耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽

23、力降低 、甚至永久性耳聾 新霉素＞卡那霉素＞阿米卡星＞西索米星＞慶大霉素＞妥布霉素＞鏈霉素 耳毒性的預(yù)防:1) 詢問早期癥狀（眩暈、耳鳴），檢查聽力2) 避免與有耳毒性的藥物合用，如萬古霉素、高效利尿藥呋噻米、依他尼酸及脫水藥甘露醇合用3) H1受體阻斷劑可掩蓋其耳毒性，避免合用4) 老人和兒童患者更應(yīng)注意、孕婦避免使用5) 避免合用其他耳毒性藥物避免與掩蓋耳毒

24、性藥物合用——抗組胺藥,（六）主要不良反應(yīng)相似,氨基糖苷類藥物,2、腎毒性 機(jī)制：經(jīng)腎排泄并在腎皮質(zhì)內(nèi)蓄積，損害近曲小管上皮細(xì)胞 防治：避免合用增加腎毒性藥物，定期檢查腎功，尿量<240ml/8h停藥監(jiān)測(cè)血藥濃度，調(diào)整給藥方案.避免與腎毒性的藥物合用，如第一代頭孢菌素、萬古霉素、多粘菌素等； 表現(xiàn)：蛋白尿、管型尿、血尿、氮質(zhì)血癥等新霉素＞卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞鏈霉素＞奈替米星＞依替米星 注意事項(xiàng)：

25、定期查腎功；腎功能減退者不用。監(jiān)測(cè)尿量：8h尿量＞240ml,（六）主要不良反應(yīng)相似,氨基糖苷類藥物,,4、變態(tài)反應(yīng)（以鏈霉素多見） 表現(xiàn)：嗜酸性粒細(xì)胞、皮疹、藥熱、敏性休克等 特點(diǎn)：過敏性休克發(fā)生率低，但死亡率高 防治 ：（1）皮試 （2）葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素,（六）主要不良反應(yīng)相似,3. 神經(jīng)肌肉阻滯作用 與劑量及給藥途徑（腹膜內(nèi)或胸膜內(nèi)）有關(guān)表現(xiàn)：心肌抑制，血壓下降，肢體癱瘓，呼吸衰竭

26、 機(jī)制：阻滯Ca2+引發(fā)的ACh釋放，阻斷神經(jīng)肌肉接頭處傳遞 防治：葡萄糖酸鈣、新斯的明 新霉素＞卡那霉素＞慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星＞奈替米星＞ 鏈霉素,氨基糖苷類藥物,,氨基苷類對(duì)酶的穩(wěn)定性與不良反應(yīng)比較,鏈霉素 + ++ ++/+++ + ++卡那 +

27、 + ++/+++ ++ ++慶大 ++ + ++ ++ ++妥布 ++ + +/++ +/ ++ ++阿米

28、 +++ + ++ ++ ++西索 ++ + ++ +/++ ++奈替 +++ + +

29、 + ？,,各種氨基糖苷類藥物的應(yīng)用,,鏈霉素（Streptomycin） 第一個(gè)用于臨床的氨基糖苷類抗生素，亦是第一個(gè)抗結(jié)核藥。 1. 抗菌譜：對(duì)結(jié)核桿菌、G-桿菌作用強(qiáng)，對(duì)銅綠假單胞菌無效 2. 耐藥性：細(xì)菌對(duì)鏈霉素易產(chǎn)生耐藥性 3. 臨床應(yīng)用：（1）兔熱病、鼠疫——首選 （2）結(jié)核病：+ 其他抗結(jié)核藥 （3）細(xì)菌性心內(nèi)膜炎：+ 青霉素

