從臨床病例中看牛奶蛋白過敏的多面性醫(yī)學(xué)

1、從臨床病例中看：牛奶蛋白過敏的多面性,CMA常見皮膚反映,與CM相關(guān)的皮膚等反映,6月齡。2月齡時(shí)吃CM并出現(xiàn)腸絞痛，每次CM后數(shù)分鐘內(nèi)，出現(xiàn)面部潮紅、蕁麻疹、手腕和腳踝處神經(jīng)性水腫。,2月齡，吃CM后4h，全身皮膚發(fā)紅，HR193,Al Dhaheri, BMJ Case Rep, 2013,,病例: 遷延瀉，便帶血絲,患兒，8周飲食：配方奶粉喂養(yǎng)癥狀：大便次數(shù)較多，大便帶血絲，有粘液,胃口好，生長(zhǎng)營(yíng)養(yǎng)指標(biāo)

2、正常首先考慮牛奶過敏治療：回避普通奶粉，食用AAF，三天后血便消失,病例：進(jìn)食后嘔吐,患兒5月，配方奶喂養(yǎng) 每次進(jìn)食約20分鐘后都會(huì)出現(xiàn)嘔吐， 嘔吐嚴(yán)重時(shí)有咖啡色液體體檢: 消瘦、身高明顯落后鋇餐檢查：胃食道反流治療1： 服用止酸劑 無效治療2： 止酸劑+停普通配方奶，食用AAF后，嘔吐止,病例：腹瀉，血樣大便，伴貧血,4月女孩母乳喂養(yǎng)大便稀薄，一日6次，有時(shí)血絲，3月后血

3、樣大便，貧血腸鏡結(jié)腸多發(fā)潰瘍，病理嗜酸細(xì)胞大于30個(gè)/ HPE停母乳，改紐康特，癥狀消失,＜1歲,CMA最常見特征除AD外，主要表現(xiàn)為胃腸道疾病,包括 食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎 便秘 過敏性嗜酸性粒細(xì)胞性腸胃疾病 GER 吐血 粘液血性腹瀉 慢性水樣瀉 急、慢性胃炎,Zahr MM, Egyp J Immun, 2014;21(1):27

4、-31,,吞咽困難，嘔血，黑便反芻，惡心/噯氣弓腰，心動(dòng)過緩 呃逆，SANDIFER’S 綜合征 吸入，喉炎/喘鳴感染，聲嘶,,腹瀉， 血便， 鼻炎 鼻粘膜充血， 過敏癥 便秘，濕疹/皮炎 血管性水腫， 嘴唇水腫 蕁麻疹/搔癢,易激惹腸絞痛拒食生長(zhǎng)發(fā)育障礙嘔吐反流缺鐵性貧血呼吸暫停/嬰兒猝死綜合 征喘息睡眠障礙,胃食管返流,牛奶蛋白過敏,胃食管返流和牛奶蛋白過敏,Salvat

5、ore S, Vandenplas Y. Pediatrics 2002;110:972-84,16%-42%胃食管返流性疾病患兒會(huì)出現(xiàn)牛奶蛋白過敏的癥狀,食物蛋白不耐受對(duì)反流性食管炎嬰兒的影響,19例CMPA/I嬰兒 （平均年齡5月）：9 例食管炎、9例胃/十二指腸炎性AAF治療3個(gè)月，2周內(nèi)癥狀緩解激發(fā)試驗(yàn)：12/19 不耐受普通嬰兒奶粉,,牛奶蛋白過敏,,,嬰兒腸痙攣,胃食管返流癥,食物過敏嬰兒的胃食管返流性疾病、腸痙攣和便秘

