眼肌型重癥肌無(wú)力治療進(jìn)展

1、重癥肌無(wú)力,重癥肌無(wú)力是指乙酰膽堿受體抗體介導(dǎo)、細(xì)胞免疫依賴(lài)、補(bǔ)體參與，主要累及神經(jīng)肌肉接頭突觸后膜乙酰膽堿受體的獲得性自身免疫性疾病。,,,分型,改良Osserrman分型法I型（眼肌型）：?jiǎn)渭冄弁饧∈芾?，無(wú)其他肌群受累，腎上腺皮質(zhì)激素有效，預(yù)后好。II型（全身型）：有一組以上肌群受累，主要累及四肢，藥物治療好，預(yù)后好。IIa型（輕度全身型）：四肢肌群輕度受累，常伴眼外肌無(wú)力，一般無(wú)咀嚼、吞咽和構(gòu)音困難，生活能自理，對(duì)藥物治療反

2、應(yīng)及預(yù)后好。IIb型（中度全身型）：四肢肌群中度受累，常伴眼外肌無(wú)力，一般有咀嚼，吞咽和構(gòu)音困難，生活難自理，對(duì)藥物治療反應(yīng)和預(yù)后一般。,分型,III型（重度激進(jìn)型）：急性起病，進(jìn)展較快，多于數(shù)周或數(shù)月后出現(xiàn)球麻痺，常伴眼肌受累，生活不能自理，多在半年內(nèi)出現(xiàn)呼吸麻痺，對(duì)藥物治療反應(yīng)差，預(yù)后差。IV型（遲發(fā)重癥型）：潛隱性起病，進(jìn)展較慢，多于2年內(nèi)逐漸由I、IIa、IIb型發(fā)展到球麻痺和呼吸肌麻痺，起病半年后出現(xiàn)呼吸肌麻痺者屬此型，對(duì)

3、藥物治療反應(yīng)差，預(yù)后差。V型（肌萎縮型）：指重癥肌無(wú)力病人起病半年如果即出現(xiàn)肌肉萎縮，因長(zhǎng)期肌無(wú)力出現(xiàn)肌肉萎縮者不屬此型。,分型,MGFA分型2000年美國(guó)重癥肌無(wú)力協(xié)會(huì)（MGFA）提出新臨床分型，比Osserrman分型更細(xì)致客觀,,分型,眼外肌無(wú)力,眼外肌無(wú)力所致非對(duì)稱(chēng)性上瞼下垂和雙眼復(fù)視是MG最為常見(jiàn)的首發(fā)癥狀(見(jiàn)于50％以上的MG患者),眼外肌神經(jīng),眼外肌中AChR包括胚胎型和成熟型骨骼肌中僅有成熟型不同的型說(shuō)明眼外肌可

4、能存在不同于骨骼肌的抗原,,80%以上眼外肌纖維由單神經(jīng)支配（SIFs）約20%眼外肌由多終末神經(jīng)纖維支配（MIFs）：不具備動(dòng)作電位，運(yùn)動(dòng)幅度取決于終板電位所致突觸后膜去極化程度，因此終板AChR減少會(huì)降低終板電位，進(jìn)而影響MIFs收縮,眼外肌神經(jīng),眼外肌無(wú)力與免疫異常,約40%～50%眼肌型MG患者血中檢測(cè)不到AChR-Ab，但眼外肌NMJ處AChR數(shù)量可減少80%。部分眼肌型MG患者，疾病初期抗體滴度較低或者陰性，隨著病情變化

5、，抗體滴度上升或轉(zhuǎn)為陽(yáng)性。部分眼肌型MG患者膽堿酯酶抑制劑治療無(wú)效或效果不佳，而用免疫調(diào)節(jié)劑或抑制劑治療有效。,眼肌型鑒別診斷,Miller-Fisher綜合征屬于Guillain-Barré綜合征變異型表現(xiàn)急性眼外肌麻痹、共濟(jì)失調(diào)、腱反射消失可有周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度減慢 腦脊液蛋白-細(xì)胞分離現(xiàn)象,眼肌型鑒別診斷,慢性進(jìn)行性眼外肌麻痹（CPEO） 屬于線粒體腦肌病 表現(xiàn)雙側(cè)無(wú)波動(dòng)性眼瞼下垂，可伴有近端肢體無(wú)力 可有