30、 （4）布魯菌病：+ 四環(huán)素 4. 不良反應(yīng)：耳毒性最常見（前庭損害為主），其次為肌毒性 過敏性休克，亦有腎毒性，已少用。,各種氨基糖苷類藥物的應(yīng)用,,慶大霉素（Gentamycin） 臨床最常用的氨基糖苷類抗生素 1、對(duì)G-桿菌包括綠膿桿菌作用強(qiáng)，金葡菌有效， 結(jié)核桿菌療效差或無效； 2、臨床用于（1）一般G-桿菌感染——首選 （2）綠膿桿菌感染：+

31、羧芐 （3）泌尿系手術(shù)前后預(yù)防感染， 口服用于腸 道感染及術(shù)前準(zhǔn)備 （4）局部用于皮膚、粘膜及五官的感染 3、耳毒性以前庭損害為主，可逆性腎損害也多見,,,妥布霉素（tobramycin）　1、對(duì)綠膿桿菌的作用是慶大霉素的2-5倍，對(duì)耐慶大霉素菌有效 2、用于治療綠膿桿菌所致各種感染也用于嚴(yán)重的G-桿菌感染，但不作首選,各種氨基糖苷類藥物的應(yīng)用,卡那

32、霉素（Kanamycin） 1、抗菌譜與鏈霉素相似，對(duì)結(jié)核桿菌有效，對(duì)綠膿桿 菌無效； 2、耳毒性、腎毒性大，僅次于新霉素，細(xì)菌易耐藥； 3、臨床少用，可作為二線抗結(jié)核藥,阿米卡星（amikacin）1、對(duì)腸道G-桿菌和綠膿桿菌產(chǎn)生的多種鈍化酶穩(wěn)定，故對(duì)耐氨基糖苷類的細(xì)菌所致感染仍能有效控制，且PAE長(zhǎng)2、常用于對(duì)慶大霉素、妥布霉素等耐藥的G-桿菌感染3、它與β-內(nèi)酰胺類聯(lián)合應(yīng)用可獲協(xié)同作用4、不良

33、反應(yīng)中耳毒性強(qiáng)于慶大霉素，腎毒性低于慶大霉素,各種氨基糖苷類藥物的應(yīng)用,依替米星（etimicin） 為新一代半合成水溶性抗菌藥，抗菌作用與奈替米星相當(dāng)，對(duì)各種需氧G+菌、G-桿菌均有高度抗菌活性，對(duì)G-球菌作用較差。對(duì)氨基糖苷類鈍化酶高度穩(wěn)定，不易產(chǎn)生耐藥，對(duì)某些慶大霉素耐藥菌也有效。常用于敏感菌所致的下呼吸道感染和泌尿道感染。其耳毒性、腎毒性與奈替米星相似。,,,氨基苷類藥物小結(jié),1、氨基糖苷類抗生素的共性（六個(gè)相似

34、） 2、氨基糖苷類抗菌譜 3、氨基糖苷類抗菌機(jī)理 4、氨基糖苷類不良反應(yīng)（四個(gè)） 主要不良反應(yīng) 5、肌毒性的搶救措施 6、過敏性休克的搶救措施 7、兔熱病、鼠疫首選 鏈霉素8、一般G-桿菌感染首選 9、一般氨基糖苷類耐藥株的感染首選 10、抗菌譜最廣的氨基糖苷類 11、毒性最小的氨基糖苷類12、毒性最大的氨基糖苷類13、對(duì)淋球菌敏感的氨基糖苷類,抑制

35、蛋白質(zhì)的合成,耳毒性、腎毒性,新斯的明 + 鈣劑,葡萄糖酸鈣 + 腎上腺素,慶大霉素,阿米卡星,阿米卡星,奈替米星,新 霉 素,大觀霉素,多肽類抗生素,Polypeptide antibiotic,（一）糖肽類抗菌藥,,1．萬古霉素（Vancomycin）去甲萬古霉素（Norvancomycin）,萬古霉素和去甲萬古霉素,1.抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成2.增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性3.抑制細(xì)菌RNA的合成1.對(duì)G+菌高度敏感，殺菌作用強(qiáng)大