6、,CMPA/I或食物過敏可能導(dǎo)致嬰兒胃食管返流性疾病、腸痙攣和便秘這些疾病的嬰兒常常對(duì)低敏奶粉或母親飲食回避有反應(yīng)需要進(jìn)一步明確嬰兒腸道食物過敏的機(jī)制和臨床指標(biāo),GER：嬰幼兒嘔吐常見原因,GER原因： 食道下端括約肌松弛（LESR) 一過性LESR(TLESR)* 胃順應(yīng)性下降 氣道阻塞TLESR重要原因：食物過敏及食物過敏所致胃腸道慢性炎癥特應(yīng)質(zhì)嬰兒，不同成分配方奶喂養(yǎng)，30min后測(cè)定食

7、道下端壓力： 全蛋白奶組TLESR顯著重于禁食及游離氨基酸配方喂養(yǎng)者,* 是GER中的主要病理生理基礎(chǔ),食物過敏：致胃排空延長(zhǎng),采用體表胃電描記法測(cè)定不同配方喂養(yǎng)的特應(yīng)質(zhì)及非特應(yīng)質(zhì)嬰兒發(fā)現(xiàn)： 特應(yīng)質(zhì)嬰兒攝入全蛋白奶后10min即出現(xiàn)胃動(dòng)力紊亂、胃蠕動(dòng)快慢不一，導(dǎo)致嬰兒過早出現(xiàn)飽腹感和胃排空延遲進(jìn)食不同配方奶60min后： 酪蛋白為主的配方奶：83%胃殘 留 乳清蛋白

8、水解配方奶：45%胃殘 留,PID與CMA的臨床表現(xiàn),Melo MK, ISRN Pediatrics, 2013,ID470286,,,,,,,,CMPA與乳糖不耐受的比較,,,,,,,過敏性疾病是全身性疾病,藥物過敏,過敏性疾病的自然進(jìn)程 （Atopic March）,過敏性疾病不同年齡的患病率

9、 （丹麥）,Nissen SP, Pediatr Allerg Immunol, 2013;24:549-55,19,致命和接近致命的食物過敏反應(yīng),*新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志 1992年8月6日,八種主要過敏食物,食物過敏自然史,,,,,,—— 牛奶—— 雞蛋—— 花生, 魚，堅(jiān)果…,患病率,年齡,3 yrs 5 yrs,6 months,同一食物家族中交叉過敏的頻率,Ho MHK,

10、Clinic Rev Allerg Immunol, 2014;46:225-40,IgE介導(dǎo)的過敏交叉反應(yīng)蛋白,Kliegman RM, Nelson Textbook of Pediatrics,19ed, 2011;823,常見食物過敏及交叉反應(yīng)的自然史,,Kliegman RM, Nelson Textbook of Pediatrics,19ed, 2011;821,食物過敏交叉反應(yīng),同類食物交叉反應(yīng) 對(duì)牛奶過敏, 對(duì)羊奶、

11、馬奶也可能過敏對(duì)雞蛋過敏，對(duì)鴨蛋、鵝蛋也可能過敏 不同類食物交叉過敏 對(duì)牛奶過敏，40%會(huì)對(duì)豆蛋白過敏（歐洲）因此，當(dāng)嬰兒發(fā)生食物過敏時(shí)，食物替代是不安全的,不同食物發(fā)生過敏時(shí)年齡不同,對(duì)牛奶、雞蛋、魚的過敏主要發(fā)生于2歲前對(duì)水果、豆類、蔬菜的過敏主要發(fā)生于2歲后,食物過敏反應(yīng)的種類,食物過敏:癥狀,急性過敏綜合征 !,喘息哮喘咳嗽鼻炎,濕疹搔癢皮疹蕁麻疹水腫干燥,腹瀉直腸出血嘔吐拒食生長(zhǎng)發(fā)育

12、遲緩反流便秘腹痛,口腔過敏綜合征咽/ 唇 /舌水腫 / 搔癢,,,,,,牛奶過敏的認(rèn)識(shí)過程,9000多年前，動(dòng)物奶被引入人類飲食有據(jù)可查的首先報(bào)道CM不良反應(yīng)者是公元前370年時(shí)的希波克拉底，認(rèn)為皮膚及胃腸道癥狀是CMA的主要表現(xiàn)500年后，古希臘名醫(yī)Galen提出了上述癥狀與CM間的因果關(guān)系20世紀(jì)初，德文文獻(xiàn)報(bào)道了攝入CM后腹瀉、生長(zhǎng)遲緩和過敏性休克50余年前，開始對(duì)CM過敏原的研究,牛奶過敏,King（1973）

