藥理學(xué)----緒言、藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)

1、1,基礎(chǔ)學(xué)習(xí) 藥理學(xué)（pharmacology）,第一講,緒言藥動(dòng)學(xué)：藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥物體內(nèi)過程,2,,3,一、緒 言,（一）什么是藥物？,●能影響機(jī)體生理功能、病理狀態(tài)和（或）細(xì)胞 代謝過程● 用于預(yù)防、治療、診斷疾病和計(jì)劃生育的物質(zhì),,注意：藥物都有毒！,有些藥物是毒物的制成品，在一定濃度范圍內(nèi)有治療作用。,任何藥物在用量超過治療濃度時(shí)都可能產(chǎn)生毒性作用。,◆藥物與毒物沒有本質(zhì)的區(qū)別

2、,（二）藥 理 學(xué),研究藥物與機(jī)體相互作用及其規(guī)律的學(xué)科。,人體病原體：細(xì)菌、病毒、寄生蟲等腫瘤細(xì)胞,藥理學(xué)的研究內(nèi)容,,,,,藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)（藥效學(xué)）作用機(jī)制、藥理作用、臨床應(yīng)用、不良反應(yīng)及量效關(guān)系,藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）體內(nèi)過程：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄藥物在體內(nèi)隨時(shí)間變化的動(dòng)態(tài)規(guī)律,10,學(xué)科性質(zhì) 橋梁學(xué)科 醫(yī)學(xué) 藥學(xué)學(xué)習(xí)目的學(xué)科任務(wù) 1.闡明藥物與機(jī)體相互作用的基本規(guī)律和

3、 原理，指導(dǎo)臨床合理用藥 2.發(fā)現(xiàn)和研究新的藥物 3.揭示生命運(yùn)動(dòng)規(guī)律,為臨床合理用藥提供理論依據(jù),（三）藥理學(xué)的發(fā)展史,,,,,,研究水平不斷深入：系統(tǒng)---器官---組織---細(xì)胞---分子---基因橫向形成許多分支學(xué)科：腫瘤藥理學(xué)，免疫藥理學(xué)等,13,（四）新藥開發(fā)與研究,14,1、新藥的概念,指未曾在我國境內(nèi)上市銷售的藥品。對(duì)已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應(yīng)癥的藥品注冊(cè)按照新

4、藥申請(qǐng)的程序申報(bào)。 －－《藥品注冊(cè)管理辦法》（局令第28號(hào)）,新藥指中國境內(nèi)外均未上市的藥品，分為創(chuàng)新藥和改良型新藥。 創(chuàng)新藥指含有新的結(jié)構(gòu)明確的、具有藥理作用的化合物，且具有臨床價(jià)值的藥品。 改良型新藥指在已知活性成份的基礎(chǔ)上，對(duì)其結(jié)構(gòu)、劑型、處方工藝、給藥途徑、適應(yīng)癥等進(jìn)行優(yōu)化，且具有明顯臨床優(yōu)勢的藥品。 －－《化學(xué)藥品注冊(cè)分類改革工作

5、方案》,16,http://www.sda.gov.cn,2、新藥研究的基本過程,藥學(xué)研究藥理學(xué)研究毒理學(xué)研究,（一）臨床前研究,目的：確定藥物的安全性和有效性,（二）臨床研究,臨床試驗(yàn)：Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期,,（三）上市后藥物監(jiān)測,,18,二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)（藥動(dòng)學(xué)）,19,藥物代謝動(dòng)力學(xué),研究機(jī)體對(duì)藥物的作用 研究內(nèi)容： ◆ 藥物的體內(nèi)過程： 包括：吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化、排泄

6、 ◆ 體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的規(guī)律,20,21,,,,,,,,,,簡單擴(kuò)散,濾 過,載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),高,低,22,（一）藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),藥物在體內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)和生物轉(zhuǎn)化時(shí)必須要通過 各種生物膜，此過程稱為藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。包括：被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)和膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),,23,1、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),指藥物自生物膜濃度高的一側(cè)向濃度低的另一側(cè)進(jìn)行的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。包括： ◆ 簡單擴(kuò)散

