動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制

1、動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)病機(jī)制,北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部 病理生理教研室 徐 海,動(dòng)脈粥樣硬化 （atherosclerosis, AS）①動(dòng)脈內(nèi)膜有脂質(zhì)沉積②平滑肌細(xì)胞及纖維成分增生③斑塊內(nèi)部組織崩解與沉積的脂質(zhì)結(jié)合，形成粥樣物質(zhì),一、AS的形成過程①內(nèi)皮細(xì)胞損傷和單核細(xì)胞粘附；②泡沫細(xì)胞形成巨噬細(xì)胞源性肌源性泡沫細(xì)胞,③平滑肌細(xì)胞由中層向內(nèi)膜移行、增殖④動(dòng)脈粥樣斑塊形

2、成,成熟的斑塊含大量脂質(zhì)、泡沫細(xì)胞、增殖的平滑肌細(xì)胞及基質(zhì)成分（膠原、彈力蛋白等）。,AS斑塊中有大量脂質(zhì)聚集，浸潤的脂質(zhì)主要來源于低密度脂蛋白。,,脂質(zhì)浸潤學(xué)說,二、AS發(fā)病機(jī)制的學(xué)說,當(dāng)動(dòng)脈內(nèi)皮損傷時(shí)，血小板聚集于損傷部位，與白細(xì)胞一起形成血栓。,,血栓形成學(xué)說,內(nèi)皮細(xì)胞損傷,,損傷反應(yīng)學(xué)說,,,單核細(xì)胞,,巨噬細(xì)胞,,泡沫細(xì)胞,,,,,生長因子,,,平滑肌細(xì)胞增殖,三、血漿脂蛋白在AS發(fā)生中的作用,（一）血漿脂蛋白的組成脂類和蛋

3、白質(zhì)（載脂蛋白）脂類：膽固醇、磷脂、脂肪酸載脂蛋白：apoA、apoB、apoC、apoD、apoE,,（二）血漿脂蛋白的分類根據(jù)超速離心法：①高密度脂蛋白（HDL）②低密度脂蛋白（LDL）③極低密度脂蛋白（VLDL）④乳糜顆粒（CM）,各種脂蛋白均含有一種以上的載脂蛋白。HDL主要含apoA和apoC，LDL主要含apoB。,根據(jù)電泳法：①α-脂蛋白（相當(dāng)于HDL）②β-脂蛋白（相當(dāng)于LDL）③前β-脂蛋白（相當(dāng)于

4、VLDL）④乳糜顆粒,（三）LDL在AS發(fā)生中的作用 （1） LDL受體途徑,,LDL,,,,,,LDL,,氨基酸,,膽固醇脂肪酸,游離膽固醇在調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)代謝中的作用：（1）抑制細(xì)胞本身膽固醇的合成；（2）轉(zhuǎn)化成膽固醇酯貯存于胞漿中；,（3）被細(xì)胞膜攝取，構(gòu)成細(xì)胞膜成分；（4）使LDL受體數(shù)目減少，即LDL受體的下調(diào)。,家族性高膽固醇血癥（familiar hypercholesterolemia，F(xiàn)H）常染色體顯性遺

5、傳性疾病，由于LDL受體基因發(fā)生突變使LDL受體數(shù)量減少或缺失而引起。,（2） 清道夫受體途徑　 體外用125I標(biāo)記的乙酰LDL（acLDL）研究結(jié)果表明，巨噬細(xì)胞上存在著特異性的acLDL受體，稱為清道夫受體。,清道夫受體與LDL受體不同之處是當(dāng)細(xì)胞內(nèi)膽固醇堆積時(shí)，并不抑制細(xì)胞進(jìn)一步攝取脂質(zhì)。,除巨噬細(xì)胞外，血管內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和肝細(xì)胞也都有清道夫受體表達(dá)。,,（3）氧化修飾低密度脂蛋白（oxLDL）在AS發(fā)生中的作用,已

6、證實(shí)動(dòng)脈壁中的內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞都能氧化修飾LDL，這與細(xì)胞釋放的自由基有密切關(guān)系。,大量研究結(jié)果證明，在體內(nèi)有oxLDL的存在：①在家兔和人的粥樣硬化斑塊中提取的脂蛋白成份含有oxLDL;,②應(yīng)用免疫組化方法，利用抗oxLDL的抗體證實(shí)在粥樣硬化的動(dòng)脈壁中存在oxLDL，而正常動(dòng)脈壁不存在;,③在動(dòng)物和人血清中已發(fā)現(xiàn)能與oxLDL反應(yīng)的自身抗體;④通過使用抗氧化劑阻止LDL的氧化修飾能減輕粥樣硬化斑塊形成。,ox-