13、等一些學(xué)者開始牛乳過敏原的識(shí)別鑒定等研究，目前國(guó)際公認(rèn)的過敏原：β－乳球蛋白、 a－酪蛋白、牛血清白蛋白和α-乳白蛋白；0~1歲內(nèi)牛奶特異性IgE陽性率最高，3歲后逐漸降低雞蛋過敏的孩子（50%）同時(shí)可有牛奶過敏，與SIgE水平呈正相關(guān)50 %～80%牛奶過敏嬰兒可出現(xiàn)吸入性過敏原過敏牛奶過敏嬰兒存在哮喘、濕疹、過敏性鼻炎等特應(yīng)性疾病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),最常為IgE識(shí)別: 酪蛋白和β-乳球蛋白所有牛乳蛋白都是潛在的過敏原75% 牛乳

14、蛋白過敏的患者對(duì)幾種蛋白都致敏,牛乳,,,乳清蛋白 20%,酪蛋白 80%,,,Wal, Ann.Allergy Asthma Immunol., 2002,牛乳蛋白過敏原,,牛奶蛋白包含36種以上的蛋白質(zhì),牛奶蛋白過敏 – 蛋白過敏原,,,,主要成分 大約的分布% 酪蛋白 82 ++乳清蛋白 10

15、 ß-乳球蛋白* +++ 4 a-乳球蛋白 ++ 1 血清蛋白 +,主要過敏原,過敏性,,不同年齡對(duì)牛奶蛋白過敏不全相同,嬰幼兒：乳清蛋白、 β-乳球蛋白、免疫球蛋白大孩子： β-乳球蛋白、酪蛋白、Ⅰ-乳清蛋白成人：酪蛋白,CMPA/I是嬰兒和低齡兒童最常見的食物不良反

16、應(yīng)5%-15%兒童存在著疑似CMPA/I的癥狀發(fā)病率實(shí)際為2%-3%（激發(fā)試驗(yàn)結(jié)果）,牛奶蛋白過敏或不耐受（CMPA/I）發(fā)生率,下列食品含牛奶蛋白,牛奶（新鮮/UHT)酥油牛奶飲料酸奶人造黃油奶粉鮮乳酪,凝乳奶渣干酪奶油/人造奶油煉乳黃油冰激凌,牛奶蛋白的隱蔽來源,酪蛋白乳白蛋白乳固體水解酪蛋白奶糖奶蛋白乳清硬顆粒乳球蛋白,脫脂乳顆粒乳清蛋白乳糖乳脂水解的乳清蛋白脫脂奶粉修飾奶粉

17、,純母乳喂養(yǎng)兒也會(huì)牛奶過敏,原因?qū)m內(nèi)致敏(媽媽在孕期攝入大量牛奶，雞蛋，有殼海鮮)哺乳期攝入大量牛奶，雞蛋，有殼海鮮,牛奶蛋白癥狀的介導(dǎo)機(jī)制,如何判斷寶寶是否有食物過敏,排除細(xì)菌/病毒感染等原因后，出現(xiàn)以下五大表現(xiàn) -特應(yīng)性皮炎 -反復(fù)嘔吐/持續(xù)腹瀉 -頻繁咳嗽/氣喘 -生長(zhǎng)緩慢 -頻繁哭吵,牛奶過敏的三組反應(yīng),第1組（攝入后1h內(nèi)發(fā)生） 急性皮疹（口周紅斑、面部神經(jīng)性水腫、蕁麻疹、