36、 尤其抗脆弱擬桿菌、難辨梭菌作用非常強(qiáng)2.與氨基糖苷類合用對(duì)腸球菌產(chǎn)生殺菌效果3.對(duì)大多數(shù)G-無效,三重殺菌機(jī)制——“人類抗生素最后一道防線”,抗菌機(jī)制：,抗菌譜：,萬古霉素和去甲萬古霉素,臨床應(yīng)用：1.用于耐甲氧西林葡萄球菌所致嚴(yán)重感染肺炎、敗血癥、心內(nèi)膜炎、骨髓炎、結(jié)腸炎、軟組織膿腫等2.難辨梭狀芽孢桿菌所致偽膜性腸炎3.其他抗生素?zé)o效或耐受的G+菌感染,VRE：耐萬古霉素腸球菌,1.幾乎不誘導(dǎo)耐藥性2.與其他抗生

37、素?zé)o交叉耐藥,耐藥性：,萬古霉素和去甲萬古霉素不良反應(yīng)及預(yù)防,1.毒性較大！！！耳毒性腎毒性過敏反應(yīng)2.只宜短期使用3.快速注射易引起“紅人綜合征”4.預(yù)防：1）避免腎毒性：臨床密切觀察；腎功能不全不用；監(jiān)測(cè)血藥濃度以控制其峰濃度；藥物療程不超過10～14天。2）避免紅人綜合癥：成人1次0．5g，每6小時(shí)1次，稀釋濃度為5g/L（每日量不可超過4g；靜滴持續(xù)時(shí)間不少于1小時(shí)。,2、替考拉寧（Teicoplanin）,,2

38、、替考拉寧（Teicoplanin）,殺菌藥，對(duì)G-細(xì)菌無效抗菌譜、抗菌活性、臨床應(yīng)用與萬古霉素相似對(duì)耐甲氧西林金葡菌作用強(qiáng)于萬古霉素腎毒性低于萬古霉素，幾乎無耳毒性，與萬古霉素有交叉過敏,替考拉寧與萬古霉素比較,（二）多粘菌素類,抗菌機(jī)制為增加細(xì)菌細(xì)胞膜的通透性，對(duì)生長(zhǎng)期和靜止期細(xì)菌均有效，且不易產(chǎn)生耐藥性窄譜慢效殺菌藥，對(duì)多種G-桿菌尤其是銅綠假單胞菌有強(qiáng)大抗菌作用，對(duì)繁殖期和靜止期細(xì)菌均有殺菌作用口服不吸收，也不經(jīng)黏膜或

39、創(chuàng)面組織吸收，肌注后血藥濃度較低體內(nèi)代謝較慢，主要經(jīng)腎臟排泄，給藥后12h內(nèi)僅有0.1％經(jīng)尿排出，隨后才逐漸增加，故連續(xù)給藥會(huì)導(dǎo)致藥物在體內(nèi)蓄積主要用于治療銅綠假單胞菌引起的敗血癥、泌尿道和燒傷創(chuàng)面感染,（二）多粘菌素類,不良反應(yīng)：毒性較大腎臟毒性：20%以上神經(jīng)系統(tǒng)毒性：神經(jīng)肌肉阻滯變態(tài)反應(yīng)：瘙癢、藥熱、皮疹,藥物相互作用：磺胺藥、利福平和半合成青霉素會(huì)增強(qiáng)多粘菌素對(duì)大腸桿菌、腸桿菌屬、肺炎桿菌、銅綠假單胞菌等的抗菌作用,

