單基因遺傳精品

1、單基因遺傳及遺傳病,概念： 遺傳病：指生殖Cell或受精卵的遺傳物質(zhì)發(fā)生突變所引起的疾病。 單基因遺傳?。褐赣梢粚?duì)同源染色體上的單個(gè)基因或一對(duì)等位基因發(fā)生突變所引起的疾病。 單基因遺傳,,系譜與系譜分析法,1、系譜： 從先證者入手，對(duì)家族所有成員包括旁系,直系親屬關(guān)系繪制成圖譜。 2、先證者：臨床上第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)的遺傳病患者 3、系譜分析法： 根據(jù)系譜圖，分析疾病傳遞規(guī)律，確定傳遞方式，

2、以及遺傳因素的作用,為診斷、治療和預(yù)防同類遺傳病提供依據(jù)。 4、系譜繪制符號(hào)：如圖,,,注 意 事 項(xiàng)：,同一代成員應(yīng)在同一水平線上，標(biāo)明代號(hào)（羅馬數(shù)字）和成員序號(hào)（阿拉伯?dāng)?shù)字）；一般調(diào)查到患者的三代親屬；符號(hào)大小一致，兄弟姐妹方向不要畫(huà)反；,如何判斷遺傳方式？確定顯性遺傳還是隱性遺傳(區(qū)別是代代遺傳還是隔代遺傳)；確定常染色體還是性染色體遺傳(區(qū)別是男女比例）初步確定遺傳方式后驗(yàn)證---用所學(xué)系譜特征；如何估計(jì)發(fā)病

3、風(fēng)險(xiǎn)？??? 具體情況具體分析！,系譜分析,,判斷遺傳方式估計(jì)發(fā)病風(fēng)險(xiǎn),判斷遺傳方式：代代遺傳---顯性遺傳；男女患者比例均等---常染色體遺傳；驗(yàn)證---“父母雙親正常，子女一般不發(fā)病”。結(jié)果：AD；,Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ,例1：白色額發(fā)家系,例2：斑狀角膜變性家系,判斷遺傳方式：不連續(xù)遺傳---隱性遺傳；男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等---常染色體遺傳；驗(yàn)證---近親婚配后代發(fā)病率增高；

4、結(jié)果：AR；,Ⅰ Ⅱ Ⅲ Ⅳ Ⅴ,遺傳的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ),一、生殖C的減數(shù)分裂（Meiosis） 1、概念： 指有性生殖的生物在配子發(fā)生過(guò)程中DNA的一次復(fù)制和兩次核分裂，通過(guò)這一過(guò)程由雙倍體C產(chǎn)生單倍體C。,2、過(guò)程： 1）第一次減數(shù)分裂：如圖 前期Ⅰ：從形態(tài)上又分為五個(gè)時(shí)期。 ①細(xì)線期：染色體細(xì)長(zhǎng)如絲。 ②偶線期：同源染色體聯(lián)

5、會(huì)配對(duì)。 同源染色體：指一個(gè)細(xì)胞里形狀、結(jié)構(gòu)相同，一條來(lái)自父方、一條來(lái)自母方，上面具有相同基因（等位基因）的一對(duì)染色體。 ③粗線期：染色體濃縮變短、變粗，每條染色體由兩條單體組成（二分體），中間有著絲點(diǎn)相連，非姊妹染色體發(fā)生片斷交換；交換一定要發(fā)生在非姊妹染色體之間才有生物學(xué)意義。,④雙線期：同源染色體之間互相排斥而趨于分開(kāi)，只是在交叉部位仍連在一起。 ⑤終變期：染色體濃縮變短、變粗、螺旋化達(dá)到最高度

6、，核膜、核仁開(kāi)始消失，染色體開(kāi)始向赤道移動(dòng)，紡錘體開(kāi)始形成。,減數(shù)分裂I,細(xì)線期、偶線期、粗線期、雙線期和終變期,聯(lián)會(huì)復(fù)合體 (SC),中期Ⅰ： 染色體排列在赤道板上，紡錘體形成，同源染色體的著絲點(diǎn)逐漸遠(yuǎn)離，著絲點(diǎn)沒(méi)分裂。 后期Ⅰ： 紡錘體收縮，兩條同源染色體分開(kāi)，分別移向兩極，同源染色體數(shù)目減半。,末期Ⅰ： 核膜、核仁重新形成，接著進(jìn)行胞質(zhì)分裂，成為兩個(gè)子細(xì)胞，染色體解螺旋，又變成細(xì)絲狀，第一

7、次減數(shù)分裂結(jié)束，由于同源染色體分到了兩個(gè)子細(xì)胞，所以染色體數(shù)目減半，這是減數(shù)分裂的核心。 2）第二次減數(shù)分裂：如圖 前期Ⅱ、中期Ⅱ、后期Ⅱ、末期Ⅱ。,3、兩次減數(shù)分裂比較：如圖 第一次減數(shù)分裂：即23對(duì)同源染色體分別進(jìn)入兩個(gè)子C（數(shù)目減半） 第二次減數(shù)分裂：每個(gè)子C只有23條單體（實(shí)質(zhì)上是有絲分裂）,減數(shù)分裂與有絲分裂的比較,4、減數(shù)分裂的生物學(xué)意義： 1）、遺傳物質(zhì)在數(shù)量上的恒定，保持