18、濕疹處瘙癢），伴/不伴急性過敏癥狀。CM-IgE高滴度第2組 出現(xiàn)反應(yīng)在攝入牛奶1-24h后，主要為胃腸道癥狀（嘔吐、腹瀉），無明顯的IgE致敏表現(xiàn)第3組 癥狀出現(xiàn)于激發(fā)后24h-5d，表現(xiàn)為AD惡化、咳嗽、喘息 和/或腹瀉。合并AD者有程度不等的IgE致敏表現(xiàn),Ho MHK, Clinic Rev Allerg Immunol, 2014;46:225-40,CMA：即刻及晚期反應(yīng),,,CMA

19、即刻發(fā)生的癥狀,即刻發(fā)生：進(jìn)食牛奶后2h發(fā)生的癥狀包括 呼吸困難 噴嚏、鼻癢、鼻塞 眼癢/紅 濕疹 唇、舌或面部腫脹，itchy mouth 腹瀉 嘔吐 皮疹、蕁麻疹、發(fā)紅或癢,資料來源：美贊臣官網(wǎng),CMA遲發(fā)癥狀,進(jìn)食后2h-2天發(fā)生包括 皮膚：皮疹、紅/癢 便秘 肚子痛 稀便或便次頻繁 絞痛樣癥

20、狀 大便帶血或粘液 反流,資料來源：美贊臣官網(wǎng),致敏食物引起的臨床癥狀 （n）,楊珍，臨床兒科雜志，2009；27:458,,CMA:越年幼，消化道癥狀越明顯,,,159例，2歲以下,診斷方法,皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn) -陰性預(yù)測(cè)值95% -陽性預(yù)測(cè)值50%特異性IgE檢測(cè)皮膚斑貼試驗(yàn)（無標(biāo)準(zhǔn)化試劑）食物回避試驗(yàn)食物激發(fā)試驗(yàn),對(duì)皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)應(yīng)用于食物過敏研究的正

21、反兩方面意見,Caffarelli C, Ita J Pediatr, 2013;39:48,sIgE水平及陽性提示價(jià)值,720例特應(yīng)質(zhì)兒童不同食物過敏發(fā)生率 ［n（%）］,楊珍，臨床兒科雜志，2009；27:458,

22、疑似CMPA患兒的臨床評(píng)估,病 史,發(fā)病年齡、臨床表現(xiàn)、喂養(yǎng)史、輔食添加時(shí)間、食物或其他因素所致的相關(guān)癥狀、家族或個(gè)體特應(yīng)性疾病史,體 格 檢 查,檢查食物過敏的體征、與相關(guān)疾病鑒別,篩 查 試 驗(yàn),血清總IgE、嗜酸細(xì)胞、血清特異性IgE、SPT、斑貼試驗(yàn)、膳食回避試驗(yàn),診 斷 確 定,,,,*必要行胃腸病學(xué)試驗(yàn)（內(nèi)窺鏡、組織學(xué)、炎性標(biāo)記、胃腸動(dòng)力）,,Canani RB,et al. The diagnosis of food

23、allergy in children. Curr Opin Pediatr, 2008；20: 584-589,食物回避——簡(jiǎn)易有效的診斷治療二合一的方法,懷疑牛奶過敏 回避牛奶食品+游離氨基酸配方（2-4周） 癥狀緩解 癥狀未緩解 初步診斷牛奶蛋白過敏 兒科過敏專科

24、醫(yī)生,,,,,,牛奶過敏的治療,母乳喂養(yǎng)者 -降低母親的過敏原負(fù)載 -嚴(yán)格避免輔食中含牛奶蛋白配方奶粉喂養(yǎng)者 -膳食回避 -給予有治療牛奶過敏作用的配方奶,AAF 與eHF、pHF的比較,Frances Latcham et al, J Pediatr 2003(MFPA) :29.7%%;THIN Database(UK), 1000 random CMA patients analysed by

25、J Guest:29%Abstract WCPGHAN accepted , publication co-authored by G Lack,,牛奶過敏的治療原則,嚴(yán)格避免牛奶蛋白(包括牛奶及其奶制品),選擇牛奶替代品,牛奶替代品需滿足以下要求：營(yíng)養(yǎng)全面且不會(huì)引起免疫介導(dǎo)的反應(yīng)無過敏原性或低過敏原性的營(yíng)養(yǎng)成分 (臨床證實(shí)有助于生長(zhǎng)發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)良好) 可口的 容易配制的,延遲固體食物的添加(尤其是雞蛋),,,,國(guó)際兒