40、林可霉素和克林霉素,Clindamycin and clindamycin,林可霉素和克林霉素,,林可霉素和克林霉素,克林霉素口服吸收好，林可霉素吸收差分布廣泛，骨組織濃度高，其次膽汁正常和炎癥均不易透過BBB作用機(jī)制：,體內(nèi)過程：,與50S亞基結(jié)合，抑制蛋白質(zhì)合成林可霉素類，紅霉素類，氯霉素類：作用靶位完全相同，不宜同時(shí)使用，競(jìng)爭(zhēng)同一部位，呈拮抗作用細(xì)菌對(duì)三種藥物有交叉耐藥性,林可霉素和克林霉素,抗菌譜與紅霉素相似G+作用

41、強(qiáng)大（鏈球菌、大多數(shù)金葡菌等）對(duì)各類厭氧菌和放線菌作用良好對(duì)部分G-球菌、人型支原體和沙眼衣原體敏感對(duì)G-桿菌、MRSA、肺炎支原體無效與大環(huán)內(nèi)酯類有部分交叉耐藥,抗菌譜：,臨床應(yīng)用：,金黃色葡萄球菌所致骨髓炎和關(guān)節(jié)感染（首選）用于厭氧菌引起的腹腔、盆腔感染等與氨基糖苷類聯(lián)合應(yīng)用擴(kuò)大抗菌譜,林可霉素和克林霉素,胃腸道反應(yīng)：克林霉素較常見偽膜性腸炎：嚴(yán)重者可致死（難辨梭狀芽胞桿菌大量增殖產(chǎn)生的腸毒素所致）。可用萬古霉素或甲硝

42、唑治療變態(tài)反應(yīng)：皮疹、藥熱,不良反應(yīng)：,應(yīng)用注意：,孕婦及哺乳期慎用潰瘍性結(jié)腸炎、局限性腸炎等胃腸疾病者慎用肝腎功能減退時(shí)慎用,林可霉素和克林霉素對(duì)比,,四環(huán)素類與氯霉素,Tetracyclines and Chloramphenicols,,,天然 : 四環(huán)素（tetracycline） 土霉素（terram

43、ycin） 金霉素（aureomycin） 地美環(huán)素（demeclocycline，去甲金霉素）,半合成 : 多西環(huán)素（doxycycline，強(qiáng)力霉素） 米諾環(huán)素（minocyclin

44、e，二甲胺四環(huán)素） 美他環(huán)素（metacycline，甲烯土霉素）,四環(huán)素類分類,四環(huán)素類,,抗菌譜（廣譜）,G+ 菌：鏈球菌、肺炎球菌、部分葡萄球、炭疽、 破傷風(fēng)、產(chǎn)氣桿菌 G- 菌：腦膜炎球、大腸桿、痢疾桿、肺炎桿、流 感桿、布氏桿 四 體：支、衣、立克次體、螺旋體 某些原蟲：阿米巴 無效：綠膿、傷寒、結(jié)核、真菌、病毒,抗

45、菌活性：米諾環(huán)素> 多西環(huán)素> 地美、美他> 四 > 土,四環(huán)素類,,2. 抗菌機(jī)制（快效抑菌藥）,1.抑制蛋白質(zhì)合成：30s亞基抑制藥，抑制始動(dòng)復(fù)合物形成，阻止aa-tRNA進(jìn)入A位。 2.細(xì)胞膜通透性增加,耐藥性 耐藥株較多，特別是G+球菌、腸道菌,天然四環(huán)素有完全交叉耐藥性 天然與半合成四環(huán)素有部分交叉 （如四環(huán)素耐藥株對(duì)米諾、美他仍敏感）,四環(huán)素類,,4.藥動(dòng)學(xué),吸收：天然四環(huán)素類吸收好，但

46、不完全,每次>0.5g，并不成比例增加吸收，餐后服血濃度降低50%。 金屬離子Ca 2+、Mg 2+、Fe 2+、Al 3+等在腸道與其絡(luò)合，減少其吸收。,分布：均勻,代謝、排泄：部分肝代謝，部分原型腎排，55% （四環(huán)素）尿路排泄，膽汁濃度高．,四環(huán)素類臨床應(yīng)用,,四體感染：（多為首選）,立克次體：斑疹傷寒、恙蟲病 衣原體：鸚鵡熱，衣原體肺炎，沙眼衣原體引起的非淋菌性尿道炎、子宮頸炎、性病淋巴肉芽