7、LDL致AS的機(jī)制 ①經(jīng)巨噬細(xì)胞上的清道夫受體被攝取，使巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榕菽?xì)胞;②對內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的毒性作用;,③促使單核細(xì)胞對內(nèi)皮細(xì)胞的粘附，并促使其向巨噬細(xì)胞轉(zhuǎn)化;④直接引起血小板的聚集，促進(jìn)血栓的形成。,（四）脂蛋白(a)在AS發(fā)生中的作用　 脂蛋白(a)[Lp(a)]是一種與LDL相似的脂蛋白，除含有apoB外，還含有一種獨(dú)特的apo(a)。,Lp(a)的病理作用主要是致血栓形成和致動(dòng)脈粥樣硬化作用。,在a

8、po(a)分子的羧基端包含一個(gè)蛋白酶樣的區(qū)域，它與纖溶酶原（Pg）相似。,LP(a)致AS的機(jī)制可能是:①LP(a)可與Pg競爭對Pg受體的結(jié)合，抑制內(nèi)皮細(xì)胞表面纖溶酶的產(chǎn)生，促使血栓形成;,②進(jìn)入動(dòng)脈壁的LP(a)與氨基葡聚糖結(jié)合，形成的復(fù)合物被巨噬細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞。,（五）HDL在AS發(fā)生中的作用,大量流行病學(xué)調(diào)查，臨床病理和藥物研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均表明HDL有抗AS作用。,HDL抗AS的作用機(jī)制①膽固醇逆向轉(zhuǎn)運(yùn)

9、 動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，HDL可將細(xì)胞中的膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)出來。,,②HDL抑制動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞的轉(zhuǎn)化及增殖 LDL能刺激平滑肌細(xì)胞增殖，HDL能減少平滑肌細(xì)胞攝取LDL，從而抑制平滑肌細(xì)胞增殖。,③HDL對動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞的保護(hù)作用 體外實(shí)驗(yàn)表明，無HDL存在時(shí)，細(xì)胞生長緩慢且存活時(shí)間短；有HDL存在時(shí)，細(xì)胞生長快且存活時(shí)間長。,④HDL抑制血小板聚集 前列環(huán)素（PGI2）由血管

10、內(nèi)皮細(xì)胞合成釋放，能抑制血小板聚集。 HDL可增加PGI2的合成。,（3）氧化型HDL在AS發(fā)生中的作用 氧化型HDL從細(xì)胞中轉(zhuǎn)運(yùn)膽固醇能力顯著低于天然HDL，氧化型HDL可促使血管平滑肌細(xì)胞增殖。,四、血管內(nèi)皮細(xì)胞在AS發(fā)生中的作用（一）血管內(nèi)皮損傷與AS 內(nèi)皮受損可促進(jìn)血漿脂質(zhì)進(jìn)入血管壁。,（二）血管內(nèi)皮功能變化與AS（1） 內(nèi)皮功能變化對EDRF/NO的影響 內(nèi)皮細(xì)胞通過分泌內(nèi)皮源性舒張因子

11、（EDRF/NO）來調(diào)節(jié)血管張力。,NOS底物缺乏、NOS表達(dá)異常、NO破壞增加等因素均可導(dǎo)致NO減少。,精氨酸,,NO合成酶,（NOS）,NO,高脂血癥時(shí)，動(dòng)脈血管內(nèi)皮氧自由基產(chǎn)生增多，這些氧自由基使NO氧化降解增加。,NO除了能導(dǎo)致血管擴(kuò)張外，還可防止血小板聚集，抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖及LDL的氧化修飾。,（2）內(nèi)皮功能變化對血管平滑肌細(xì)胞增殖的影響 高脂血癥使內(nèi)皮細(xì)胞脫落，動(dòng)脈中膜平滑肌細(xì)胞增殖，而受損內(nèi)皮細(xì)胞一旦

12、修復(fù)，平滑肌細(xì)胞的增殖便停止。,無細(xì)胞源 性血清,＋,平滑肌細(xì)胞,,不生長,無細(xì)胞血清,內(nèi)皮細(xì)胞,,＋,平滑肌細(xì)胞,,生長,體外培養(yǎng)的人臍靜脈、牛、豬等主動(dòng)脈的內(nèi)皮細(xì)胞均可產(chǎn)生對平滑肌細(xì)胞增殖有促進(jìn)作用的多肽因子。,（3） 內(nèi)皮細(xì)胞功能變化對血液單核細(xì)胞粘附性的影響 內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生對單核細(xì)胞具有趨化性物質(zhì)，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1。,（4） 內(nèi)皮功能變化促進(jìn)平滑肌細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的脂蛋白代謝 內(nèi)皮