8、了物種的相對(duì)穩(wěn)定。 2）、減數(shù)分裂過(guò)程中，同源染色體的彼此分離，每個(gè)生殖C只能得到同源染色體的一條，這正是等位基因彼此分離的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。 等位基因：在同源Chr上位置相同、控制相同性狀的一對(duì)基因，稱“等位基因”。 3）、非同源Chr在減數(shù)分裂過(guò)程中隨機(jī)組合，然后進(jìn)入同一個(gè)生殖C，這一點(diǎn)正是非等位基因自由組合的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。 4）、減數(shù)分裂過(guò)程中，姊妹Chr發(fā)生片段交換，這一點(diǎn)正是基因互換的細(xì)

9、胞學(xué)基礎(chǔ)。,二、配子的發(fā)生 配子：指單倍體的生殖細(xì)胞。 (一)、精子的發(fā)生與形成： 1、發(fā)生：精子發(fā)生于雄性動(dòng)物睪丸曲細(xì)精管的上皮C，在附睪中成熟，最后形成具有一定生殖功能的精C。,2、形成：如圖精原C 初級(jí)精母C 2個(gè)次級(jí)精母C（單倍體） 產(chǎn)生4個(gè)精C 精子。,,,,,,,,,(二

10、) 卵子的發(fā)生：如圖 1、發(fā)生：卵子發(fā)生于卵巢的生發(fā)上皮——>成熟于卵巢。 2、形成：與精子形成過(guò)程相似 即：卵原C 初級(jí)卵母C雙倍體 → 極體 → 次級(jí)卵母C,,,,,,因此，一個(gè)卵原C通過(guò)減數(shù)分裂后可產(chǎn)生一個(gè)卵C，三個(gè)極體，而一個(gè)精原C通過(guò)減數(shù)分裂后可產(chǎn)生4個(gè)精C。 極體：指卵C在經(jīng)過(guò)兩次很不均等分裂（核分裂是均等的）產(chǎn)生四個(gè)大小懸殊的子

11、細(xì)胞，其中大的是卵C，三個(gè)小的成為廢物，固依附在卵子的動(dòng)物極，故稱“極體”，分為第一和第二極體。 動(dòng)物極含原生質(zhì)較多，卵裂較快，形成胚胎；植物極含卵黃多，分裂慢。,3、卵子發(fā)生的特點(diǎn) 1）卵原C的增殖是在胚胎期的卵巢中進(jìn)行的，出生后的卵原C逐漸退化，僅有少量穩(wěn)定下來(lái)，性成熟后，每月有一個(gè)成熟卵泡排放，所以人的一生大約只有400個(gè)左右的初級(jí)卵母C得到發(fā)育。 2）女性初級(jí)卵母C的成熟分裂是在胚胎期3個(gè)月

12、左右就已開(kāi)始，5-6月后進(jìn)入第一次減數(shù)分裂前期，出生前后才到終變期，以后即停止于此，直到排卵前，第一次減數(shù)分裂才完成。 3）第二次減數(shù)分裂必須在精子的穿入的刺激下才能完成。如果排出的卵子24小時(shí)中間不能與精子相遇而受精，那么即行退化。,三、遺傳的基本定律(一)、分離定律（孟德?tīng)柕谝欢桑┤鐖D 1、性狀：指生物的形態(tài)和生理特征，性狀是受基因 控制的； 2、顯性和隱性：生物的性狀有顯性和隱性之

13、分 1）顯性：子代表現(xiàn)出來(lái)的性狀，“顯性” 2）隱性：子代不能表現(xiàn)出來(lái)的性狀，“隱性” 3、顯性基因：控制顯性性狀的基因稱“顯性基因” 4、隱性基因：控制隱性性狀的基因稱“隱性基因” 5、純合子：一對(duì)等位基因彼此相同，沒(méi)有顯隱性之 分； 6、雜合子：一對(duì)等位基因彼此不同，有顯隱性之分,純合子/體：如果在同一個(gè)位點(diǎn)上兩個(gè)等位基因是相同的，稱為純合子（Homozygous），這樣的個(gè)體

14、稱為純合體（Homozygotes）雜合子/體：如果在同一個(gè)位點(diǎn)上兩個(gè)等位基因是不同的，稱為雜合子（Heterozygous），這樣的個(gè)體稱為雜合體（Heterozygote）,7、表現(xiàn)型：生物所表現(xiàn)出來(lái)的性狀稱“表現(xiàn) 型”8、基因型：與表現(xiàn)型有關(guān)或決定表現(xiàn)型的基因 組稱“基因型” 分離律的實(shí)質(zhì)：1、在體細(xì)胞中，等位基因是同時(shí)存在的，一個(gè)來(lái)自父方，一個(gè)來(lái)自母方，當(dāng)生殖細(xì)胞進(jìn)

