單基因病 1

1、第十八章 單基因病,知識結(jié)構(gòu)簡圖,紅綠色盲，Duchenne型肌營養(yǎng)不良癥，血友病,苯丙酮尿癥——旁路代謝產(chǎn)物堆積,半乳糖血癥——中間代謝產(chǎn)物堆積,3,概 論,1、等位基因：位于同源染色體上相同位點的一對 基因，共同影響一種相對性狀的形成2、顯性基因：在雜合子狀態(tài)下表現(xiàn)出特征的 基因，用大寫字母表示（A）3、隱性基因：在雜合子狀態(tài)下不表現(xiàn)特征的 基因，用小寫字母表示（a）4、純合子：帶有兩個相同等位基因的個

2、體 （AA，aa）5、雜合子：帶有兩個不同等位基因的個體（Aa）,,6、性狀：生物體的形態(tài)特征和生理特性7、顯性性狀：在雜合子狀態(tài)下表現(xiàn)出的性狀。8、隱性性狀：在雜合子狀態(tài)下不表現(xiàn)的性狀。9、基因型：與表現(xiàn)型有關(guān)的基因組成為基因型。10、表現(xiàn)型：表現(xiàn)出來的形態(tài)特征和生理特性等， 是基因型和環(huán)境相互作用的結(jié)果。,6,7,第一節(jié) 單基因遺傳病遺傳方式,8,什么是單基因病？,9,單基因病,由一對等位基因突

3、變所導(dǎo)致的遺傳疾病稱為單基因病，通常按孟德爾遺傳律傳遞至后代,呈現(xiàn)特征性家系傳遞格局。 目前發(fā)現(xiàn)的單基因病有12000多種，并且以每年新增10-50種的速度遞增。,系譜 （pedigree） 從先證者(proband)入手，追溯調(diào)查其所有家族成員（直系親屬和旁系親屬）的數(shù)目、親屬關(guān)系及某種遺傳病（或性狀）的分布等資料，并按一定格式將 這些資料繪制而成的圖解,,先證者（proband） 是家族中第一

4、個被醫(yī)生或遺傳研究者發(fā)現(xiàn)的罹患某種遺傳病的患者或具有某種性狀的成員。,系譜分析 根據(jù)系譜對某遺傳病或性狀在家系后代的分離及傳遞方式進(jìn)行分析?；仡櫺苑治觯捍_定遺傳因素作用、遺傳方式前瞻性遺傳咨詢：評估家庭成員患病風(fēng)險或再發(fā)分析,常用的系譜符號,,14,單基因的遺傳方式,15,16,一.常染色體顯性遺傳病,致病基因位于常染色體上，在與正常的等位基因形成雜合子時可導(dǎo)致個體發(fā)病，即致病基因決定的是顯性性狀，所引起的疾病稱常染色體顯性(

5、AD)遺傳病。,17,常染色體顯性遺傳病的系譜特征,18,代代相傳，與性別無關(guān)。子女發(fā)病幾率為1/2。,19,（一）完全顯性,雜合子患者(Aa)表現(xiàn)出和顯性純合子(AA)完全相同的表型。,并指Ⅰ型 (MIM 185900 ),常染色體顯性遺傳病的類型,20,人類性狀：耳垂有無,21,（二）不完全顯性,雜合子(Aa)的表型介于顯性純合子(AA)和正常的隱性純合子(aa)之間,也稱半顯性。,22,設(shè) ：致病基因 β 0， 正常基因β A

6、 正常人 β A/ β A 無癥狀 雜合子 β 0/ β A 病情較輕 致病純合子 β 0/ β 0 病情嚴(yán)重,舉例：β-地中海貧血----慢性溶血和貧血,23,（三）不規(guī)則顯性,帶有致病基因的雜合子(Aa)，受某種遺傳因素或環(huán)境因素的影響有時表現(xiàn)為疾病，而有時沒有表現(xiàn)出相應(yīng)的病癥,或表現(xiàn)程度有差異。系譜中可出現(xiàn)隔代遺傳的現(xiàn)象。,24,多指軸后A

