藥理學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、第二章,藥物代謝動(dòng)力學(xué)Pharmacokinetics,Why do me need to know PK?Optimize drug therapy to obtain a predictable response!,(1) Drug of choice(2) How much(3) How often(4) For how long,Definition,體內(nèi)藥物濃度隨時(shí)間變化的動(dòng)力學(xué)規(guī)律,,,,Drug Adminis

2、tration,,Drug Concentration in Systemic Circulation,,Drug in Tissues of Distribution,,Drug Metabolism or Excreted,Drug Concentration at Site of Action,Pharmacologic Effect,Clinical Response,Toxicity,Efficacy,Pharmacokine

3、tics,Pharmacodynamics,,,,,,,,,,,,,,,,,Absorption,Distribution,,Elimination,,,,,,,Drug at absorption site,Metabolites,Excreted drug,Drug in body,,,用藥后藥物在體內(nèi)量的變化曲線,,1,第二章,Drug Transport,第一節(jié)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn),一、藥物通過細(xì)胞膜的方式：,簡(jiǎn)單擴(kuò)散,濾 過,載

4、體轉(zhuǎn)運(yùn),,H2O CO2 CO 乳酸　尿素,VitA 、巴比妥,葡萄糖氨基酸、膽堿、NaK、Cl、 Ca,,,,,,,,,,簡(jiǎn)單擴(kuò)散,濾 過,載體轉(zhuǎn)運(yùn)主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)易化擴(kuò)散,1．簡(jiǎn)單擴(kuò)散 (Simple diffusion, Passive diffusion)脂溶性物質(zhì)直接溶于膜的類脂相而通過特點(diǎn)： 轉(zhuǎn)運(yùn)速度與藥物脂溶度（Lipid solubility）成正比順濃度差，不耗能。轉(zhuǎn)運(yùn)速度與濃度差成正比轉(zhuǎn)運(yùn)

5、速度與藥物解離度 (pKa) 有關(guān),酸性藥 (Acidic drug): HA ? H+ + A? 堿性藥 (Alkaline drug): BH+ ? H+ + B (分子型),? 離子障（ion trapping）： 分子 極性低，疏水，溶于脂，可通過膜 離子 極性高，親水，不溶于脂，不通過 分子越多，通過膜的藥物越多 分子越少，通過膜的藥物越少,,,,弱酸性藥物,弱堿性藥物,HA

6、=H++A-,Ka,=,,[H+][A-],HA,pKa,=,pH,-log,,[A-],[HA],10pH-pKa,=,,,[A-],[HA],pH=pKa,[HA]=[A-],BH+=H++B,Ka,=,,[H+][B],BH+,pKa,=,pH,-log,,[B],[BH+],10pKa-pH,=,,,[BH+],[B],pH=pKa,[BH+]=[B],離子型,,非離子型,,,,,A? + H+?HA,HA?H+ + A?,[

7、A? ][HA],,10pH-pKa =,pH=7,pH=4,1,1,102,105,色甘酸鈉 (Cromolyn Sodium)：pKa＝2, 酸性,= 107-2 = 105,[ A? ][HA],,10pH-pKa =,= 104-2 = 102,,,總量100001,總量101,,,某人過量服用苯巴比妥（酸性藥）中毒，有何辦法加速腦內(nèi)藥物排至外周,并從尿內(nèi)排出？,?,問 題,腸黏膜上皮細(xì)胞及其它大多數(shù)細(xì)胞膜孔道4～8

8、Å（=10?10m ），僅水、尿素等小分子水溶性物質(zhì)能通過，分子量>100者即不能通過,2. 濾過（Filtration）水溶性小分子藥物通過細(xì)胞膜的水通道，受流體靜壓或滲透壓的影響,腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮孔道約40Å，除蛋白質(zhì)外，血漿中的溶質(zhì)均能通過,3．主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn) (Active transport)需依賴細(xì)胞膜內(nèi)特異性載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如 5-氟脲嘧啶、甲基多巴等,特點(diǎn)：逆濃度梯度，耗能特異性（選擇性）飽

9、和性競(jìng)爭(zhēng)性,4．易化擴(kuò)散 (Facilitated diffusion; Carrier-mediated diffusion)需特異性載體如：Glucose, Iron, 5-fluorouracil, calcium, lead順濃度梯度，不耗能,,第二章,第二節(jié)藥物的體內(nèi)過程,1．吸收 (Absorption)：從給藥部位進(jìn)入全身循環(huán),(1) 口服給藥 (Oral ingestion),吸收部位,停留時(shí)間

10、長(zhǎng)，經(jīng)絨毛吸收面積大,毛細(xì)血管壁孔道大，血流豐富,pH5-8，對(duì)藥物解離影響小,主要在小腸,胃腸道各部位的吸收面大小(m2) 口腔 0.5-l .0直腸 0.02胃 0.1-0.2小腸 100大腸 0.04-0.07,Fick擴(kuò)散律 （Fick’s Law of Diffusion）,GI tract factors affecting absorption,胃酸stomach Acid,微生物群microflora