15、行減數(shù)分裂時(shí)，等位基因跟隨同源染色體彼此分離，分別進(jìn)入不同的配子，結(jié)果每個(gè)配子只有等位基因中的一個(gè)。,2、雜合子個(gè)體中等位基因彼此不同，在形成配子時(shí)，等位基因彼此分離，互不影響，產(chǎn)生不同的配子，數(shù)目相同。 分離律討論的是一對(duì)染色體上的一對(duì)基因的遺傳方式。,（二）自由組合律（孟德?tīng)柕诙桑?自由組合律的實(shí)質(zhì)：兩對(duì)或兩對(duì)以上等位基因分別在兩對(duì)同源染色體上的遺傳規(guī)律，也即在非同源染色體上的基因的傳

16、遞規(guī)律。 細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)：理論上，生殖C在減數(shù)分裂形成配子時(shí)，非同源染色體可以自由組合地進(jìn)入一個(gè)配子，位于非同源染色體上的非等位基因在形成配子時(shí)同樣地進(jìn)行自由組合。 舉例。,（三）連鎖互換律：摩爾根（Morgan）定律 1、連鎖 指控制許多性狀的許多基因位于一條染色體上，不發(fā)生分離， A、B、C三個(gè)基因位于一條染色體上，呈連鎖遺傳，而a、b、c三個(gè)基因位于同源染色體的另一條上，也呈連鎖遺傳。,

17、2、互換 在減數(shù)分裂過(guò)程中，由于同源染色體的姊妹染色單體發(fā)生片段交換，連鎖基因也可發(fā)生交換現(xiàn)象，形成新的連鎖關(guān)系，這也是生物多樣性和變異的細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)。這里：互換一定是在子1代產(chǎn)生配子時(shí)發(fā)生，子2代才表現(xiàn)出來(lái)。 互換的特點(diǎn)： 1、基因在染色體上呈直線排列。 2、一對(duì)染色體上不同對(duì)基因之間，位置距離越大，其互換率越高。 3、基因連鎖群與染色體單倍數(shù)相等。,常染色體顯性遺傳（Autosom

18、al dominant，AD）,一、AD概念： 指一種遺傳性狀或遺傳病，其致病基因位于常染色體上，并且是顯性基因起作用。這里顯性基因是致病基因，隱性基因正常。通常顯性基因?yàn)榇髮懽帜福[性基因用小寫字母表示。 二、AD基因型：AA、Aa、aa。 AA為顯性患者，Aa為雜合患者，aa為正 常。A為顯性致病基因，a為隱性正常基因。,三、AD遺傳模式系譜,AD病系譜(短指癥家系),四、AD基因型、婚配類型

19、與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) （1）Dd x dd 患者 正常,子代基因型： Dd dd 表現(xiàn)型：患者 正常 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 ： 1,返回,（2）Dd x Dd 患者 患者,子代基因型： DD Dd

20、 dd 表現(xiàn)型：嚴(yán)重(致死) 患者 正常 概率： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 ： 1,五、AD病例： 1、家族性高膽固醇血癥 2、家族性多發(fā)性結(jié)腸息肉癥 3、家族性痛風(fēng) 4、再障 5、N纖維瘤,6、Huntington舞蹈病：大腦基底神

21、經(jīng)節(jié)變性導(dǎo)致進(jìn)行性加重的不自主舞蹈樣動(dòng)作、進(jìn)行性加重的智能障礙、癡呆；致病基因定位于4p16.3(CAG)n 正常人 n=9-34 患者 n=36-120,7、Marfan綜合征（蜘蛛腳樣指、趾） 纖維蛋白原的缺陷引起骨骼、心血管、眼的癥狀； 臨床特征：身體瘦高、肢長(zhǎng)；軀體上半與下半的比例降低；兩臂伸長(zhǎng)的長(zhǎng)度大于身高，四肢細(xì)長(zhǎng)、手指如蜘蛛樣；常見(jiàn)雞胸或漏斗胸；

22、 致病基因定位于15q14-q21, FBN1基因長(zhǎng)約110kb, 65個(gè)外顯子； 該病的突變?cè)诓煌±杏忻黠@差異，有外顯子缺失（51，60－62），單個(gè)堿基轉(zhuǎn)換和顛換以及終止密碼子突變；,脊柱側(cè)凸,正常脊柱,漏斗胸,雞胸,六、AD遺傳的特點(diǎn)： 1、患者雙親中往往有一個(gè)發(fā)病患者。 2、患者同胞中發(fā)病患者的數(shù)量約占有1/2；男女發(fā)病機(jī)會(huì)均等，而且每個(gè)同胞發(fā)病的機(jī)會(huì)均為1/2。 3、系譜中連續(xù)幾代看到發(fā)病患者

23、，如出現(xiàn)外顯不全時(shí)，也可有隔代遺傳現(xiàn)象。 4、雙親無(wú)病時(shí)，子女一般不發(fā)病。,七、遺傳分析（婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)） 顯性致病基因的頻率 假如顯性致病基因A的頻率為1/100～1/1000,那么出現(xiàn)AA純合的頻率應(yīng)該是1/1萬(wàn)～1/100萬(wàn)，出現(xiàn)Aa雜合子的頻率就應(yīng)該是2Pq即：1/50～1/500。人群患者中絕大多數(shù)為Aa，如果Aa雜合子與正常人婚配，那么他們每生一個(gè)孩子發(fā)病的可能性都是1/2。,常染色

