新型骨靶向磁共振成像造影劑的研究.pdf

1、磁共振成像造影劑在疾病診斷上有重要作用，但現(xiàn)有臨床用造影劑缺乏組織靶向性、弛豫率低、穩(wěn)定性差。骨肉瘤發(fā)生率占骨腫瘤疾病的35％，但目前臨床無骨靶向磁共振成像造影劑。本文設計并合成了一種新型骨靶向磁共振成像造影劑Gd2-DTPA-bis(ALN)，進行了體內外評價，并與臨床用造影劑馬根維顯（Gd-DTPA, Magnevist(R)）對照。
　　1.新型骨靶向磁共振成像造影劑的設計與合成。將骨靶向藥物阿侖膦酸鈉和臨床用造影劑釓-二乙

2、基三胺五乙酸通過共價鍵偶聯(lián)，通過多步化學反應，生成骨靶向造影劑釓-二乙基三胺五乙酸雙阿侖膦酸鈉（Gd2-DTPA-bis(ALN)），并用核磁、質譜、紅外等方法進行結構鑒定。
　　2.新型骨靶向磁共振成像造影劑的含量測定。骨靶向造影劑Gd-DTPA-bis(ALN)分子內無雙鍵、苯環(huán)等結構，無紫外吸收，現(xiàn)有光譜學等方法無法測定其含量。本文用電感耦合等離子體質譜法（ICP-MS）測定造影劑中Gd3+含量，進一步得到造影劑含量，測得G

3、d3+的百分含量為23.8%。該方法具有靈敏度高、操作方便等優(yōu)點。通過考察DTPA-bis(ALN)的穩(wěn)定性常數，得到logKβML為23.17，與市售造影劑Gd-DTPA的22.46相近，說明Gd2-DTPA-bis(ALN)穩(wěn)定性較好。
　　3.羥基磷灰石吸附骨靶向磁共振成像造影劑的研究。羥基磷灰石是骨主要成分，測定Gd2-DTPA-bis(ALN)與羥基磷灰石的結合率較高，平均吸附率為39.925%，市售造影劑Gd-DTPA

4、幾乎與羥基磷灰石沒有結合。因此我們制備的新型造影劑具有很強的羥基磷灰石結合性能，也預測其在體內有較好骨靶向性。
　　4.新型骨靶向磁共振成像造影劑弛豫率的測定。順磁性磁共振造影劑通過增強水質子的弛豫效率提高磁共振造影效果。在醫(yī)用磁共振設備上顯示，Gd2-DTPA-bis(ALN)的弛豫率為3.806 mmol-1.L.s-1，高于市售藥Gd-DTPA的弛豫率(2.718 mmol-1.L.s-1)。前者弛豫率比后者高1.4倍。該結

5、果證明我們制備的新型造影劑的磁共振成像效果高于市售藥Gd-DTPA。
　　5.新型骨靶向磁共振成像造影劑的小鼠急性毒性研究。給小鼠靜脈注射不同劑量Gd2-DTPA-bis(ALN)，觀察毒理反應，確定其半數致死劑量（ID50）為0.66 g/Kg，零致死量為0.375mmol/Kg，100%致死量為3.0mmol/Kg。
　　6.新型骨靶向磁共振成像造影劑的骨肉瘤細胞的靶向性研究。Gd2-DTPA-bis(ALN)具有偕二膦

6、酸基團，與破骨細胞和成骨細胞都有較強親和性。用骨肉瘤細胞UMR106作為模型，考察Gd2-DTPA- bis(ALN)和Gd-DTPA對細胞生長的影響，發(fā)現(xiàn)Gd2-DTPA-bis(ALN)的濃度低于10-5mol/L時，對細胞無影響；當濃度提高至10-3mol/L時，能部分促進細胞增殖，而Gd-DTPA無此作用。因此Gd2-DTPA-bis(ALN)與骨肉瘤細胞有較強親和能力。
　　7.新型骨靶向磁共振成像造影劑的骨肉瘤動物模型

7、的影像學研究。裸鼠股骨遠端脛骨近端注射骨肉瘤UMR106細胞，建立原位骨肉瘤模型并通過X射線影像確認。骨肉瘤模型裸鼠靜脈注射造影劑后，在不同時間點通過磁共振成像儀進行影像學研究。Gd2-DTPA-bis(ALN)在0～5min主要在血管中顯影，在25～50min主要在骨肉瘤顯影，75min后主要在肝腎顯影，說明藥物被排泄。而對照藥Gd-DTPA在0～5min主要在血管中顯影，之后在各組織均有強度相當的顯影。因此與市售造影劑比較，Gd2-