26、科專家推薦的嬰兒食物過敏飲食管理金標(biāo)準(zhǔn),管理：嬰兒乳配方,大豆（證實(shí)大豆IgE陰性） IgE介導(dǎo)的牛奶過敏患兒，90%患兒可耐受部分水解 不是低變應(yīng)原！氨基酸要素配方乳 無變應(yīng)原性,管理：嬰兒乳配方,eHF是下列的一線治療（其B-乳球蛋白與母乳中大小相近） -嬰幼兒輕-中度CMA -腸絞痛 -反流 -腹瀉（對(duì)繼發(fā)性

27、乳糖不耐受者不宜）AAF是下列的一線治療（尤其對(duì)合并生長(zhǎng)發(fā)育遲緩） -有牛奶急性過敏病史 -Heiner綜合征 -嗜酸粒細(xì)胞性食管炎 -嚴(yán)重胃腸和/或皮膚表現(xiàn)大豆蛋白 不耐受eHF，且CMA為IgE介導(dǎo)型、無大豆蛋白過敏的6月齡以上者,牛奶蛋白過敏綜合癥配方奶品種選擇,,紐康特使用前后對(duì)比,紐康特治療前,紐康特治療后,CMPA/I的預(yù)后（1）,

28、Host A, et al. Clinical course of cow’s milk protein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 23–28,CMPA/I的預(yù)后（2）,Host A, et al. Clinical course of cow’s milk pr

29、otein allergy/ intolerance and atopic diseases in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 23–28,,,CMPA/I的預(yù)后（3）,Host A, et al. Clinical course of cow’s milk protein allergy/ intolerance and atopic disease

30、s in childhood. Pediatr Allergy Immunol, 2002, 13(Suppl. 15): 23–28,,,嗜酸粒細(xì)胞性食管炎診療流程,以氨基酸為基礎(chǔ)的配方粉可改善胃食管反流所致嗜酸粒細(xì)胞性食管炎,Kelly KJ, Lazenby AJ, Rowe PC et al. Gastroenterology 1995; 109: 1503-12,評(píng)價(jià)胃食管反流癥狀持續(xù)存在、活檢異常是否與攝入特定食物相關(guān),結(jié)

31、論：AAF在2～6周內(nèi)顯著減少上皮內(nèi)嗜酸粒細(xì)胞平均數(shù)量，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.005）。,要素飲食是兒童和青少年嗜酸粒細(xì)胞性食管炎（EE）患者的一項(xiàng)有效治療方案,Markowitz JE, Spergel JM, Ruchelli E et al. American J Gastroenterol 2003;98:777-782,*,*,*,*,*,*,*P<0.01,接受要素飲食（紐康特）療法前、治療后1個(gè)月時(shí)有癥狀的患者人

32、數(shù),界定EE患者人群，并評(píng)估該患者群對(duì)于要素飲食的反應(yīng),結(jié)論：EE患者接受要素飲食（紐康特）治療10天內(nèi)可顯著（P＜0.01）改善癥狀。,嗜酸性細(xì)胞性食管炎：381例兒童10年經(jīng)驗(yàn),Liacouras CA, Spergel JM, Ruchelli E et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2005; 3: 1198-1206,嚴(yán)格氨基酸飲食療法對(duì)食管嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)量、GER癥狀和吞咽困難的影響,一項(xiàng)回顧