24、體隱性遺傳?。ˋutosomal recessive ，AR）,一、AR概念： 指一種遺傳性狀或遺傳病，其致病基因位于常染色體上，而且是隱性基因起作用。 隱性遺傳：由隱性基因控制的性狀或疾病 二、AR基因型：DD、Dd 、dd。 這里顯性基因D是正常的，隱性基因d是致病的，DD為顯性正常，Dd為雜合子（隱性致病基因攜帶者、表型正常），dd為患者。,三、AR遺傳模式系譜,四、AR基因型、婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)

25、險(xiǎn) 1、Dd x Dd 正常(攜) 正常(攜),子代基因型： DD Dd dd 表現(xiàn)型：正常 正常(攜) 患者 概率： 1/4 2/4 1/4 概率比： 3 : 1 在表現(xiàn)型正常的同胞中, 雜合子的概率是多少?

26、 2/3,2、DD x Dd 正常 正常(攜),子代基因型： DD Dd 表現(xiàn)型：正常 正常(攜) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1,3、dd x Dd 患者 正常(攜),子代基因型： dd

27、 Dd 表現(xiàn)型：患者 正常(攜) 概率： 1/2 1/2 概率比： 1 : 1這種情況與AD易混淆, 稱為類顯性遺傳(qusidominant inheritance),六、AR的特點(diǎn)： 1、患者雙親往往表現(xiàn)無(wú)病，但都是致病基因攜帶者。 2、患者同胞中發(fā)病率近1/4，患兒表型正常的同胞中有2/3的可能性為攜

28、帶者。 3、系譜中看不到連續(xù)幾代的遺傳，往往是散在的。 4、近親婚配發(fā)病率高。,七、近親婚配及AR遺傳病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)：如圖,,1、 近親婚配相關(guān)概念： 1）近婚：指三代以內(nèi)旁系血親和三代以內(nèi)直系血親所構(gòu)成的婚姻關(guān)系。 2）血親：在遺傳學(xué)上的含意是指具有或多或少共同遺傳基礎(chǔ)的個(gè)體（或具有共同的祖先）。 3）直系血親：指父母與子女，祖父母與孫子女，外祖父母與外孫子女。 4）旁系血親：指兄弟姐妹、堂表兄弟姐妹，以及叔、

29、伯、舅、姑、姨、甥、侄等，他們都有三代以內(nèi)的共同長(zhǎng)輩。 5）近親：具有共同祖先。,6）親屬級(jí)別： 一級(jí)親屬：父母子女、同胞。 二級(jí)親屬：叔、舅、姑、姨、伯、侄男、侄 女、甥生、甥女。 三級(jí)親屬：堂表兄弟姐妹。 7）血親和親戚：血親不等于親戚。 如： 哥哥、姐姐、弟弟、妹妹是血親。 嫂、姐夫、弟媳、妹夫是親屬。 又如：姑媽、姨媽、舅舅、叔伯是血親。

30、 姑父、姨父、舅媽、嬸嬸是親屬。,上述種種親屬都是僅僅與血親“聯(lián)姻”而建立的一種社會(huì)關(guān)系，而并沒(méi)產(chǎn)生“血親”關(guān)系。 再如：紅樓夢(mèng)家族。,,,2、近婚發(fā)病率高（指隱性遺傳?。?原因:堂表兄妹所具有的基因有1/8的可能性相同,這樣就使隱性有害基因純合的可能性大大增加。 如圖： ①設(shè)Ⅰ1帶有a基因。 那么Ⅰ1的a基因傳給Ⅱ1、Ⅲ2的可能性為1/4，即1/2×1/2＝1/4。 ②Ⅰ1將a基因

31、傳給Ⅱ3、Ⅲ3的可能性同樣為1/4，即1/2×1/2＝1/4。,③這里Ⅲ2、Ⅲ3同時(shí)得Ⅰ1a基因的可能性應(yīng)為1/4×1/4＝1/16。（兩個(gè)獨(dú)立事件同時(shí)發(fā)生，互不影響）。 ④同理：如果Ⅰ2也帶a基因 那么：Ⅲ2和Ⅲ3同時(shí)從Ⅰ2那里得到a基因的可能性也為：1/4×1/4＝1/16。 ⑤而：Ⅲ2和Ⅲ3同時(shí)既得到Ⅰ1a基因，也得到Ⅰ2a基因的可能性應(yīng)為1/8。即1/16＋1/16＝1/8。

32、即堂表兄妹有1/8基因相同。,3、群體中致病基因的頻率： 1）AR一般為0.01～0.001.即1/100～1/1000。 2）那么群體中致病基因的攜帶者的頻率就應(yīng)為1/50～1/500。4、近婚與隨機(jī)婚配發(fā)病率比較：,近親婚配時(shí)復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)升高的機(jī)理親緣系數(shù)：有共同祖先的兩個(gè)人，在某一點(diǎn)上具有同一基因的概率。 一級(jí)親屬 父母－子女 1／2 兄弟姐妹之間 1／2

33、 二級(jí)親屬 （外）祖父母－（外）孫子女 1／4 叔姑舅姨－侄甥 1／4 三級(jí)親屬 堂（表）兄弟姐妹 1／8例1：某遺傳病的群體發(fā)病率為1／10000，則人群中攜帶者的頻率為1／50。 隨機(jī)婚配時(shí)，子女的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為： 1／50＊1／50＊1