7、Ⅰ型 (MIM 174200),25,表現(xiàn)度(expressivity)：指在環(huán)境因素和遺傳背景的影響下具有同一基因型的不同個體在性狀或疾病的表現(xiàn)程度上產(chǎn)生的差異。,外顯率(penetrance)：指一定基因型的個體在特定的環(huán)境中形成相應(yīng)的表型的比例，一般用百分率(％)表示。,26,表 現(xiàn) 度,27,成骨發(fā)育不全 Ⅰ型 (MIM 166200),28,不規(guī)則顯性的原因環(huán)境因素和修飾基因修飾基因(modifier ge

8、ne)（遺傳背景）：決定某一性狀的等位基因以外的其它基因，本身沒有表現(xiàn)效應(yīng)，對主基因的表型削弱或加強。,29,（四）共顯性遺傳,是指一對等位基因之間沒有顯性和隱性的關(guān)系，在雜合子中這些等位基因所決定的性狀都能充分完全的表現(xiàn)出來。,ABO血型系統(tǒng) (MIM 110300),30,（五）延遲顯性,帶有致病基因的雜合子(Aa)個體在出生時未表現(xiàn)出疾病狀態(tài)，待到出生后一定年齡階段才發(fā)病。,Huntington舞蹈癥系譜(MIM 143100

9、),31,原因遺傳印記動態(tài)突變,32,二.常染色體隱性遺傳病,致病基因位于常染色體上，只有致病基因的 純合子才發(fā)病，稱為常染色體隱性(AR)遺傳病。,帶有致病基因的雜合子不得病，但可把致病基因向后代傳遞，并可能造成后代發(fā)病。這種個體叫攜帶者(carrier) 。,33,常染色體隱性遺傳病的系譜特征,34,系譜特征,,1、散發(fā)性 2、與性別無關(guān) 3、子女發(fā)病率理論值1/4 4、近親婚配發(fā)病率高,親緣系數(shù)：兩個近親個體在某一

10、基因座位上具有相同基因的概率。,一級親屬：親子、同胞 1/2二級親屬：祖父母、外祖父母、雙親的同胞、同胞的子女、子女的子女 1/4三級親屬：表兄弟姐妹、堂兄弟姐妹 1/8,38,三.X伴性顯性遺傳病,半合子：是指男性體細(xì)胞內(nèi)X染色體上的基因不是成對存在的。,致病基因位于X染色體上，帶有致病基因的女性雜合子個體發(fā)病，稱為X伴性顯性(XD)遺傳病。,交叉遺傳：男性的X染色體來源于母親，又只能傳給自己的女兒，不存在男性→男性之間的傳

11、遞。,39,X伴性顯性遺傳病的系譜特征,40,XD系譜特點①代代相傳 ②與性別有關(guān)（女性患者多于男性） ③有交叉遺傳現(xiàn)象（男傳女，女傳男或女）,41,抗維生素D佝僂病(MIM 307800),X伴性顯性遺傳病舉例,42,抗維生素D性佝僂病是一種低磷酸血癥導(dǎo)致骨發(fā)育障礙，基因突變使腎小管對磷酸鹽吸收障礙，血磷下降，尿磷增多，腸道對磷、鈣的吸收不良而影響骨質(zhì)鈣化，形成佝僂病，

12、身體矮小，O型腿。,43,四.X伴性隱性遺傳病,如果帶有X-連鎖致病基因的女性雜合子不發(fā)病，只有致病基因的純合子女性和半合子男性發(fā)病，則這類疾病為X伴性隱性(XR)遺傳病。,44,X伴性隱性遺傳病的系譜特征,45,系譜特點,,①不代代相傳②與性別有關(guān) ③有交叉遺傳現(xiàn)象,46,舉例：肌營養(yǎng)不良,,Gower征,Becker (BMD) MIM 300376,Duchenne (DMD) MIM 310200,4

13、7,XR,Xq28 凝血因子VIII,甲型血友病,48,49,五.Y伴性遺傳病,決定某種性狀或疾病的基因位于Y染色體上，則這種性狀或疾病的傳遞過程叫Y-伴性遺傳。全男性遺傳。,50,多毛耳(MIM 425500),,,舉例,51,六.致病單基因的伴隨遺傳,一個家庭中同時存在兩種單基因病：①  不位于同一染色體上（自由組合）；②  位于同一染色體上（連鎖交換）。,52,1.兩種單基因病的獨立