47、腫、沙眼 支原體：支原體肺炎、盆腔炎 螺旋體：回歸熱,2. 細(xì)菌性感染： G-菌：布魯、霍亂、痢疾、百日咳、急性 前列腺炎 （大腸桿、衣原體）、膽 道感染（混合） G+菌：不及青霉素; 痤瘡 （米諾環(huán)素）,3. 阿米巴（腸內(nèi)）：土霉素（抑共生菌）,,胃腸道反應(yīng)： 刺激所致。惡心、嘔吐、腹部不適等。飯后服減輕（但減少吸收） 二重感染： 敏感菌株受抑，不敏感菌株大量繁殖。,真菌?。耗钪榫?/p>

48、所致鵝口瘡、呼吸道炎、腸炎、陰道炎、尿 路感染等 2）假膜性腸炎（難辨梭菌）：脫水、腸壁壞死、休克、可致死,,,,四環(huán)素類不良反應(yīng),a. 停廣譜 b. 抗菌,真菌：制霉菌素、兩性霉素 難辨梭菌性腸炎：萬古、替考拉寧、甲硝唑,,,治療,3.維生素缺乏 ： 制造維生素B、K細(xì)菌受抑，致口角炎、舌炎、出血,四環(huán)素類不良反應(yīng),6. 過敏反應(yīng)： 藥熱、皮疹

49、、光敏性皮炎等，偶可致剝脫性 皮炎,4. 對(duì)骨、牙生長(zhǎng)的影響：,沉積于骨、牙，與Ca 2+結(jié)合,,變黃 發(fā)育不全,,畸形、齲齒 發(fā)育障礙,禁用于,,妊娠４月以上的婦女 8歲以內(nèi)的兒童,5. 肝、腎毒性： 為長(zhǎng)期口服或大劑量靜脈給藥所致，可致肝脂肪性壞死，加重腎功能不全，易發(fā)生于孕婦,半合成四環(huán)素,,（多西環(huán)素、米諾環(huán)素、美他環(huán)素）,特點(diǎn)（與天然比較）：,抗菌作用強(qiáng) 且對(duì)天然類耐藥者仍敏感 應(yīng)用 ：敏感菌及四體所致尿路

50、、胃腸道、膽道、呼吸道感染，五官科感染。米諾穿透性好，特別適于痤瘡、酒渣鼻。預(yù)防流腦良好 口服基本不受食物及金屬離子影響 t½長(zhǎng)，多西20 h，米諾14 h 不良反應(yīng)基本同四環(huán)素，但米諾環(huán)素可引起可逆性前庭反應(yīng)（惡心、頭暈、平衡失調(diào)），與劑量大小有關(guān)（300~400mg /d時(shí)易發(fā)生）,半合成四環(huán)素,米諾環(huán)素(minocycline)口服吸收率接近100%，脂溶性高于多西環(huán)素，組織穿透力強(qiáng)，分布廣泛，腦脊液中濃度高于其

51、他四環(huán)素類。臨床主要用于治療酒糟鼻、痤瘡和沙眼衣原體所致的性傳播疾病，以及對(duì)四環(huán)素或青霉素耐藥的鏈球菌和葡萄球菌引起的感染。用于痤瘡治療的機(jī)制是不僅有效抑制痤瘡致病菌的生長(zhǎng)，還具有抑制細(xì)菌內(nèi)脂肪酶的合成及其活性、防止三甘油脂水解成游離脂肪酸，從而抑制痤瘡生成。替加環(huán)素（tigecycline）廣譜高效，對(duì)需氧G+菌、G-菌和厭氧菌均較敏感，特別是對(duì)耐藥致病菌(如耐甲氧西林金黃色葡萄球菌、青霉素耐藥肺炎鏈球菌、耐萬古霉素腸球菌和對(duì)糖肽

