磁共振成像造影劑研究新進(jìn)展

1、磁共振造影劑的成像原理,1984 年 Carr 首次采用 Gd-DTPA 進(jìn)行人體腦腫瘤的增強(qiáng)顯像研究。1987 年 Gd-DTPA 作為 MRI對比劑正式被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn). 氫核是多種組織的 MRI信號(hào)源 ,造影劑本身不產(chǎn)生信號(hào) ,它主要影響組織內(nèi)氫核系統(tǒng)的弛豫時(shí)間，從而與周圍組織形成對比。 MRI造影劑一定是磁性物質(zhì) ,能同氫核發(fā)生磁性的相互作用。造影劑主要是通過影響T1、T2來改變信號(hào)

2、強(qiáng)度。,MR對比劑有幾種分類方法，其中較常用的有按MR圖像信號(hào)的改變劃分為陽性、陰性對比劑；根據(jù)MR特性區(qū)分為順磁性、鐵磁性和超順磁性對比劑；還有依據(jù)對比劑主要影響T1或T2，簡單分為T1增強(qiáng)劑和T2增強(qiáng)劑。,MR對比劑的分類方法（一）,MR對比劑的分類（二）,根據(jù)MR造影劑選擇性生物分布特點(diǎn)，將現(xiàn)有的MR造影劑做以下大類：(1) 分布于細(xì)胞外間隙或間質(zhì)間隙(extracellular or inte

3、rstitial space)的,如Gd-DTPA， GD-DTPA-BMA (歐乃影，挪威奈科明公司，釓雙胺MR造影劑，非離子型) ；(2) 肝脾及淋巴結(jié)細(xì)胞特異性對比劑：分布于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)或巨噬細(xì)胞－單核細(xì)胞吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(reticuloendo thelial or macrophage-monocytic phagoCytic system)的,如SPIO ；肝細(xì)胞選擇

4、性 MR 造影劑,如Mn-DPDP,Gd—BOPTA (釓貝葡胺),Gd-EOB-DTPA;血管內(nèi)或血池性(intravascular or blood-pool)MR造影劑,如USPIO,AMI-227 。 ( 3) 口服胃腸道對比劑( 4) 分子影像學(xué)對比劑( 5) 脂質(zhì)體對比劑 這種劃分方法的優(yōu)點(diǎn)在于有利于理解各

5、類MR造影劑的生物分布特點(diǎn)和作用機(jī)制，,(1) 分布于細(xì)胞外間隙或間質(zhì)間隙的,以Gd-DTPA (Magnevist,馬根維顯)  為代表。 此類釓螯合物( Gadolinium chelates)是最早研制出來的肝臟順磁性MR造影劑， 目前已廣泛應(yīng)用于臨床工作。包括離子型的Gd-DTPA， Gd-DOTA以及新近開發(fā)的非離子型含釓造影劑，如Gadodiamide，G

6、adobutrol和Gadoteridol等。 Gd3 具有7不成對電子，為一順磁性很強(qiáng)的金屬離子，能顯著縮短T1、T2的馳豫時(shí)間，尤以T1為明顯，在濃度0～1mmol／L的范圍內(nèi)馳豫時(shí)間呈直線下降，從而影響MRI的信號(hào)強(qiáng)度。,（2）作用于網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)的,SPIO 含有與多糖分子結(jié)合的Fe2+和Fe3+離子晶體。AMI-25(即ferumoxides，菲力磁)和SHU 555A是代表。 

7、 AMI-25就是用葡萄糖包裹的氧化鐵晶體。靜脈給藥后，它可通過肺、腦、心、腎而后被枯否細(xì)胞吞噬分布干全身的網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)，其中肝臟可吞噬給藥量的80,其能在血液中循環(huán)相當(dāng)長的時(shí)間( 半衰期200分鐘)而不被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞清除。 臨床上 ,具有正常吞噬功能的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞只存在于正常肝實(shí)質(zhì)內(nèi)，而在肝內(nèi)病灶組織中則沒有或極少。主要用于提高肝脾腫瘤的檢出 ,對鑒別腫瘤是否為肝細(xì)胞來源也有較大價(jià)值。

8、 富含枯否細(xì)胞的肝細(xì)胞增強(qiáng)后顯示低黑信號(hào)，無枯否細(xì)胞的病變組織如癌組織信號(hào)不改變，從而形成明顯的對比反差。文獻(xiàn)介紹可以檢出3mm的肝腫瘤。還可用于組織灌注成像和 MR 血管成像,局限性：①程度嚴(yán)重的肝硬化會(huì)影響肝內(nèi)吞噬細(xì)胞對SPIO的攝取，造成T2加權(quán)像上背景肝信號(hào)混雜不均，容易混淆或掩蓋肝內(nèi)病灶；②某些分化程度高的HCC 病灶也會(huì)有具有吞噬功能的吞噬細(xì)胞，在T2加權(quán)像上也隨背景肝一道信號(hào)降低，使病灶與肝實(shí)質(zhì)的對比減小，甚

