中國(guó)藥科大學(xué)-藥物化學(xué)課件尤啟東版本-9

1、1,第九章 局部麻醉藥 (Local Anesthetics ),臨床常用的麻醉藥包括：全身麻醉藥(全麻藥) (General Anesthetics) 、局部麻醉藥(局麻藥) (Local Anesthetics)、 肌肉松弛藥 （Muscular Relaxants),,局部麻醉藥（Local anesthetics）作用于神經(jīng)末稍及神經(jīng)干，可逆性地阻滯神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，使局部的感覺(jué)（主要是痛覺(jué)）喪

2、失，而不影響意識(shí)，便于進(jìn)行局部的手術(shù)和治療。局部麻醉藥普遍用于口腔科、眼科、婦科和外科小手術(shù)中以暫時(shí)解除疼痛。,局部麻醉藥應(yīng)符合下列要求,優(yōu)秀局麻藥具有以下特性：①選擇性地作用于神經(jīng)組織，對(duì)相鄰的其它組織無(wú)不良影響；②作用具有可重復(fù)性；③作用強(qiáng)，毒性?。虎墚a(chǎn)生麻醉的誘導(dǎo)期短；⑤持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)；⑥溶于水。,5,第一節(jié),局部麻醉藥的發(fā)展（Development of Local Anesthetics）,局部麻醉藥的發(fā)現(xiàn)

3、,最早使用的局麻藥是從南美洲古柯(Erythroxylon Coca Lam)樹(shù)葉中提取出的一種生物堿,取名為可卡因(Cocaine,又名古柯堿)。,,于1884年正式用于臨床?？煽ㄒ蚨拘暂^大,有成癮性,其水溶液不穩(wěn)定,消毒時(shí)易水解失效,且來(lái)源有限。1914~1916年間，美國(guó)和歐洲相繼通過(guò)嚴(yán)厲的法律禁止臨床使用可卡因。進(jìn)行可卡因合成代用品的研究,企圖得到更理想的局麻藥。,可卡因的化學(xué)結(jié)構(gòu),叔胺－堿性,羧酸甲酯,苯甲酸酯,五元含氮雜

4、環(huán),六元含氮雜環(huán),莨菪烷的雙環(huán)結(jié)構(gòu),左旋愛(ài)康寧(一)Ecgonine,＋ 苯甲酸＋甲醇,水解,均無(wú)局麻作用,,托哌可卡因Tropacocaine,可卡因,有局麻作用,,苯甲酸酯結(jié)構(gòu)的重要性,六氫吡啶的衍生物,α-優(yōu)卡因 β-優(yōu)卡因,都具有局麻作用。穩(wěn)定性高，毒性小。,,說(shuō)明莨菪烷雙環(huán)結(jié)構(gòu)也不是必需的。,對(duì)氨基苯甲酸酯局麻藥研究,1890年Ritsert合成對(duì)氨基苯甲酸乙酯具有局部麻醉

5、作用命名為麻因(Anesthesin)－苯佐卡因。Einhorn合成了大量芳香酸酯類(lèi)化合物。發(fā)現(xiàn)了奧索卡因(Orthocain,)和新奧索仿(New Orthoform)均有較強(qiáng)的局麻作用。－－含有羥基。,,普魯卡因的發(fā)現(xiàn),由可卡因－－普魯卡因，是以天然化合物結(jié)構(gòu)出發(fā)設(shè)計(jì)和發(fā)現(xiàn)新藥的典型例子之一。,為了克服對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)化合物的水溶度太小,不能供注射應(yīng)用缺點(diǎn), 合成了一系列的含有氨基醇的酯。終于在1904年合成了局部麻醉作用優(yōu)良的

6、普魯卡因(Procaine),又稱(chēng)奴佛卡因(Novocaine)。,14,第二節(jié),局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)類(lèi)型(Chemical Structures of Local Anesthetics),結(jié)構(gòu)類(lèi)型,普魯卡因的發(fā)現(xiàn),使人們認(rèn)識(shí)到對(duì)氨基苯甲酸酯結(jié)構(gòu)在局部麻醉藥物中的重要作用,開(kāi)始了對(duì)對(duì)氨基苯甲酸酯結(jié)構(gòu)的研究,并發(fā)展了酰胺類(lèi)、氨基酮類(lèi)、氨基醚類(lèi)等結(jié)構(gòu)的其它局部麻醉藥物。,一、對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)（p-Aminobenzoate）,鹽酸普魯卡因