6、肌源性損害，部分可伴周?chē)窠?jīng)傳導(dǎo)速度減慢 血乳酸輕度增高，肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷,眼肌型鑒別診斷,眼咽型肌營(yíng)養(yǎng)不良（OPMD）屬于進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良癥 可伴無(wú)波動(dòng)性的瞼下垂，斜視明顯但無(wú)復(fù)視 可有肌源性損害 肌酶輕度增高，肌肉活檢和基因檢測(cè)有助于診斷,眼肌型鑒別診斷,眶內(nèi)占位病變 眶內(nèi)腫瘤、膿腫或炎性假瘤等 眼外肌麻痹，可伴有結(jié)膜充血、眼球突出、眼瞼水腫 眼眶MRI、CT或超聲檢查有助于診斷,眼肌型鑒別診斷,腦干病變

7、 如滑車(chē)、外展和部分動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、核間性眼肌麻痹、一個(gè)半綜合征等 眼外肌麻痹，可伴有相應(yīng)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀和體征 腦干誘發(fā)電位可有異常 頭顱MRI檢查有助于診斷,眼肌型鑒別診斷,Graves眼病 屬于自身免疫性甲狀腺病 限制性眼外肌無(wú)力不伴眼瞼下垂，可有眼瞼退縮癥狀 眼眶CT顯示眼外肌腫脹，甲狀腺功能亢進(jìn)或減退,膽堿酯酶抑制劑治療,溴化吡啶斯地明是最常用的膽堿酯酶抑制劑，用于改善臨床癥狀，是所有類(lèi)型重癥肌無(wú)力的一線用藥使

8、用劑量應(yīng)個(gè)體化一般應(yīng)配合其他免疫抑制劑或/和免疫調(diào)節(jié)劑聯(lián)合治療。,免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,① 糖皮質(zhì)激素可以使70-80%的患者得到緩解或顯著改善用法：口服醋酸潑尼松可從0.5-1mg/kg/d晨頓服開(kāi)始，視病情變化情況調(diào)整。如病情穩(wěn)定并趨好轉(zhuǎn)，可維持4-16周后逐漸減量，每2-4周減5-10mg，至20mg后每4-8周減5mg，直至隔日服用最低有效劑量。,免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,如病情危重，可使用糖皮質(zhì)激素沖擊，期間須嚴(yán)密觀察病

9、情變化，因糖皮質(zhì)激素可使肌無(wú)力癥狀在4-10天內(nèi)一過(guò)性加重并有可能促發(fā)肌無(wú)力危象。甲潑尼松使用方法為1000mg/天，連續(xù)靜脈注射3天，然后改為500mg靜滴2天，或者地塞米松10-20mg/天，連續(xù)靜脈注射1周后改為醋酸潑尼松1mg/kg/d晨頓服。癥狀緩解后，維持4-16周后逐漸減量，每2-4周減5-10mg，至20mg后每4-8周減5mg，直至隔日服用最低有效劑量,免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,②硫唑嘌呤硫唑嘌呤與糖皮質(zhì)激素聯(lián)合使用比

10、單用糖皮質(zhì)激素效果更好單獨(dú)使用硫唑嘌呤時(shí)雖有免疫抑制作用但不及糖皮質(zhì)激素。多于使用后4-12個(gè)月起效，6-24個(gè)月后達(dá)到最大療效用法：兒童1-3mg/kg/d，成人2-4mg/kg/d分2-3次口服，可長(zhǎng)期使用。,免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,③甲氨蝶呤主要用于一線免疫抑制藥物無(wú)效的患者，但目前缺乏在重癥肌無(wú)力患者中使用的證據(jù),免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,④環(huán)磷酰胺 主要用于糖皮質(zhì)激素與硫唑嘌呤、甲氨蝶呤聯(lián)合使用不能耐受或無(wú)效的患

11、者。 用法：成人400-800mg靜脈滴注1周，或100mg/d口服，2次/d，直至總量10g；兒童3-5mg/kg/d（不大于100mg）分2次口服，好轉(zhuǎn)后減量，用2mg /kg/d維持（不大于50mg）。,免疫抑制和調(diào)節(jié)藥物治療,其他：⑤環(huán)孢菌素⑥霉酚酸酯⑦FK506⑧針對(duì)白細(xì)胞抗原的抗體治療,靜脈注射用丙種球蛋白,使用適應(yīng)癥與血漿交換相同，主要用于病情急性進(jìn)展患者、胸腺切除術(shù)前準(zhǔn)備、以及作為輔助用藥。與血漿交換療效相