34、／4＝1／10000 表兄妹婚配時(shí)，子女的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)為： 1／50＊1／8＊1／4＝1／1600 二者相比，相差1／1600÷1／10000＝6.25倍,例2：假設(shè)下圖為某AR病系譜，此家系中，Ⅲ5與Ⅲ6的子女發(fā)病的風(fēng)險(xiǎn)為多 少？,由Ⅱ2可推知Ⅰ1、Ⅰ2均為攜帶者Aa， 且Ⅱ3、Ⅱ5為攜帶者Aa的可能性為2／3， 則Ⅲ5

35、與Ⅲ6為攜帶者的可能性為： 2／3＊1／2＝1／3 如果Ⅲ5、Ⅲ6分別與隨機(jī)個(gè)體婚配，后代風(fēng)險(xiǎn)為： 1／3＊1／50＊1／4＝1／600 如果Ⅲ5與Ⅲ6結(jié)婚，后代風(fēng)險(xiǎn)為： 1／3＊1／3＊1／4＝1／36,八、AR病例： 1、鐮狀紅C貧血。 2、苯丙酮尿癥。 3、白化癥。 4、先天性聾啞。 5、尿黑酸癥。 6、半乳糖

36、血癥。,7、囊性纖維化（cystic fibrosis,CF） 主要累及器官是胰腺和肺破壞胰腺外分泌功能；累及支氣管腺體，導(dǎo)致慢性支氣管炎及肺部感染合并肺氣腫；膽道系統(tǒng)阻塞引起膽汁性肝硬化；累及腸道腺體時(shí)出現(xiàn)胎糞性腸梗阻；,,8、早老癥：呈侏儒狀呈老年人的面容提前發(fā)生動(dòng)脈硬化智力發(fā)育延遲,一個(gè)罹患早老癥的6歲女童,5齡童患罕見(jiàn)“早老癥” 身高只有79厘米（該年齡段的正常身高至少應(yīng)達(dá)到110厘米），而且已經(jīng)出現(xiàn)了高血壓

37、等老年性疾病,9、軟骨發(fā)育不全癥II型(Grebe-Quelce-Salgado軟骨發(fā)育不全,Grebe型,巴西型)主要累及四肢骨骼；短肢侏儒,前臂和小腿顯著縮短,小腿尤甚；指(趾)端呈球狀突起；,X—連鎖顯性遺傳（X—linked dominant ，XD）,一、概念： 致病基因在X染色體上，而且是顯性基因起作用，其遺傳方式“XD”。由于致病基因是顯性的，并位于X染色體上，因此，不論男性或女性，只要有致病基因就

38、會(huì)發(fā)病。 二、基因型： XAY、 XAXA、XAX,三、XD遺傳模式系譜,四、XD基因型、婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 1、XAY x XX 男性患者 正常女性,子代基因型: XAX XY 表現(xiàn)型: 女性(患)

39、 正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1,2、XAX x XY 女性(患) 正常男性,子代基因型: XAX XAY XX XY

40、 表現(xiàn)型: 女性(患) 男性(患) 正常女性 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1,3、XAX x XAY

41、 女性患者 男性患者,子代基因型: XAXA XAY XAX XY 表現(xiàn)型: 女性患者 男性患者 女性患者 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4

42、 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1,五、XD的特點(diǎn)： 1、患者的雙親有一個(gè)是患者，雙親無(wú)病時(shí)子女一 般不發(fā)病。 2、男性患者的后代中，女兒都發(fā)病，兒子都正常。 3、女性患者的后代中，子女各有1/2的可能性發(fā)病。 4、人群中女性患者多于男性患者，前者病情較輕。 5、連續(xù)幾代的遺傳，患者正常

43、后代的子女不會(huì)有致 病基因給下一代。,六、XD病例： 1、抗維生素D佝僂病。 2、遺傳性肌營(yíng)養(yǎng)不良（假甲狀旁腺功能減退） 3、遺傳性慢性腎炎,低磷酸鹽血癥(抗維生素D佝僂病)身材矮?。豢砂橛胸E病或骨質(zhì)疏松癥的各種表現(xiàn)；女性發(fā)病比男性輕；,抗維生素D佝僂病(MIM 307800),,X—連鎖隱性遺傳（X—linked recessive，XR）,一、概念： 致病基因位于X染色體上，并且是隱性基因起

44、作用。 二、XR基因型 XAY (男正） 、 XaY（男患）、 XaXa（女患）、 XAXa（女?dāng)y）、 這里致病基因?yàn)椤癮”,三、 XR模式家系,典型XR系譜圖（維多利亞家族）,,四、XR基因型、婚配類型與子代發(fā)病風(fēng)險(xiǎn) 1、XhY x XX 男性患者 正常女性,子代基因型: XhX XY

45、 表現(xiàn)型: 正常女性(攜) 正常男性 概率: 1/2 1/2 概率比: 1 : 1,2、XhX x XY 女性(攜) 正常男性,子代基因型: XhX

46、 XhY XX XY 表現(xiàn)型:女性(攜) 男性患者 正常女性 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 :