14、傳遞--自由組合,舉例：一個并指癥男性與正常女性結(jié)婚，生育了一個白化小孩，這對夫婦若再生一小孩，其子女發(fā)病情況如何？,并指（AD）：致病基因B，正?；騜白化（AR）：致病基因a， 正?；駻,54,① 并指： 3/4×1/2=3/8 ② 白化： 1/2×1/4=1/8③ 并指+白化：1/2×1/4=1/8 ④ 正常： 1/2×3/4=3

15、/8,白化：Aa×Aa 后代正常3/4，患者1/4并指：Bb×bb 后代正常1/2，患者1/2,（二）兩種單基因病的連鎖與互換,舉例：一個表型正常的女性與紅綠色盲男性婚配，已生育了一個色盲的女兒，一個血友病A的兒子，問如果再生情況如何？（交換率10%）,設(shè)：色盲基因為Xb，正?；騒B， 血友病基因Xh，正常基因XH。 色 盲：男性XbY，女性XBXb 血友?。耗行訶HY，女性X

16、HXh,親 代,兩種X連鎖隱性致病基因的連鎖和互換,生殖細(xì)胞,子 代,母親正常,父親紅綠色盲,,,親 代,母親正常,兩種X連鎖隱性致病基因的連鎖和互換,父親紅綠色盲,生殖細(xì)胞,子 代,58,,,七、影響單基因遺傳的因素 遺傳異質(zhì)性 遺傳多效性 遺傳印記 從性遺傳 限性遺傳,,,,,,,,,,,,59,舉例：先天性聾啞AR，但先天性聾啞的夫婦出生小孩是正常的？,（一）遺傳的異質(zhì)性,一種性狀可以由多個不同的基因控

17、制（不同的基因產(chǎn)生相似的癥狀）。,先天性聾啞除AR外，還有XR、AD型（鏈霉素中毒致耳聾）,二個隱性基因非同一位點，基因互補；同一位點，非互補。,61,（二）基因的多效性,一個基因決定或影響多個性狀的形成。,舉例：HbS（鐮狀細(xì)胞貧血癥） AR,(三）遺傳印跡（親代印跡）,指來自雙親的基因或染色體存在著功能上的差異，因而子女中來自父方或母方的基因表達(dá)可以不同。,原因：基因在生殖細(xì)胞分化過程中受到不同的修飾。,遺傳性舞蹈病（ Hun

18、tington舞蹈病 ）AD,父親遺傳：子女發(fā)病年齡早（20歲以前發(fā)?。?， 病情重,母親遺傳：子女發(fā)病年齡晚（40-50歲),動態(tài)突變：（CAG）n n>50-200,,,20歲發(fā)病1%，40歲發(fā)病38%，64歲發(fā)病94%。,66,(四) 從性遺傳,致病基因位于常染色體上，可以是顯性，也可以是隱性，由于性別差異而顯示男女分布比例上或表現(xiàn)程度不同(與性連鎖遺傳區(qū)別)。,67,癥狀：鐵代謝障

19、礙，基因突變致紅細(xì)胞中一種能結(jié)合鐵的蛋白——含鐵血黃素在組織中大量沉積，造成器官損害。表現(xiàn)三聯(lián)癥：①皮膚色素沉著②肝硬化③糖尿病一般發(fā)病在40歲以后，鐵質(zhì)累積到15到30克產(chǎn)生癥狀，女性通過月經(jīng)、妊娠、哺乳喪失鐵，男性發(fā)病率高于女性（20倍）。,舉例：（1）原發(fā)性血色病AD,68,（2）禿發(fā)AD：偏男性遺傳,與雄激素有關(guān),69,產(chǎn)生性別差異的原因：①男女生理狀態(tài)不一樣，性激素水平不同②男女修飾基因不同，作用不同,70,（五）限性