7、（Procaine Hydrochloride）4-氨基苯甲酸-2-（二乙氨基）乙酯鹽酸鹽；4-Aminobenzoic acid-2-(diethylarnino)ethylester hydrochloride，又名奴佛卡因（Novocaine）,,Synthesis of Procaine,,,硝基卡因,,為什么需檢測(cè)對(duì)氨基苯甲酸的含量？,在合成過(guò)程中，可能會(huì)有酯化不完全的對(duì)硝基苯甲酸引入下一步反應(yīng)，經(jīng)還原后產(chǎn)生對(duì)氨

8、基苯甲酸，此外在硝基卡因還原的過(guò)程中，以及鹽酸普魯卡因在同存過(guò)程中會(huì)發(fā)生酸性水解生成對(duì)氨苯甲酸。由于對(duì)氨基苯甲酸對(duì)皮膚的刺激比較大，且毒副作用較強(qiáng)，故在產(chǎn)品生產(chǎn)和藥品存放過(guò)程中、按藥典規(guī)定需檢測(cè)對(duì)氨基苯甲酸的含量。并控制在規(guī)定的范圍內(nèi)。,局部麻醉藥體內(nèi)代謝的化學(xué),酯類(lèi)局麻藥普魯卡因的體內(nèi)代謝主要是被酯酶所水解，生成對(duì)氨基苯甲酸和二乙氨基乙醇而失活。前者約80％隨尿排出，或與葡萄糖醛酸等結(jié)合形成葡萄糖苷酸后排泄。,芳伯氨基的反應(yīng)：,本品

9、分子結(jié)構(gòu)中含有芳伯氨基，易被氧化而變色。故生產(chǎn)中常加入焦亞硫酸鈉（保險(xiǎn)粉）作為抗氧劑。芳伯氨的氧化受pH，溫度的影響，此外紫外線、空氣中的氧、重金屬離子等均可加速本品的分解變色。利用本品結(jié)構(gòu)中的芳伯氨基，在稀鹽酸中與亞硝酸鈉反應(yīng)生成重氮鹽，再加入堿性β-萘酚試液，生成猩紅色偶氮化合物沉淀可作為本品的鑒別反應(yīng)。,鹽酸普魯卡因應(yīng)用,鹽酸普魯卡因是國(guó)內(nèi)外臨床廣泛應(yīng)用的基本藥物之一，因?qū)π⊙苡袛U(kuò)張作用，故吸收較快，但麻醉時(shí)間較短（約50分

10、鐘），常酌加腎上腺素，不僅可增加麻醉作用，延長(zhǎng)作用時(shí)間，并能降低毒性。本品對(duì)個(gè)別患者可引起過(guò)敏反應(yīng)。鹽酸普魯卡因具有良好的局部麻醉作用，毒性低、無(wú)成癮性，用于浸潤(rùn)麻醉、阻滯麻醉、腰麻、硬膜外麻醉和局部封閉療法。,普魯卡因的缺點(diǎn)：,和可卡因相比，普魯卡因的麻醉作用強(qiáng)度相對(duì)較低，作用時(shí)間也短，而且化學(xué)性質(zhì)也不夠穩(wěn)定，易于水解。為了克服普魯卡因的這些缺點(diǎn)，又合成了許多取代的對(duì)氨基苯甲酸酯類(lèi)化合物。,普魯卡因的衍生物,氯普魯卡因(Chlo

11、roprocaine)是在普魯卡因的2-位用氯原子取代，起效快，效能比普魯卡因強(qiáng)2 倍，代謝速度比普魯卡因快（半衰期僅為25秒），副作用僅為普魯卡因的1/2，臨床上用于各種手術(shù)麻醉。,普魯卡因的衍生物,羥普魯卡因(Hydroxyprocaine)和奧布卡因(Oxybuprocaine)的局部麻醉作用均比普魯卡因強(qiáng)，作用時(shí)間也較長(zhǎng)。羥普魯卡因主要用于浸潤(rùn)麻醉，奧布卡因則多用于眼科的表面麻醉。,,N－烴基取代，增強(qiáng)局麻作用，副作用也強(qiáng)；但