47、 1 : 1 : 1每胎出生患者的機(jī)會(huì)是1/4，兒子中患者的概率1/2，女兒全部正常,其中1/2的概率為攜帶者。,3、XhX x XhY 女性(攜) 男性患者,子代基因型: XhX XhY XhXh XY

48、 表現(xiàn)型: 女性(攜) 男性患者 女性患者 正常男性 概率: 1/4 1/4 1/4 1/4 概率比: 1 : 1 : 1 : 1每胎出生患者的機(jī)會(huì)是1/2, 男、女機(jī)會(huì)均等。,五、XR特點(diǎn)

49、 1、群體中多為男性患者，女性少見(jiàn)。 2、呈交叉遺傳，即男性患者的致病基因只能傳于女兒，但不發(fā)病，都是攜帶者；女性的致病基因又傳給男性，男性發(fā)病。 3、雙親無(wú)病時(shí)，兒子可能有1/2發(fā)病，女兒不發(fā)病，但有1/2的攜帶者。,六、XR病例： 1、色盲 2、血友病 3、腎性尿崩癥 4、眼白化癥 5、魚(yú)麟癬 6、睪丸女性化 7、先天性高尿酸血癥 8、肌營(yíng)養(yǎng)不良癥Ⅰ、Ⅱ型,假

50、肥大型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良(Duchenne型進(jìn)行性肌營(yíng)養(yǎng)不良)進(jìn)行性加重的肌肉萎縮和無(wú)力；通常兒童期發(fā)病,首發(fā)癥狀通常是腰帶肌肉無(wú)力,走路緩慢無(wú)力；特征性的Gower征；,肌營(yíng)養(yǎng)不良,,Gower征,Becker (BMD) MIM 300376,Duchenne (DMD) MIM 310200,假性肥大性肌營(yíng)養(yǎng)不良,家族性：XR (MIM 306700),Xq28 ，基因全長(zhǎng)186kb ，編碼凝血因子VIII

51、；凝血因子VIIIc ；,甲型血友病,Y—連鎖遺傳 一、概念 遺傳性狀或致病基因位于Y染色體上，稱 “Y連鎖遺傳”。 二、特點(diǎn) 1、沒(méi)有顯隱性關(guān)系：因?yàn)閅染色體沒(méi)有相對(duì)應(yīng)的同源染色體，所以只要有一個(gè)致病基因都將發(fā)病。 2、Y連鎖只在男性中發(fā)生，如外耳道多毛。,多毛耳(MIM 425500),,,Y連鎖遺傳病,,,影響單基因遺傳病分析的因素 （與單基因有關(guān)的因素）

52、,一、表現(xiàn)度 即基因在個(gè)體中的表現(xiàn)程度，或者說(shuō)具有同一基因型的不同個(gè)體或同一個(gè)體的不同部位，由于遺傳背景的不同，所表現(xiàn)的程度可有顯著的差異。表現(xiàn)度表明基因在個(gè)體中表現(xiàn)的程度，指的是個(gè)體，是量的問(wèn)題。,二、遺傳背景： 一個(gè)基因除去等位基因外，基因組中其他的基因?qū)λ鼇?lái)說(shuō)都是它的遺傳背景或基因環(huán)境，因此具有同一致病基因的個(gè)體，其遺傳背景是不同的，所以這個(gè)致病基因的效應(yīng)（表現(xiàn)度）就可能不同，如果表

53、現(xiàn)度非常低，以致查不出效應(yīng)，這就是外顯不全，如多指系譜。,三、外顯率 外顯率指群體，是質(zhì)的問(wèn)題，表明基因是否表達(dá)。 指某一顯性基因（在雜合狀態(tài)下）或純合隱性基因在一個(gè)群體中得以表現(xiàn)的百分比。在群體中推測(cè)的患者數(shù)量如與實(shí)際患病人數(shù)一致，說(shuō)明完全外顯，否則就是外顯不全。 四、擬表型（表型模擬） 由于環(huán)境因素的作用使個(gè)體的表型恰好與某一特定基因所產(chǎn)生的表型相同或相似，這種由環(huán)境因素引起的表型

54、稱“擬表型”，如聾啞。,五、基因的多效性： 指一個(gè)基因可以決定或影響多個(gè)性狀，如半乳糖血癥——糖代謝異常，患者直接癥狀是智能發(fā)育不全等N系統(tǒng)異常，但還有黃疸、腹水、肝硬化等消化系統(tǒng)異常癥狀。,六、遺傳異質(zhì)性（基因異質(zhì)性）： （一效多基因） 由多種基因分別作用于同一器官所產(chǎn)生的效應(yīng)；也就是說(shuō)任何一種性狀都會(huì)受很多基因的影響。如：先天性聾啞： 1、有75%的患者是由純合隱性基因aa所造成。 2

55、、有3-4%的患者是由雜合顯性基因Aa引起。 3、有20%左右由環(huán)境因素引起。 另：即便在隱性遺傳病的致病基因中也可能有許多不同位點(diǎn)，如先天聾啞有35個(gè)位點(diǎn)，只有位點(diǎn)純合時(shí)，才可導(dǎo)致先天聾啞。,七、遺傳早現(xiàn)： 指顯性遺傳病在連續(xù)幾代的遺傳中，發(fā)病年齡提前而且病情嚴(yán)重程度增加，如遺傳性小腦運(yùn)動(dòng)共濟(jì)失調(diào)綜合癥，一般35-40歲發(fā)病，行走困難、站立不穩(wěn)、語(yǔ)言不清、下肢癱瘓，幾代后發(fā)病可提前到20多歲。 八、