13、細(xì)胞與平滑肌細(xì)胞共同培養(yǎng)時(shí)，可使平滑肌細(xì)胞LDL受體的數(shù)目增加二倍以上。,血漿LDL與內(nèi)皮細(xì)胞持續(xù)接觸，當(dāng)它穿過動(dòng)脈內(nèi)膜時(shí)，因發(fā)生化學(xué)修飾而易被巨噬細(xì)胞攝取，使之成為泡沫細(xì)胞。,五、血管平滑肌細(xì)胞在AS發(fā)生中的作用,,（一）血管平滑肌細(xì)胞的兩種表型 血管平滑肌細(xì)胞根據(jù)功能狀態(tài)，可分為收縮型和合成型。前者主司收縮功能，后者主司合成功能。,①收縮型平滑肌細(xì)胞胞漿富含肌絲束，肌絲占胞漿體積的70%以上；,②合成型平滑肌細(xì)胞內(nèi)肌漿網(wǎng)

14、等細(xì)胞器豐富，細(xì)胞器占胞漿體積的70%以上；,③收縮型平滑肌細(xì)胞對生長因子刺激反應(yīng)性低，不遷移，不增生；合成形平滑肌細(xì)胞可遷移，增殖活躍。,,應(yīng)用透射電鏡觀察AS斑塊組織，發(fā)現(xiàn)平滑肌細(xì)胞含有豐富的粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，收縮蛋白極少。,AS斑塊呈合成型改變的平滑肌細(xì)胞，分泌大量的膠原纖維、彈力纖維、蛋白多糖，構(gòu)成斑塊的基質(zhì)成分。,,（二）影響平滑肌細(xì)胞增殖的因素1、血小板源性生長因子（PDGF）,無細(xì)胞血漿分離的血清,,細(xì)胞很少分裂,全血分離的血

15、清,,細(xì)胞增殖明顯,無細(xì)胞血漿分離的血清,＋,血小板,,細(xì)胞增殖明顯,PDGF由兩條肽鏈（A鏈和B鏈）組成，有三種結(jié)構(gòu)，即AA、AB和BB。PDGF的靶細(xì)胞主要是血管平滑肌細(xì)胞。,分離培養(yǎng)AS斑塊中的平滑肌細(xì)胞，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞培養(yǎng)液中含有PDGF。整體實(shí)驗(yàn)表明，抗PDGF血清可阻止實(shí)驗(yàn)性AS的形成。,PDGF在斑塊形成中的作用①趨化中膜平滑肌細(xì)胞，使之向內(nèi)膜遷移，同時(shí)出現(xiàn)表型的改變；,②促進(jìn)平滑肌細(xì)胞的分裂、增殖；③促進(jìn)平滑肌細(xì)胞衍變?yōu)榧?/p>

16、源性泡沫細(xì)胞。,2. 血管緊張素--Ⅱ（Ang--Ⅱ） 血管壁內(nèi)存在獨(dú)立的局部腎素--血管緊張素系統(tǒng)（RAS）。Ang--Ⅱ可顯著促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖和肥大。,Ang-Ⅱ還可刺激平滑肌細(xì)胞PDGF-A鏈的表達(dá)，PDGF反過來又刺激平滑肌細(xì)胞增殖。,許多研究結(jié)果表明，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACE）可有效抑制實(shí)驗(yàn)性AS的形成。,六、單核巨噬細(xì)胞在AS發(fā)生中的作用 單核巨噬細(xì)胞除了形成泡沫細(xì)胞外，還具有多種促

17、進(jìn)AS發(fā)生、發(fā)展的病理作用。,（1）巨噬細(xì)胞通過膜上受體吞噬LDL和修飾的LDL，使膽固醇在病灶沉積；（2）產(chǎn)生氧自由基，引起細(xì)胞膜成分的分解和周圍組織損傷；,（3）產(chǎn)生化學(xué)趨化物質(zhì)，吸引更多的單核細(xì)胞粘附于內(nèi)皮；（4）引起平滑肌細(xì)胞的移行和在內(nèi)膜增殖。,七、血栓與動(dòng)脈粥樣硬化,在AS發(fā)生的早期，局部有血小板黏附，同時(shí)有纖維蛋白及其降解產(chǎn)物存在，提示血栓與AS間有密切關(guān)系。,（一）血小板①釋放PDGF，促進(jìn)平滑肌細(xì)胞增殖②促進(jìn)泡

18、沫細(xì)胞形成,在無膽固醇存在時(shí)，血小板與膠原聚集可產(chǎn)生富脂性顆粒，這種顆?？杀痪奘杉?xì)胞吞噬，形成泡沫細(xì)胞。,（二）凝血酶①使血管內(nèi)皮通透性增高②誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞產(chǎn)生IL-1,（三）纖維蛋白（原）①AS早期病變中有纖維蛋白存在②培養(yǎng)血管內(nèi)皮細(xì)胞時(shí)，纖維蛋白有明顯的細(xì)胞損傷作用,③動(dòng)脈壁損傷后2星期減少血漿纖維蛋白原含量，可明顯減輕平滑肌細(xì)胞增殖和內(nèi)膜增厚。,高脂血癥、高血壓、吸煙,,內(nèi)皮損傷,,,,,血小板聚集,內(nèi)皮通透性,,,脂質(zhì)浸潤