52、類敏感性降低的葡萄球菌)均具有非常高的活性；但對(duì)銅綠假單胞菌、洋蔥伯克霍爾德菌等效果差。能有效克服引起細(xì)菌對(duì)四環(huán)素耐藥的二種機(jī)制（核糖體保護(hù)及外排泵），對(duì)四環(huán)素?zé)o交叉耐藥性。t1/2長(zhǎng)達(dá)20余小時(shí)。靜脈滴注給藥，首劑加倍，以后每次50mg，每12h一次。替加環(huán)素被批準(zhǔn)用于18歲及18歲以上復(fù)雜皮膚和皮膚結(jié)構(gòu)感染或者復(fù)雜腹腔內(nèi)感染患者的治療，包括復(fù)雜闌尾炎、燒傷感染、腹腔內(nèi)膿腫、深部軟組織感染及潰瘍感染。最常見不良反應(yīng)為惡心和嘔吐，還有一

53、定的光毒性。,氯霉素（chloramphenicol）,,抗菌譜（廣譜，偏重于G-菌）：,G+菌：不及青霉素、頭孢菌素 G- 菌：大多腸桿菌科高度敏感 傷寒、副傷寒 — 首選 其他G-菌：百日咳、肺炎、變形、布氏、痢疾桿菌等， 腦膜炎球菌，淋球菌 均敏感 — 不首選 四 體：立克次體、衣原體作用強(qiáng)；支原體、螺旋體有效,抗菌機(jī)制—抑制蛋白質(zhì)合成 ：

54、 與核蛋白體50s亞基結(jié)合，抑肽?；D(zhuǎn)移酶，使P位肽鏈不能移向A位，阻止肽鏈延伸。 作用位點(diǎn)與紅霉素、克林霉素的作用 位點(diǎn)相近，可能產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)拮抗作用,氯霉素（chloramphenicol）,,臨床應(yīng)用：,傷寒、副傷寒：首選；（次選氨芐、阿莫西林、 SMZ+TMP、氧氟沙星、環(huán)丙沙星、氟羅沙星） G-耐藥菌為主的重癥感

55、染：細(xì)菌性腦膜炎、腦膿 腫、泌尿道感染、沙門菌腸炎合并敗血癥，脆弱類桿菌所致腹、盆腔感染 立克次體感染（Q熱、恙蟲?。┘耙略w沙眼 眼內(nèi)炎及全眼球炎（穿透力強(qiáng)）,氯霉素（chloramphenicol）不良反應(yīng),,（本品毒性大，嚴(yán)格控制使用）,1. 抑制骨髓造血機(jī)能,1）可逆性血細(xì)胞減少（粒細(xì)胞、血小板、網(wǎng)織紅C），與劑量和療程有關(guān) 2）再障—與劑量和療程無關(guān)，少見，但死亡率高。,前者可能與抑制造血細(xì)胞線粒體中核蛋白

56、體70s亞基有關(guān) 后者可能患者有遺傳性代謝缺陷，對(duì)氯霉素結(jié)構(gòu)中“硝基苯”基團(tuán)特別敏感，可能為變態(tài)反應(yīng)。死亡率可達(dá)50%,,氯霉素（chloramphenicol）不良反應(yīng),,2. 灰嬰綜合征 新生兒、早產(chǎn)兒其肝代謝及腎排泄功能不完善 氯霉素蓄積 呼吸、循環(huán)衰竭，BP下降 ，蒼白。出現(xiàn)癥狀后約40%患者在 2-3天內(nèi)死亡。新生兒、早產(chǎn)兒禁用。,,,3. 其他,二重感染：比四環(huán)素少見；亦可致腸道菌受抑而引起維生素