20、遺傳,一種性狀（疾?。┑幕蛭挥诔Ｈ旧w上或性染色體上，可以是顯性，也可以是隱性，但由于性別限制，只在一種性別得以表現(xiàn)，另一種完全不表現(xiàn)，但可遺傳后代。,特點：可父傳子，也可母傳子，沒有交叉遺傳，也不同于連鎖遺傳。,舉例：（1）子宮陰道積水（AR，限女） （2）男性性早熟（AD，限男）,72,73,,,設(shè)群體中攜帶者頻率為1/100,,練習(xí)題,1、Ⅲ5、Ⅲ6 隨機婚配后代發(fā)病率？2、 Ⅲ5與Ⅲ6 近親結(jié)婚后代發(fā)

21、病率？,74,Ⅱ 2：患者 I1 、I2：攜帶者 Ⅱ3、Ⅱ5：攜帶者2/3 Ⅲ5 Ⅲ6：攜帶者1/3,①隨機婚配出現(xiàn)患兒：1/3 × 1/100 × 1/4 =1/1200,②表親婚配出現(xiàn)患兒：1/3 × 1/3 ×1/4=1/36,75,①Ⅳ1為患者②設(shè)群體攜帶者為1/50， Ⅲ3與Ⅲ4近親婚配與非近親婚配的情況③假設(shè)Ⅱ5是患者， Ⅲ3與Ⅲ4近親婚配與非近親婚配的情況,7

22、6,1、 Ⅲ2為攜帶者， Ⅲ3為攜帶者的幾率是1/2， Ⅲ4為攜帶者的幾率是1/8。Ⅲ3與Ⅲ4近親婚配后代發(fā)病風(fēng)險為：1/2*1/8 *1/4=1/64,2、設(shè)群體攜帶者為1/50 Ⅲ3隨機婚配后代發(fā)病風(fēng)險為： 1/2*1/50*1/4=1/400Ⅲ4隨機婚配后代發(fā)病風(fēng)險為： 1/8 * 1/50 *1/4=1/1600,77,假設(shè)Ⅱ5是患者，Ⅰ1和Ⅰ2肯定是攜帶者，Ⅱ2、Ⅱ3攜帶者幾率為2/3，Ⅲ3、Ⅲ4攜帶者幾為1/3，發(fā)

23、病率為1/3×1/3×1/4=1/36非近親婚配：1/3×1/50×1/4=1/600,78,假設(shè)Ⅲ 1患者， Ⅲ2與Ⅲ3近親婚配子女發(fā)病風(fēng)險怎樣？,79,Ⅲ 1患者， Ⅲ2為攜帶者的幾率為2/3 Ⅲ3為攜帶者的幾率為1/4Ⅲ2、 Ⅲ3子女的發(fā)病風(fēng)險為：2/3*1/4*1/4=1/24,80,第二節(jié) 分子病,81,分子?。?基因突變致蛋白質(zhì)分子的性質(zhì)或數(shù)量

24、改變直接引起疾病。先天性代謝疾?。?基因突變致酶缺陷引起先天性代謝紊亂導(dǎo)致疾病。,82,第一節(jié)  血紅蛋白病,血紅蛋白病是珠蛋白分子結(jié)構(gòu)或合成量異常所引起的異常疾病。,83,血紅蛋白（ hemoglobin Hb）是一種復(fù)合蛋白，由四個亞單位構(gòu)成四聚體。每個亞單位由一條珠蛋白肽鏈和一個血紅素輔基構(gòu)成。,(一）人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化,一.正常人體血紅蛋白分子結(jié)構(gòu)及其遺傳控制,84,血紅蛋白（四聚

25、體）,85,①一條16號染色體上有2個α基因（α1、α2），1個ζ基因及4個假基因，兩條16號染色體上有4個α基因。,（二） 珠蛋白基因結(jié)構(gòu)與基因表達(dá),86,②  一條11號染色體上有一個ε、γA、γG、δ、β基因，及一個假基因。,87,人類正常血紅蛋白的組成和發(fā)育變化,在人體發(fā)育的不同階段, 各種血紅蛋白的合成呈現(xiàn)嚴(yán)格的消長過程.,正常人體血紅蛋白,發(fā)育階段 血紅蛋白

26、 分子組成 胚胎 GowerⅠ ζ2ε2 GowerⅡ α2ε2 Portland

27、 ζ2Gγ2 、 ζ2Aγ2 胎兒（8周至出生） HbF α2γ2 成人 HbA （95%） α2β2 HbA2（3%） α2δ2,89,血紅蛋白病分兩類：①異常血紅蛋白