7、 ◆ 易化擴(kuò)散 ◆ 濾過（膜孔擴(kuò)散）,,不需要載體無飽和性無競爭性,,,,,,,,,簡單擴(kuò)散特點(diǎn)：,順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn),不消耗能量,,,影響因素： 分子量、極性、脂溶性多數(shù)藥物通過此方式轉(zhuǎn)運(yùn),,,,,,,,易化擴(kuò)散特點(diǎn)：,順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn),不消耗能量,需要載體飽和性競爭性,,,,,,,,不溶于脂質(zhì)而與機(jī)體生理代謝有關(guān)的物質(zhì)一些離子－－蛋白通道,,需要載體飽和性競爭性,,,,,,,2、主動(dòng)

8、轉(zhuǎn)運(yùn),消耗能量,逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn),,,,,,,27,,,,,,,,,,簡單擴(kuò)散,濾 過,主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散,被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),高,低,,,載體轉(zhuǎn)運(yùn),3、膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn),胞飲胞吐,（二）藥物的體內(nèi)過程,29,藥 物,血液循環(huán)中藥物濃度,靶組織上受體部位的藥物濃度,,,吸收,,分布,,消除,,生物轉(zhuǎn)化,排泄,,,藥理效應(yīng),,,,30,1、吸 收,吸收 ：藥物從給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)的過程意義：藥效產(chǎn)生的快慢、強(qiáng)弱與其吸收速度、

9、 程度相關(guān),31,影響藥物吸收的因素,1.藥物的理化性質(zhì)： 分子量小、脂溶性高、 解離度小2.給藥途徑 霧化吸入＞舌下含服＞肌內(nèi)注射＞皮下 注射＞口服＞直腸＞皮膚給藥3.藥物的劑型：4.吸收環(huán)境：,,,不同給藥途徑藥物吸收過程和特點(diǎn),口服給藥：舌下給藥：直腸給藥：吸入給藥：經(jīng)皮給藥：,最常用給藥途徑，主要在腸道吸收，有“首關(guān)消除”,吸收迅速、直接進(jìn)入全身循環(huán)，

10、可避免首關(guān)消除,在一定程度上避免首關(guān)消除,經(jīng)肺泡吸收(100-200m2),吸收能力差、可阻止水溶性藥物吸收,33,注射給藥： ◆皮下注射：吸收較慢 ◆肌內(nèi)注射：較皮下注射吸收快 皮下、肌內(nèi)注射吸收速度與局部組織 血流量及藥物制劑有關(guān) ◆靜脈注射：直接進(jìn)入血液循環(huán)，無吸收過 程，起效快,,,,,,藥物經(jīng)肝靜脈入全身循環(huán),

11、上腔靜脈,藥物經(jīng)肝門靜脈入肝臟,小腸吸收藥物,,注意：首關(guān)消除多的藥物，機(jī)體可利用的少，不宜口服。如利多卡因、硝酸甘油等，臨床給藥應(yīng)避免口服。,藥物在吸收過程中受到胃腸道和肝臟細(xì)胞的酶滅活代謝導(dǎo)致進(jìn)入體循環(huán)的活性藥量減少，這種現(xiàn)象稱為首關(guān)消除,2、分 布,藥物吸收后，隨血液循環(huán)向全身各部輸送的過程影響藥物在體內(nèi)分布因素： 1.藥物的血漿蛋白結(jié)合率 2.體液的pH值 3.器官的血流量：再分布 4.藥物與

12、組織的親和力 5.體內(nèi)屏障：血腦屏障、胎盤屏障等,,,,36,藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn),結(jié)合型藥物：不能跨膜轉(zhuǎn)運(yùn) 藥理活性暫時(shí)消失 消除慢、作用維持時(shí)間長可逆性飽和性競爭性：競爭性置換現(xiàn)象,靶位,血漿,受體,游離藥物,A B,,,,,,,,,

13、,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,白蛋白,藥物競爭蛋白結(jié)合部位A 單獨(dú)給甲藥 B 甲藥+乙藥,游離藥物,,,,,,,,,38,cell pH=7.0,pH=7.4（體液、血液）,“同性相斥，異性相吸”弱堿性藥物易進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，弱酸性藥物易存在于細(xì)胞外液。,臨床意義：堿化尿液或血液，促進(jìn)酸性中毒藥物的排泄酸化尿液或血