9、至呈等信號(hào)；③由于SPIO的早期T1效應(yīng)，一些肝血管瘤在SPIO-MRI T1加權(quán)像上出現(xiàn)強(qiáng)化現(xiàn)象， 影響對病灶的準(zhǔn)確診斷。  總體來講，SPIO對發(fā)現(xiàn)和診斷肝血管瘤、FNH和肝轉(zhuǎn)移灶比較有效，多數(shù)HCC由于不含正常功能的吞噬細(xì)胞，在SPIO-MRI T 2像上呈相對高信號(hào)，也利于顯示和診斷。,（3）肝細(xì)胞選擇性 MR 造影劑,此類造影劑為水溶性順磁性分

10、子，由肝細(xì)胞攝取，并在肝細(xì)胞滯留相當(dāng)一段時(shí)間，再通過膽汁排泄至消化道，故又稱為肝膽性MR造影劑(hepatobiliary MR agent)。目前有三種此類造影正在進(jìn)行或已完成臨床Ⅲ期試驗(yàn)研究：①M(fèi)n-DPDP (Mangafodipir  trisodium, 泰樂影，奈科明)；②Gd-BOPTA (Gadobenate dimeglumine, 莫迪司，博萊克公司)；③ Gd-E

11、OB-DTPA (Gadoxetate，先靈公司)。,１、Mn－DPDP[14－18]　　Mn－DPDP目前已進(jìn)入臨床應(yīng)用。能使肝實(shí)質(zhì)顯著強(qiáng)化，并一直持續(xù)4小時(shí)左右。 臨床應(yīng)用：（1）鑒別肝細(xì)胞性病變與非肝細(xì)胞性病灶， (2)鑒別不同的肝細(xì)胞性病變： 肝硬化對肝細(xì)胞攝取Mn－DPDP有影響，此時(shí)背景肝強(qiáng)化程度降低，而再生結(jié)節(jié)則呈相對高信號(hào)強(qiáng)化表現(xiàn)。膽道梗阻將影響Mn－DPDP的排泄，可導(dǎo)致肝實(shí)質(zhì)持續(xù)強(qiáng)化等改變

12、。此外需指出的是少數(shù)轉(zhuǎn)移灶可出現(xiàn)灶周淡薄環(huán)狀強(qiáng)化(faint rim enhancement)，在24小時(shí)延遲像上更明顯，這與惡性細(xì)胞向灶周肝實(shí)質(zhì)內(nèi)浸潤生長、正常肝細(xì)胞受壓迫及局部膽汁淤滯等有關(guān)。 不良反應(yīng)較明顯 ,可引起惡心、嘔吐、血壓升高等 ,實(shí)驗(yàn)證明高劑量使用時(shí)可引起胎兒畸形 ,因而不能用于孕婦。,a圖為未使用造影劑所得圖像，b圖為使用造影劑Mn-DPDP 1h后所得圖像，其成像圖明確顯示出

13、腫瘤的大小和位置。,２、Gd－BOPTA 和Gd－EOB－DTPA處于臨床Ⅲ期試驗(yàn)階段?！　d－BOPTA對肝細(xì)胞的影響與Mn－DPDP基本一致。Vogl等報(bào)道Gd－BOPTA能使肝實(shí)質(zhì)明顯強(qiáng)化， 同時(shí)膽道系統(tǒng)也顯示良好。Baron等的研究顯示，Gd－BOPTA－MRI 在發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)惡性病灶方面的敏感性與CTAP相當(dāng)，而假陽性率明顯低于CTAP，與術(shù)中超聲一致。 Gd－EOB－DTPA的作用方式有所不

14、同。 Gd－EOB－DTPA在體內(nèi)的排泄一半通過腎臟， 一半通過胃腸道，提示肝細(xì)胞的攝取占一半； 能夠顯著提高T1加權(quán)MR對肝內(nèi)病灶的檢測率；若結(jié)合能夠反映病灶血供特點(diǎn)的強(qiáng)化初期動(dòng)態(tài)T1加權(quán)MR表現(xiàn)，更能明顯提高對肝內(nèi)病灶的定性診斷準(zhǔn)確性。另外它也能作為MR膽道造影劑。因此靜脈團(tuán)注Gd－EOB－DTPA后5分鐘內(nèi)先作肝臟T1加權(quán)動(dòng)態(tài)MR掃描，了解病灶血供特點(diǎn)，然后在20～30分鐘后再作T1加權(quán)的MR掃描，以