56、從性遺傳（從性顯性）指AD： 指位于常染色體上的基因由于性別的差異，而顯示出男女性別分布比例上的差異或基因表達(dá)程度上的差異，如禿頭屬AD，但只在男性表現(xiàn)，這可能是女性雌性激素水平較高，使得該基因不能表達(dá)。,九、限性遺傳： 指常染色體上的基因，由于基因表達(dá)受到性別限制，只在一種性別表現(xiàn)，而在另一種性別則不能表現(xiàn)，這主要是解剖學(xué)結(jié)構(gòu)上的性別差異所致，如女性子宮陰道積水癥，男性前列腺癌等。 十、遺傳

57、印記： 指同源染色體上的等位基因，由于分別來(lái)源于父和母，因此表現(xiàn)出功能上的差異，當(dāng)其中之一發(fā)生改變時(shí)，所形成的表型也有不同，這種現(xiàn)象稱“遺傳印記”或“基因組印記”或“親代印記”。,十一、延遲顯性（指AD）： 指雜合子在生命早期致病基因并不表達(dá)，或者表達(dá)得不足以引起明顯的臨床表現(xiàn)，只有達(dá)到一定年齡后才表現(xiàn)出疾病，這一顯性遺傳方式稱“延遲顯性”，如舞蹈病、禿頭等。 十二、X染色體失活： Lyo

58、n假說(shuō)，女性兩條X染色體，一條是失活的，如突變基因位于失活的X染色體上，那么表型正常；如突變基因位于非失活的X染色體上，那么表型不正常。,十三、不完全顯性（半顯性）AD： 指雜合子Dd的表現(xiàn)型介于顯性純合子DD和隱性純合子dd的表現(xiàn)型之間，即D和d基因的作用均得到一定程度的表現(xiàn)。（如苯硫脲嘗味能力，軟骨發(fā)育不全，家族性高膽固醇血癥）。 十四、不規(guī)則顯性（隔代遺傳）AD： 指雜合子顯性基因由于某種原因而

59、不表現(xiàn) 出相應(yīng)的性狀，因此在系譜中可以出現(xiàn)隔代遺 傳現(xiàn)象。（如多指癥、Marfan綜合癥、成骨發(fā)育不全癥）。,十五、共顯性遺傳： 指一對(duì)等位基因之間，沒(méi)有顯性和隱性的區(qū)別，在形成雜合體時(shí)，兩種基因的作用同時(shí)表現(xiàn)出來(lái)，如ABO血型（在“免疫缺陷”一章中介紹）。 十六、同一基因可產(chǎn)生顯性或隱性突變： 指同一基因的不同突變可引起顯性或隱性遺傳病。,單基因遺傳病,概念： 指一對(duì)同源染色

60、體單個(gè)基因或一對(duì)等位 基因發(fā)生突變所致的疾病。 分類：分子病和先天性代謝缺陷。,分子病,分子病是指基因突變使Pr的分子結(jié)構(gòu)或合成的量產(chǎn)生異常而導(dǎo)致機(jī)體的功能障礙，主要分為： 血紅Pr分子?。℉b） 血漿Pr分子病 結(jié)構(gòu)Pr分子病 受體Pr分子病 膜轉(zhuǎn)運(yùn)Pr分子病,一、血紅Pr（Hb）?。簆r蛋白質(zhì) 1、概念： 指Hb（血紅蛋白）分子合成異常引起的疾病，“

61、血紅Pr（Hb）病”，通常又分為Hb病和地中海貧血，現(xiàn)在通稱為Hb病。 血紅Pr?。喝澜?.5億人為攜帶者，其主要分布在非洲和地中海地區(qū)，中國(guó)在西南方。,2、Hb病的機(jī)理： 1）血紅Pr病是Hb分子的珠Pr肽鏈結(jié)構(gòu)異常，影響Hb的溶解度和穩(wěn)定性。 2）地中海貧血是珠Pr肽鏈合成速度降低導(dǎo)致α鏈和非α鏈合成不平衡，表現(xiàn)為溶血性貧血。　 以上兩種病分子機(jī)制是共同的，都是珠Pr基因的突變或缺陷所致。3

62、、珠Pr基因突變的類型： ①單個(gè)堿基替換、②移碼突變、③密碼子突變、④無(wú)義突變、⑤終止密碼突變、⑥基因缺失等。,4、常見(jiàn)的Hb?。?1）鐮狀細(xì)胞貧血（AR）： 患者β珠Pr基因第6位密碼子由正常的GAG突變?yōu)镚TG，即由谷aa變成纈aa?；颊呒tC呈鐮刀狀，不易通過(guò)毛細(xì)血管，擠壓破裂，導(dǎo)致溶血。 2）血紅Pr M病（AD）： HbM病，又稱高鐵Hb癥，由于珠Pr鏈上與鐵原子連接的aa發(fā)生替代，導(dǎo)致血紅素Fe2

