固體制劑工藝對藥物晶型的影響的最新進展

1、固體制固體制劑工藝對藥藝對藥物晶型的影響的最新物晶型的影響的最新進展自從開始研究藥物晶型至今，晶型與固體制劑的關系愈發(fā)密切，一方面，藥物的晶型變化會改變制劑的性能和質量，結晶度、晶態(tài)會影響藥物的松密度性質，進而影響一些制劑過程，如混合、填充、粉碎；另一方面，研究固體制劑是涉及到晶型問題，一些工藝過程會改變多晶型的分子結構、點陣排列，進而影響療效，所以說，藥物晶型和固體制劑相互影響。固體制劑固體制劑常用的固體劑型有散劑、顆粒劑、片劑、膠囊

2、劑、滴丸劑、膜劑等，在藥物制劑中約占70%。固體制劑的共同特點是與液體制劑相比，物理、化學穩(wěn)定性好，生產(chǎn)制造成本較低，服用與攜帶方便；制備過程的前處理經(jīng)歷相同的單元操作，以保證藥物的均勻混合與準確劑量，而且劑型之間有著密切的聯(lián)系；藥物在體內(nèi)首先溶解后才能透過生理膜、被吸收入血液循環(huán)中。在固體劑型的制備過程中，首先將藥物進行粉碎與過篩后才能加工成各種劑型。如與其他組分均勻混合后直接分裝，可獲得散劑；如將混合均勻的物料進行造粒、干燥后分裝，

3、即可得到顆粒劑；如將制備的顆粒壓縮成形，可制備成片劑；如將混合的粉末或顆粒分裝入膠囊中，可制備成膠囊劑等。藥物晶型藥物晶型物質在結晶時由于受各種因素影響，使分子內(nèi)或分子間鍵合方式發(fā)生改變，致使分子或原子在晶格空間排列不同，形成不同的晶體結構。同一物質具有兩種或兩種以上的空間排列和晶胞參數(shù)，形成多種晶型的現(xiàn)象稱為多晶現(xiàn)象(polymphism)。雖然在一定的溫度和壓力下，只有一種晶型在熱力學上是穩(wěn)定的，但由于從亞穩(wěn)態(tài)轉變?yōu)榉€(wěn)態(tài)的過程通常非

4、常緩慢，因此許多結晶藥物都存在多晶現(xiàn)象。固體多晶型包括構象型多晶型、構型型多晶型、色多晶型和假多晶型。同一藥物的不同晶型在外觀、溶解度、熔點、溶出度、生物有效性等方面可能會有顯著不同，從而影響了藥物的穩(wěn)定性、生物利用度及療效該種現(xiàn)象在口服固體制劑方面表現(xiàn)得尤為明顯。藥物多晶型現(xiàn)象是影響藥品質量與臨床療效的重要因素之一，因此對存在多晶型的藥物進行研發(fā)以及審評時，應對其晶型分析予以特別的關注。固體制固體制劑工藝對藥藝對藥物晶型的影響物晶型的

5、影響報道在上述相同的條件下加入晶種進行研磨可以大大縮短晶型轉變的時間:B晶型中加入A晶種40min即全部轉變?yōu)锳晶型C晶型中加入B晶種C→B的時間縮短而加入A晶種全部轉變?yōu)锳晶型只需30min。研磨時溫度也影響晶型的轉變。吲哚美辛穩(wěn)定的C型在4℃條件下粉碎4h成為非晶型而在30℃條件下經(jīng)6h粉碎轉變?yōu)閬喎€(wěn)態(tài)A型亞穩(wěn)態(tài)A型在4℃下經(jīng)2h粉碎轉變?yōu)榉蔷投?0℃時雖經(jīng)過10h也不變?yōu)榉蔷?。因此藥物在較低的溫度下粉碎或研磨有利于非晶型的生

6、成而在較高的溫度下粉碎或研磨有利于穩(wěn)定型或亞穩(wěn)型的生成。3制粒制粒很多化合物可以與水或其它溶劑形成溶劑化物即假晶型。通常無水物的溶出速率和溶解度較含水物大藥效也有差別。例如西咪替丁C型為一水合物對胃和十二指腸潰瘍的效果最好而其他晶型(或假晶型)效果較差。在固體制劑的制備過程中制粒通常是必不可少的一步工藝過程而水或含醇水溶液是最常用的粘合劑。用含水溶液進行制粒常使無水物轉變?yōu)樗衔?。如無水卡馬西平(穩(wěn)定型)分別用水、50%乙醇溶液、乙醇制

7、粒發(fā)現(xiàn)用水和乙醇制粒其晶型沒有改變但是以50%乙醇溶液制得的顆粒中無水卡馬西平卻轉變?yōu)楹袃蓚€結晶水的水合物。濕度對藥物晶型也有影響。茶堿有無水型(Ⅰ)、亞穩(wěn)型Ⅰ型和一水合物(Ⅱ)形式。室溫下Ⅰ型很容易轉變?yōu)棰蛐廷蛐兔撍笏脽o水型為亞穩(wěn)型Ⅰ型Ⅰ型轉變?yōu)棰裥偷臅r間隨濕度的升高縮短。在以水為粘合劑制備茶堿片時無水茶堿將發(fā)生以下轉變:Ⅰ→Ⅱ→Ⅰ→Ⅰ。用Ⅰ制備的茶堿片劑儲存于RH33%條件下10d內(nèi)完成了Ⅰ→Ⅰ的轉變在RH52%條件下4d內(nèi)完