12、劑量小很多，副作用實(shí)際比普魯卡因低。,苯環(huán)上氨基的氫以烴基取代,可以增強(qiáng)局麻作用,如丁卡因(Tetracaine),,普魯卡因的衍生物,,改變側(cè)鏈氨基上的取代基或側(cè)鏈中引入取代基,有些化合物的局部麻醉作用比普魯卡因強(qiáng),如布他卡因(Butacaine)的作用比普魯卡因強(qiáng)三倍,可用于浸潤(rùn)麻醉和表面麻醉。,普魯卡因的衍生物,,徒托卡因(Tutocaine)的烷氨基比普魯卡因小,但碳鏈比普魯卡因長(zhǎng)，加上側(cè)鏈上連有兩個(gè)甲基加大了對(duì)酯基周?chē)奈蛔瑁?/p>

13、麻醉作用比普魯卡因強(qiáng) 。二甲卡因(地美卡因Dimethocaine)與徒托卡因的作用相似。側(cè)鏈上的甲基增加了立體障礙,使酯鍵不易水解。,普魯卡因的衍生物,,羧酸酯中的氧原子若以其電子等排體-S-置換,脂溶性增大,顯效快。硫卡因(Thiocaine)的局麻作用較普魯卡因強(qiáng),毒性也比普魯卡因大,可用于浸潤(rùn)麻醉及表面麻醉。,普魯卡因的衍生物,將該氧原子用電子等排體氮原子取代得到普魯卡因酰胺（普魯卡因胺，Procainamide），水溶

14、液比普魯卡因穩(wěn)定，但局部麻醉作用僅為普魯卡因的1／100，目前主要用于治療心律不齊。,普魯卡因的衍生物,二、酰胺類(lèi)：Amides,若用酰胺鍵來(lái)代替酯鍵，并將胺基和羰基的位置互換，使氮原子連接在芳環(huán)上，羰基為側(cè)鏈一部分，就構(gòu)成了酰胺類(lèi)局部麻醉藥的基本結(jié)構(gòu)。但實(shí)際上酰胺類(lèi)局部麻醉藥的研究是從具有麻醉作用的天然生物堿Isogramine的發(fā)現(xiàn)得到啟發(fā)的，由Isogramine結(jié)構(gòu)的確定而導(dǎo)致了酰胺類(lèi)局麻藥利多卡因(Lidocaine)的合

15、成。,,利多卡因可看作為Isogramine的開(kāi)鏈類(lèi)似物或生物電子等排類(lèi)似物,,Isogramine 利多卡因,鹽酸利多卡因（Lidocaine Hydrochloride）,利卡多因的局麻作用比普魯卡因更強(qiáng)，主要用于阻滯麻醉及硬膜外麻醉。由于對(duì)室性心律失常療效較好，也被用作抗心律失常藥。,,N-（2，6-二甲苯基）-2-（二乙氨基）乙酰胺鹽酸鹽-水合物；[2-（Diethy-amino）-

16、N-(2,6-dimethylphenyl)acetamide hydrochloride monohydrate].,鹽酸利多卡因合成,,,,鹽酸利多卡因的穩(wěn)定性,鹽酸利多卡因?yàn)榉枷惆返孽０坊衔铮劝被郊姿狨ヮ?lèi)藥物鹽酸普魯卡因穩(wěn)定，在酸性或堿性溶液中均不易被水解。一方面是由于酰胺鍵比酯鍵穩(wěn)定，另一方面是由于利多卡因的酰胺基的鄰位有二個(gè)甲基，空間位阻較大。,體內(nèi)代謝有二條途徑：,酰胺的水解和叔胺側(cè)鏈的N-脫乙基化。產(chǎn)生的N-單乙