15、劃分病灶為肝細(xì)胞性或非肝細(xì)胞性；二者結(jié)合分析將極大提高定性診斷的準(zhǔn)確性和可靠性。,Gd－BOPTA（莫迪司）：雙功能對比劑釓鋇葡胺,（4）血管內(nèi)或血池性MR造影劑,超微粒SPIO(USPIO)，是由左旋糖酐或葡聚糖等外層材料包裹Fe2O3或Fe3O4形成的納米顆粒 。由于其顆粒直徑僅有17－20nm，因而能在血液中循環(huán)相當(dāng)長的時(shí)間( 半衰期200分鐘)而不被網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞清除， 因此USPIO 又被稱為血管內(nèi)

16、MR造影劑。它的最終清除主要是通過骨髓和淋巴結(jié)內(nèi)的吞噬細(xì)胞來完成的,目前應(yīng)用的主要有Combidex、AMI-227、AMI Code 7227、BMS180549、Sinerem?！　〕伺c其他SPIO 相有縮短T2馳豫時(shí)間外，它還可以影響T1馳豫時(shí)間，因此在肝臟USPIO 在T2加權(quán)像上降低背景肝實(shí)質(zhì)的信號(hào)強(qiáng)度；在T1加權(quán)像上增加背景肝信號(hào)強(qiáng)度。,,臨床應(yīng)用良、惡性淋巴結(jié)的鑒別：USPIO粒子由于其對淋巴結(jié)內(nèi)

17、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的親和性 ,可以提高 MR 對良惡性淋巴結(jié)的判別。肝臟占位的定性診斷：在早期的T1加權(quán)像上，肝血管、肝實(shí)質(zhì)、肝血管瘤均顯示強(qiáng)化現(xiàn)象。 轉(zhuǎn)移性腫瘤和HCC要么不強(qiáng)化， 要么因?yàn)榱鲋茇S富血管的緣故而出現(xiàn)周圍性環(huán)狀強(qiáng)化。在T2加權(quán)像上，肝實(shí)質(zhì)、肝血管和肝血管瘤的信號(hào)強(qiáng)度都明顯降低，而肝實(shí)質(zhì)性腫瘤，特別是肝轉(zhuǎn)移灶，則沒有信號(hào)改變，使病灶與背景肝對比增大。,（5）口服胃腸道對比劑,陽性對比劑：胃腸道馬根維顯陰性

18、對比劑:包括氟化物、氣體、鋇劑、氧化鐵顆粒及高濃度的順磁性物質(zhì)等。 全氟溴辛烷：氟可以取代質(zhì)子 ,消除氫質(zhì)子產(chǎn)生的 MR 信號(hào) ,造成無信號(hào) 順磁性的氧化鐵( Fe2O3 、Fe3O4) 晶體顆粒和超順磁性鐵氧體晶體：要是通過降低腸道內(nèi)容物 T2 弛豫時(shí)間來降低腸道信號(hào)強(qiáng)度 ,對比效果明顯.雙相對比劑:如枸櫞酸鐵銨制劑(ferric ammonium citrate ,FAC) 和氯化錳制劑(商品名為 Lume

19、n Hance ) 等均屬于這類對比劑 ,可在 T1 加權(quán)像上提高腸腔的信號(hào) ,在 T2 加權(quán)像上降低腸腔信號(hào) .,胃腸道馬根維顯,Fe2O3 、Fe3O4,(7)脂質(zhì)體對比劑,脂質(zhì)體是具有類似生物膜結(jié)構(gòu)的磷脂雙分子層微球,根據(jù)脂質(zhì)體包被對比劑種類的不同 ,可制備出陽性(如含 Gd、Mn類)或陰性(如 SPIO) MR 對比劑。,小結(jié),各種MR造影劑的應(yīng)用大大提高了MR 對各種病變的檢測率及定位、定性診斷的準(zhǔn)確性和可靠性，充分

20、顯示了MR 不斷發(fā)展的魅力。 總體而言， 肝細(xì)胞性和網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞系統(tǒng)MR造影劑在發(fā)現(xiàn)肝內(nèi)病灶方面作用較大，而細(xì)胞外間隙鎘螯合物和血管內(nèi)MR造影劑對病灶的定性診斷比較有效。各種新型的細(xì)胞靶向性MR造影劑的研制將進(jìn)一步提高M(jìn)R 在病變檢測和定性診斷中的作用，高效的分子影像探針的制備時(shí)目前和未來研究的熱點(diǎn)。  充分了解各類MR造影劑的作用機(jī)理、藥物代謝特點(diǎn)及生物分布特性，并在此基礎(chǔ)上