28、病 ②地中海貧血,二.血紅蛋白病的分子遺傳學(xué),90,（一）異常血紅蛋白病,珠蛋白基因突變導(dǎo)致蛋白質(zhì)肽鏈結(jié)構(gòu)異常。,91,1、鐮形細(xì)胞貧血（HbS） AR,形成機理：點突變β鏈第6個密碼子基因的A→T,,92,93,94,2.Hb Bristal不穩(wěn)定血紅蛋白病 AD,Hb不穩(wěn)定血紅蛋白目前發(fā)現(xiàn)90種，每一種都是一個氨基酸變化引起。Hb Bristal不穩(wěn)定血紅蛋白病是其中一種。,95,HbAα2β267纈氨酸,,Hbα2

29、β267天冬氨酸,,Hb Bristal,,變性珠蛋白小體（Heinz小體）,,脾細(xì)胞吞噬,,溶血性貧血,純合子致死，雜合子表現(xiàn)癥狀。,Hb Bristal不穩(wěn)定血紅蛋白病的形成,96,異常血紅蛋白的分子基礎(chǔ)：,97,融合基因,Hb Lepore：非α鏈由δ、β鏈連接而成,98,β,δβ,99,Hb分子結(jié)構(gòu)正常，基因突變或缺失，導(dǎo)致某種珠蛋白鏈合成不足或不能合成。,（二）地中海貧血,100,101,由于α基因的缺失或缺陷,使α鏈合成受

30、到抑制引起。,1.α地中海貧血 常染色體不完全顯性,人體一條16號染色體有兩個α珠蛋白基因，兩條16號染色體共有四個α珠蛋白基因。,一條16號染色體缺失兩個α基因為α地貧1，缺失一個α基因為α地貧2 。,--/--,-- / α-,-- / αα或α-/α-,α- / αα,αα/αα,103,（1）類型,104,105,106,①缺失突變②點突變,（2）α地中海貧血的分子機制,107,一條11號染色體有一個β基因，兩條11號染色

31、體共有2個β基因。β0：β鏈完全不能合成 β+：β鏈合成不足,2.β地中海貧血 常染色體不完全顯性,幾種組合：β0/β0、β0/β+、β0/βA、 β+/βA、β+/β+、βA/βA,108,（1） 類型,109,癥狀：嚴(yán)重缺氧、貧血、骨髓增生、骨骼畸形、頭大、眉距寬、顴骨突出、瞼腫、一般20歲死亡。,110,111,①點突變 ②缺失突變 ③融合基因,（2）發(fā)生分子基礎(chǔ),112,第二節(jié)

32、0;  血友病,血液凝固是人體生理止血機制的重要部分，正常血管受損傷后，血液和創(chuàng)傷組織接觸→血液凝固→阻止繼續(xù)出血，這種凝血過程由許多凝血因子參與。,113,114,又稱抗血友病球蛋白(antihemoplilic globulin AHG或▲VIII因子缺乏癥)?；蛭稽c：▲Xq28,癥狀： ①緩慢持續(xù)出血 ②輕度創(chuàng)傷后出血 ③出血部位廣泛④可形成血腫,一.甲型血友病 XR,115,116,117,遺

33、傳性酶?。夯蛲蛔儗?dǎo)致酶活性降低或增高，引起機體功能障礙。,第三節(jié) 先天性代謝缺陷病,118,⑴結(jié)構(gòu)基因突變⑵調(diào)節(jié)基因突變⑶影響翻譯后修飾和加工,一．酶活性降低引起的遺傳性酶病,1．酶活性降低原因,119,正常代謝的模式圖及發(fā)病機制,120,⑴底物堆積⑵代謝旁路，衍生物產(chǎn)生⑶中間產(chǎn)物增多⑷最終產(chǎn)物減少⑸反饋抑制減弱,2．酶活性降低的發(fā)病機理,121,發(fā)病率1/10000——1/16000,二、幾種代謝疾病,（一）苯丙