17、基甘氨酰二甲苯胺會(huì)引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)副作用。,,禁止丙胺卡因的使用,丙胺卡因(Prilocaine),其麻醉強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間和毒副作用均比利多卡因低，用于浸潤(rùn)麻醉、表面麻醉及硬膜外麻醉。對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)及心血管的毒性約為利多卡因的l/2～2/3。,丙胺卡因,但丙胺卡因所產(chǎn)生的鄰甲苯胺代謝產(chǎn)物可氧化血紅蛋白而引起高鐵血紅蛋白血癥。一系列嚴(yán)重的心臟毒性和系統(tǒng)毒性作用越來(lái)越引起人們的警覺(jué)，最終于1995年禁止丙胺卡因的使用。,鹽酸阿替卡因Art

18、icaine Hydro-chloride,4-甲基-3-((1-氧代-2-(丙氨基)丙基)氨基)-2-噻吩羧酸甲酯Methyl 4-methyl-3-(2-(propylamino) propanamido)thiophene-2-carboxylate hydrochloride與丙胺卡因相比，用噻吩環(huán)取代了苯環(huán)，導(dǎo)致毒性比丙胺卡因降低。很難通過(guò)血腦屏障和心臟的脂質(zhì)膜，降低了阿替卡因的中樞和心臟毒性。,,阿替卡因,阿替卡因特別

19、適用于涉及切骨術(shù)及粘膜切開(kāi)的外科手術(shù)過(guò)程,是國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上供應(yīng)的唯一口腔專(zhuān)用局部麻醉劑。阿替卡因局麻作用強(qiáng)，全身毒副作用低。,依替卡因,依替卡因(Etidocaine) 作用與布比卡因相似，作用時(shí)間更長(zhǎng)，主要用于硬膜外麻醉。,利多卡因的類(lèi)似物,甲哌卡因(Mepivacaine)、布比卡因(Bupivacaine)和羅哌卡因(Ropivacaine)都是側(cè)鏈為N－取代的哌啶甲酰胺類(lèi)化合物。甲哌卡因結(jié)構(gòu)中氮原子上取代基R為甲基，pKa為7.

20、6，作用迅速，且具有穿透力強(qiáng)，毒副作用小，不擴(kuò)張血管等特點(diǎn)，適用于腹部、四肢及會(huì)陰部手術(shù)。,,利多卡因的類(lèi)似物,布比卡因結(jié)構(gòu)中氮原子上的取代基R為丁基，pKa為8.1，脂溶性高，作用持續(xù)時(shí)間比甲哌卡因長(zhǎng)，作用強(qiáng)于利多卡因(約4倍)，具有強(qiáng)效、長(zhǎng)效和安全的特點(diǎn)，是臨床上最常用的局麻藥之一。,利多卡因的類(lèi)似物,羅哌卡因和布比卡因二者的pKa相同，均為8.1，但羅哌卡因具有較低的脂溶性，對(duì)心臟的毒性比布比卡因小，安全性高。左布比卡因與布比卡

21、因有著非常接近的耐受性。左旋布比卡因?qū)χ袠猩窠?jīng)系統(tǒng)和心臟的毒性都低于布比卡因，致心率失常的劑量比布比卡因高。,鹽酸羅哌卡因Ropivacaine Hydrochloride,S-（-）-N-（2，6-二甲基苯基)-1-丙基哌啶-2-甲酰胺鹽酸鹽-水合物S-(-)-N-(2，6-Dimethylphenyl-1-propylpiperidine-2-carboxamide-hydrochloride monohydrate是一類(lèi)新型的

22、長(zhǎng)效局部麻醉藥，臨床上用其S-構(gòu)型的左旋對(duì)映體。,,三、氨基酮類(lèi)Aminoketones,以電子等排體－CH2－代替酯基中的－O－則為酮類(lèi)化合物。達(dá)克羅寧(Dyclonine)，表面麻醉作用很強(qiáng)，顯效快，用作表面麻醉。,,四、氨基醚類(lèi)Aminoethers,用醚健代替局麻藥結(jié)構(gòu)中的酯基或酰胺基,得到氨基醚類(lèi)藥物?？峥ㄒ?(Quinisocaine或二甲異喹) 表面麻醉作用比可卡因強(qiáng)約1000倍,而毒性?xún)H為可卡因的兩倍。醚鍵比酯和