63、+→Fe3+形成高鐵血紅Pr，影響攜氧，使氧供應(yīng)不足。 3）地中海貧血： 如前所述，由于某種原因使珠Pr鏈合成速率降低，造成一些肽鏈缺乏，另一些肽鏈相對(duì)過(guò)多，出現(xiàn)肽鏈數(shù)量不平衡，導(dǎo)致溶血性貧血，稱“地中海貧血”。,1）α地中海貧血：AD，又分為①.②.③. ④.α珠Pr鏈合成減缺。2）β地中海貧血：AR，β珠Pr鏈合成減缺， 又分為重型、中間型、輕型。

64、,二、血漿Pr?。?1、概念： 指遺傳性凝血功能障礙，它們都是血漿中凝血因子缺乏所致。 2、類型： 1）血友病A（XR）：血漿中缺乏凝血因子 Ⅷ，又稱皇室病。 2）血友病B（XR）：血漿中缺乏凝血因子 IX。 3）血友病C（AR）：血漿中缺乏凝血因子X(jué)I。,三、結(jié)構(gòu)蛋白缺陷?。?1、概念： 指構(gòu)成細(xì)胞基本骨架的結(jié)構(gòu)Pr發(fā)生遺傳缺陷

65、， 這類分子病稱“結(jié)構(gòu)蛋白缺陷病”。 2、類型： 1）膠原Pr病：（也稱結(jié)締組織?。?膠原Pr約占人體Pr20%以上，主要由成纖維C、 平滑肌C、成骨C、軟骨細(xì)胞以及某些上皮C分泌。 如：成骨不全 AD 患者骨質(zhì)疏松，易骨折、骨骼畸形。該類病又 分為：Ⅰ型和Ⅱ型。其Ⅱ型比Ⅰ型嚴(yán)重得多，患 者一般為死胎或早期死亡。 又如：EDS綜合癥 AD,2）肌營(yíng)養(yǎng)不良：XR 患

66、者3-5歲發(fā)病,起初爬梯困難,12歲左右 無(wú)法行走,20歲左右死于呼吸衰竭和心力衰竭。四、受體Pr?。?如家族性高膽固醇血癥，LDL受體缺乏導(dǎo) 致血液（漿）中膽固醇增高。五、膜轉(zhuǎn)運(yùn)Pr?。?1、概念： 由于膜轉(zhuǎn)運(yùn)Pr的遺傳缺陷導(dǎo)致的疾病稱“膜轉(zhuǎn)運(yùn)Pr病”。,2、種類： 1）胱aa尿癥：（AR） 腎小管及小腸粘膜上皮C的膜轉(zhuǎn)運(yùn)Pr缺陷，使腎小管對(duì)胱aa、賴aa、精aa和鳥(niǎo)aa的重吸收障

67、礙，患者血漿中這四種aa的含量偏低，而尿中含量偏高，導(dǎo)致尿路結(jié)石，引起尿路感染和絞痛等癥狀。 2）囊性纖維樣變： 此病主要涉及肺、胰腺等器官，最后因肺功能衰竭、感染和營(yíng)養(yǎng)不良而死亡。 3）先天性G、半乳糖吸收不良癥：（AR） 患者小腸上皮C轉(zhuǎn)運(yùn)G、半乳糖的膜載體Pr異常，致使G、半乳糖吸收障礙，患者腸道內(nèi)滲透壓改變而使腸液增加，出現(xiàn)水樣腹瀉。,先天性代謝病,一、概念： 指由于基因突變而造

68、成的酶Pr分子結(jié)構(gòu)或數(shù)量異常所引起的疾病，亦稱遺傳性酶病。 從分子水平看:一是由于編碼酶Pr的結(jié)構(gòu)基因發(fā)生突變，引起酶Pr結(jié)構(gòu)異常或缺失；二是調(diào)控基因發(fā)生異常，使酶合成過(guò)少或過(guò)多，引起代謝紊亂。,二、先天性代謝病的共同特點(diǎn)： 1、酶缺陷與酶活性程度降低 2、底物堆積和產(chǎn)物缺乏 3、先天性代謝病多為AR，少為XR。,三、先代病的類型： 糖代謝病、aa代謝病、脂代謝病、核酸代謝病等 1、糖代謝缺陷

69、： （1）半乳糖血癥（AR） 患兒對(duì)乳糖不耐受，哺乳后嘔吐、腹瀉，繼而出現(xiàn)白內(nèi)障、肝硬化、黃疸、腹水、智力發(fā)育不全等。 （2）G-6-P脫氫酶缺乏癥（XD） 簡(jiǎn)稱G-6-PD，常見(jiàn)的溶血性貧血。 （3）糖原貯積癥 （AR） 罕見(jiàn)的遺傳代謝病：由于酶缺乏，使糖原在肝、肌肉、腎、腸粘膜中積累，患者出現(xiàn)低血糖，肝腎腫大等癥狀，嚴(yán)重時(shí)會(huì)發(fā)生酸中毒。分為Ⅰ型（如上所述）和Ⅱ型（在溶酶體內(nèi)糖原堆積）。 （4）粘多糖