33、性研究，對(duì)所有EoE患者進(jìn)行評(píng)估（10年經(jīng)驗(yàn)）,結(jié)論：清除食物抗原可以使98％的EE患兒臨床癥狀及食管組織學(xué)結(jié)果得到改善——使用AAF效果明顯優(yōu)于選擇性食物回避（p≤0.05）,,,紐康特：改善持續(xù)腹瀉合并營(yíng)養(yǎng)不良患兒預(yù)后,1998.4-2000.5200名6-24月齡贊比亞持續(xù)腹瀉兒童，合并麻疹、水痘、母乳喂養(yǎng)者除外分為紐康特治療組、普通奶粉/豆奶對(duì)照組觀察4周,Amadi B, JPGN, 2002;34(Suppl 1):S

34、54-S56,紐康特：改善持續(xù)腹瀉合并營(yíng)養(yǎng)不良患兒預(yù)后,紐康特：改善持續(xù)腹瀉合并營(yíng)養(yǎng)不良患兒預(yù)后,紐康特：對(duì)母乳喂養(yǎng)兒腸絞痛的影響,研究顯示母乳喂養(yǎng)與奶粉喂養(yǎng)兒有相似的腸絞痛發(fā)病率一項(xiàng)含85例母乳喂養(yǎng)腸絞痛兒母親的研究表明，若母親嚴(yán)格去除其飲食中牛奶成分后，56%患兒癥狀明顯緩解；如再次引入含牛奶飲食，則66%患兒重新出現(xiàn)腸絞痛有報(bào)道紐康特對(duì)牛奶喂養(yǎng)兒腸絞痛有高效緩解作用,Estep DC, Acta Paediatr, 2000;

35、89:795-802,紐康特：對(duì)母乳喂養(yǎng)兒腸絞痛的影響,入選病例滿足： 年齡 2-7周 由兒科醫(yī)生確定身體健康 突然哭鬧和焦躁每天至少3h，每周至少4d，持續(xù) 至少2周 嚴(yán)格母乳喂養(yǎng),紐康特：對(duì)母乳喂養(yǎng)兒腸絞痛的影響,紐康特：對(duì)母乳喂養(yǎng)兒腸絞痛的影響,哭鬧改善快于焦躁癥狀改善率與牛乳喂養(yǎng)兒相似,紐康特：對(duì)母乳喂養(yǎng)兒腸絞痛的影響,,,,WAO有關(guān)CMA奶粉的推薦,

36、Fiocchi A, WAO J, 2010;3:57-61,紐康特：顯著改善消化道相關(guān)癥狀,紐康特用于治療消化道疾病,1. Hill DJ, et al. The Journal of pediatrics. 2000;136:641-647.2. Markowitz JE, et al. The American journal of gastroenterology. 2003;98:777-782.3. Andorsky

37、 DJ, et al. The Journal of pediatrics. 2001;139:27-33.,AAF：氨基酸配方,AAF治療顯著減輕GER嬰兒的痛苦表現(xiàn)(P=0.01)1,AAF平均治療8.5天后，EE嬰兒癥狀減輕(P<0.01)2,AAF早期干預(yù)有助于減少SBS嬰兒術(shù)后腸外營(yíng)養(yǎng)的持續(xù)時(shí)間和膽汁淤積的發(fā)生率3,EOS激活及脫顆?？蓪?dǎo)致急性和持久的效應(yīng)，研究發(fā)現(xiàn)TH2相關(guān)的嗜酸性粒細(xì)胞變應(yīng)性炎癥對(duì)GI變應(yīng)性炎癥與胃腸

38、動(dòng)力異常的關(guān)系。Eotaxin及EOS在GI過敏性高敏反應(yīng)的潛在機(jī)制，嗜酸性粒細(xì)胞顆粒MBP會(huì)降低上皮細(xì)胞的屏障功能。而腸道通透性增加與CMA及功能性胃腸道疾病有關(guān)。,紐康特：促進(jìn)嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育,一項(xiàng)前瞻性、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，觀察深度水解蛋白配方（eHF）和游離氨基酸配方（紐康特，AFF）對(duì)牛奶過敏嬰兒生長(zhǎng)發(fā)育的影響, 45例牛奶過敏嬰兒分別食用深度水解蛋白配方粉（n=22）或紐康特（n=23） 結(jié)果顯示，兩組嬰兒最初的體重