23、酰胺基穩(wěn)定,可能是其麻醉持久的原因。,五、氨基甲酸酯類(lèi)Carbamates,地哌冬(Diperodon，又稱(chēng)狄?jiàn)W散)以及庚卡因(eptacaine)，具有很強(qiáng)的局部麻醉作用。前者曾作為表面麻醉劑。后者在動(dòng)物試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)其表面麻醉作用可超過(guò)可卡因100倍，浸潤(rùn)麻醉作用較普魯卡因強(qiáng)170倍，也有抗心律失常作用。,,48,第三節(jié)局部麻醉藥的構(gòu)效關(guān)系,（Structure-Activity Relationships of Local An

24、esthetics）,構(gòu)效關(guān)系,局麻藥的化學(xué)結(jié)構(gòu)類(lèi)型較多，有酯、酰胺、酮、醚及氨基甲酸酯等類(lèi)型，結(jié)構(gòu)特異性較低。大部分局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)可以概括出此類(lèi)藥物的基本骨架由親脂性部分(I)、中間聯(lián)接鏈(II)和親水性部分(III)三部分構(gòu)成。,構(gòu)效關(guān)系,親脂性與親水性必須有一定的平衡,破壞這個(gè)平衡局麻作用將受?chē)?yán)重影響。局部麻醉藥的結(jié)構(gòu)特異性較低,其生物活性與化學(xué)結(jié)構(gòu)間仍存在一定關(guān)系。,(Ⅰ) 親脂性部分：,親脂性部分 可改變的范圍較大，必

25、須有一定的親脂性，以苯的衍生物作用較強(qiáng)。苯環(huán)上引入給電子取代基，如氨基、烷氧基等，通過(guò)誘導(dǎo)效應(yīng)，使羰基的極性增加，局麻作用增強(qiáng)。反之，吸電子取代基則作用減弱。,,(Ⅱ) 中間部分,中間部分：是羰基部分與烷基部分共同組成的。麻醉作用依下列順序降低： 作用持續(xù)時(shí)間為：,(Ⅱ) 中間部分,亞烴基鏈的碳原子數(shù)以n=2~3為好，麻醉作用較強(qiáng)，支鏈在酯基的a位時(shí)，由于位阻增加，酯鍵較難水解，局麻作用增強(qiáng)，毒性也增大。,(Ⅲ) 親

26、水性部分,,親水性部分通常為仲胺和叔胺，以叔胺基最常見(jiàn)。可以是二乙胺基、哌啶基或吡咯基等。,56,第四節(jié)局部麻醉藥的作用機(jī)理,(Action Mechanism of Local Anesthetics),作用機(jī)理,神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)是通過(guò)神經(jīng)細(xì)胞膜的微小去極化作用，使鈉通道打開(kāi)，鈉離子迅速和瞬息內(nèi)流來(lái)實(shí)現(xiàn)的。局麻藥阻斷感覺(jué)神經(jīng)沖動(dòng)的發(fā)生和傳導(dǎo)，通過(guò)直接與神經(jīng)細(xì)胞膜上電壓門(mén)控鈉離子通道(Voltagegated Na＋ chann

27、els)相互作用，使神經(jīng)纖維興奮閾值升高，膜通透性降低，阻止動(dòng)作電位的產(chǎn)生和神經(jīng)沖動(dòng)的傳導(dǎo)，從而產(chǎn)生局麻作用。,親水性通路,作用機(jī)理,局麻藥的脂水分配系數(shù)與藥物在體內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn)和分布有關(guān)。藥物的親水性有利于在體內(nèi)穿透細(xì)胞和組織液，迅速轉(zhuǎn)運(yùn)與分布。藥物的脂溶性有利于通過(guò)各種生物膜，到達(dá)疏水性的神經(jīng)纖維。脂溶性太大，又易通過(guò)血脂屏障，產(chǎn)生不必要的全身作用。親脂性部分與親水性部分應(yīng)有適當(dāng)平衡，即應(yīng)有一定的脂水分配系數(shù)，才利于發(fā)揮其麻醉活性。,作