12、同但副作用更小在穩(wěn)定的中、重度患者中重復(fù)使用并不能增加療效或減少糖皮質(zhì)激素的使用量作用可持續(xù)約2月或更長(zhǎng)用法：400mg/kg/d，連續(xù)靜脈注射5天,血漿交換,適用于短期治療，主要用于病情急性進(jìn)展患者、肌無(wú)力危象患者、肌無(wú)力患者胸腺切除術(shù)前和圍手術(shù)期處理、以及免疫抑制治療初始階段長(zhǎng)期重復(fù)使用不能增加遠(yuǎn)期療效用法：第1周隔日1次，共3次，其后每周1次。每次健康人血漿1500ml和706代血漿500ml，作用持續(xù)1-3月注意：用

13、丙種球蛋白后3周內(nèi)不進(jìn)行血漿交換,胸腺摘除手術(shù)治療,確診胸腺瘤患者應(yīng)行胸腺摘除手術(shù)，而不考慮重癥肌無(wú)力的嚴(yán)重程度，早期手術(shù)治療可以降低腫瘤擴(kuò)散的風(fēng)險(xiǎn)不伴胸腺瘤MG患者，輕型者（Osserman分型Ⅰ-Ⅱ）不能從手術(shù)中獲益，而相對(duì)較重患者（Osserman分型Ⅱb-Ⅳ）特別是全身型合并乙酰膽堿受體抗體陽(yáng)性的重癥肌無(wú)力患者則可能在手術(shù)后臨床癥狀得到改善或緩解,單純眼肌型重癥肌無(wú)力的藥物選擇,病初可使用膽堿酯酶抑制劑治療，劑量應(yīng)個(gè)體化如果

14、療效不佳可考慮聯(lián)合應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,嬰幼兒MG患者,約25%的單純眼肌型重癥肌無(wú)力患兒經(jīng)過(guò)適當(dāng)治療后可完全治愈，無(wú)需長(zhǎng)期服藥單純眼肌型重癥肌無(wú)力患兒一般單獨(dú)使用膽堿酯酶抑制劑可以控制癥狀若療效不滿(mǎn)意時(shí)可考慮短期使用糖皮質(zhì)激素因考慮對(duì)血象及骨髓的抑制作用，通常不主張使用免疫抑制劑嬰幼兒MG患者一般不考慮行胸腺摘除手術(shù),育齡和妊娠MG患者,育齡期MG患者懷孕后對(duì)癥狀有何影響目前尚無(wú)明確定論部分育齡期MG患者懷孕后癥狀緩解，也有報(bào)道懷

15、孕后MG癥狀加重MG患者懷孕期間仍需繼續(xù)使用膽堿酯酶抑制劑、糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑等藥物，這些藥物有可能會(huì)影響胚胎的正常發(fā)育,,納入MG治療的系統(tǒng)評(píng)價(jià)或Meta分析/未評(píng)價(jià)過(guò)的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT） ->檢索Medline和Embase數(shù)據(jù)庫(kù)（1960年-2010年） ->納入9篇英文文獻(xiàn)證據(jù)評(píng)價(jià) ->牛津循證醫(yī)學(xué)中心證據(jù)水平標(biāo)準(zhǔn) -&

16、gt; GRADE證據(jù)等級(jí)標(biāo)準(zhǔn),重癥肌無(wú)力的循證治療,方 法,MG各種治療證據(jù)等級(jí)（GRADE）,糖皮質(zhì)激素,硫唑嘌呤,環(huán)孢素,霉酚酸酯,他克莫司,環(huán)磷酰胺,胸腺切除術(shù),血漿置換,丙種球蛋白,,弱,強(qiáng),結(jié)果：MG多數(shù)治療尚缺乏足夠高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT） 治療MG有效的證據(jù)級(jí)別普遍不高 *有限的證據(jù)顯示，免疫抑制劑（激素、環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素、他克莫司）、 血漿置換、丙種球蛋白治療MG