34、酮尿癥（PKU） AR,⑴▲發(fā)病原因 經(jīng)典PKU：▲苯丙氨酸羥化酶缺乏致代謝旁路，衍生物產(chǎn)生。,122,尿臭味， 腦發(fā)育受阻智力低下,5－羥色胺生成減少，影響大腦發(fā)育,,甲狀腺腫呆小癥，生長遲緩，智力低下,毛發(fā)、膚色發(fā)白,123,臨床表現(xiàn)精神發(fā)育遲緩；皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色；癲癇，濕疹，特殊的鼠樣臭味尿；出生后若不及早得到低苯丙氨酸飲食治療，便出現(xiàn)不可逆的大腦損害和嚴(yán)重的智力發(fā)育障礙。,124,PKU患

35、者精神發(fā)育遲緩，皮膚、毛發(fā)和虹膜色素減退，頭發(fā)呈赤褐色,125,診斷臨床表現(xiàn)新生兒篩查血氨基酸分析酶學(xué)分析DNA分析,126,PKU的分子診斷,127,治療 目前臨床上常在嬰兒出生后立即進(jìn)行PKU的篩查，一經(jīng)肯定，立即給患兒停乳，喂給低苯丙氨酸水解蛋白，禁葷食、乳類、豆類和豆制品，可以達(dá)到臨床痊愈。,128,右1為PKU患者；左1為其妹，經(jīng)產(chǎn)前診斷后確診亦為患者，出生后低苯丙氨酸飲食，達(dá)到臨床痊愈。,129,發(fā)病率1

36、/60000——1/400000,2、半乳糖血癥 AR,130,,,乳糖,,,,葡萄糖,,,,,,131,發(fā)病機制（半乳糖1-磷酸堆積）腦 智力障礙肝 肝硬化腎 腎功能損傷眼 白內(nèi)障血中半乳糖升高，抑制糖原分解致低血糖,,,,,132,臨床表現(xiàn) 主要表現(xiàn)為患兒對乳糖不耐受，嬰兒哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。,133,

37、半乳糖血癥,134,135,診斷 實驗室檢查測定酶活性血和尿中半乳糖濃度紅細(xì)胞中半乳糖-1-磷酸的含量,136,3.葡萄糖6—磷酸脫氫酶缺乏癥（G6PD缺乏） XR,G6PD缺乏癥是一種表現(xiàn)為溶血性貧血的遺傳病。一般無癥狀，吃蠶豆或用磺胺類藥、抗瘧疾藥（伯氨喹啉）后出現(xiàn)血紅蛋白尿，黃疸，貧血等急性溶血反應(yīng)。,137,6-磷酸葡萄糖,葡萄糖,,,G6PD,,乳酸,G6PD,,5‘磷酸核酮糖,,核酸代謝,NADP,NADPH,,,G

38、R,GSSG,GSH,,,GSHpX,H2O2,H2O,紅細(xì)胞的戊糖代謝途徑,,6-磷酸果糖,,6-磷酸葡萄糖酸,G6PD=葡萄糖6-磷酸脫氫酶GR=谷胱甘肽還原酶GSHpX=谷胱甘肽過氧化物酶,NADP,NADPH,,138,139,發(fā)病機制,1.GSH生成↓，紅細(xì)胞抗氧化損傷↑↑，紅細(xì)胞膜損傷；HBβ鏈93位半胱氨酸巰基氧化，四聚體解離，形 成Heinz小體，紅細(xì)胞變形能力下降，易破壞出 現(xiàn)溶血。2.蠶豆、伯氨

39、喹啉等富含氧化物，可使患兒體內(nèi)的 葡萄糖六磷酸脫氫酶被分解，服用后可加重該病。,140,臨床表現(xiàn),常見于10歲以下小兒，1—5歲為發(fā)病高峰；進(jìn)食蠶豆后，患兒出現(xiàn)溶血性貧血；一般在進(jìn)食蠶豆后1—2天內(nèi)發(fā)病；早期病人常出現(xiàn)全身不適、胃口不佳、發(fā)熱、頭昏等酷似肝炎的癥狀；重癥病人會由于大量紅細(xì)胞被破壞而釋放出膽紅素，導(dǎo)致黃疸、濃茶樣的血紅蛋白尿、肝脾腫大，并有惡心嘔吐、腹痛等臨床癥狀，若不及時搶救治療，發(fā)病后1—2天內(nèi)就會死亡