11、,蠕動(dòng)度motility,消化酶digestive enzymes,稀釋dilution,,,,,,,,,,,,代謝,代謝,糞,作用部位檢測(cè)部位,腸壁,吸收過程是藥物從用藥部位進(jìn)入體內(nèi)檢測(cè)部位,門靜脈,首過消除(First pass eliminaiton),(2) 靜脈注射給藥(Intravenous) 直接將藥物注入血管，不涉及吸收過程，作用快而強(qiáng),(3) 肌肉注射和皮下注射 (Intramuscular and

12、 subcutaneous injection)被動(dòng)擴(kuò)散＋過濾，吸收快而全毛細(xì)血管壁孔半徑40Å，大多水溶性藥可濾過,(4) 呼吸道吸入給藥 (Inhalation) 氣體和揮發(fā)性藥物（全麻藥）直接進(jìn)入肺泡，吸收迅速肺泡表面積大（100-200m2）血流量大(肺毛細(xì)血管面積80 m2 ),(5) 經(jīng)皮給藥 (Transdermal) 脂溶性藥物可通過皮膚進(jìn)入血液。 硝苯地平貼皮劑。,6.鼻粘膜給

13、藥,7.口腔粘膜給藥　硝酸甘油舌下含服,影響吸收的因素1. 藥物因素：理化性質(zhì) 脂溶性、分子量 、生物利用度 2. 給藥途徑 口服 方便但有明顯的首過消除舌下、直腸吸入起效迅速 吸入 舌下、直腸 im sc po 經(jīng)皮3. 機(jī)體方面 po與胃排空速度、蠕動(dòng)快慢有關(guān) 吸收部位的血流速度,,,,,,2. 分布 (Distribution),藥物從

14、血循到達(dá)作用、儲(chǔ)存、代謝、排泄等部位,決定藥物在體內(nèi)分布的因素,1.血漿蛋白結(jié)合率 2.藥物本身的理化性質(zhì)：脂溶性、分子量 3. 組織血流量和藥物與組織的親和力：心、腦、腎 、甲狀腺 4.體液的pH值和藥物的解離度5. 特殊屏障 血腦屏障(blood-brain barrier) 脂溶性高的藥物 胎盤屏障(placenta barrier) 血眼屏障(blood-eye barrier),,cell,pH7.

15、0,,細(xì)胞間液,pH7.4,,,,cell,血漿蛋白結(jié)合(Plasma protein binding),[DP],,[PT],KD +[D],[D],,,,important,藥物與血漿蛋白結(jié)合的特點(diǎn)可逆性：結(jié)合后藥理活性暫時(shí)消失，結(jié)合物分子變大不能通過毛細(xì)管壁暫時(shí)“儲(chǔ)存”于血液中結(jié)合特異性低：血漿蛋白結(jié)合點(diǎn)有限，兩個(gè)藥物可能競(jìng)爭(zhēng)與同一蛋白結(jié)合而發(fā)生置換 能與內(nèi)源性代謝物競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合而發(fā)生置換具飽和性（Saturable）,A

16、藥：90%,B 藥：90%,,,,,,,,,,,,,,,,80%,＋,競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合,血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB),由毛細(xì)血管壁和N膠質(zhì)細(xì)胞構(gòu)成,,大分子、脂溶度低、DP不能通過有中樞作用的藥物脂溶度一定高也有載體轉(zhuǎn)運(yùn)，如葡萄糖可通過可變：炎癥時(shí)，通透性↑，大劑量青霉素有效,血腦屏障 (Blood-brain barrier, BBB),胎毛細(xì)血管內(nèi)皮對(duì)藥物轉(zhuǎn)運(yùn)的選擇性?脂溶度、分子大小是

17、主要影響因素 (?MW 600易通過；>1000 不能)母血pH = 7.44; 胎血pH=7.30。弱堿性藥物在胎血內(nèi)易離解胎盤有代謝（如氧化）藥物的功能轉(zhuǎn)運(yùn)方式和其它細(xì)胞相同：簡(jiǎn)單擴(kuò)散大多數(shù)藥物均能進(jìn)入胎兒,胎盤屏障 （Placental barrier）,3. 代謝（生物轉(zhuǎn)化, Metabolism, Biotransformation）：,部位：主要在肝臟，其它如胃腸、肺、皮膚、腎,步驟：分兩步反應(yīng),I期反應(yīng)（Ph

18、ase I）：氧化、還原、水解引入或脫去基團(tuán)(-OH、-CH3、-NH2、-SH),II期反應(yīng)（Phase II）：內(nèi)源性葡萄糖苷酸、硫酸、醋酸等與藥物或I期反應(yīng)的代謝物結(jié)合生成極性很高的代謝產(chǎn)物,代 謝,,,I期,II期,,排泄,藥物氧化代謝 (Oxidation)細(xì)胞色素P450單氧化酶系非微粒體酶單胺氧化酶,,非專一性酶鐵啉類蛋白酶種屬差異和個(gè)體差異,如乙酰膽堿脂酶,（線粒體）,,CYP1A1/2,,,CYP1B1

19、,CYP2A6,,CYP2B6,,,,CYP2E1,,CYP3A4/5/7,,,CYP2C19,CYP2C9,,CYP2C8,,Non-CYP enzymes,,CYP 2D6,,藥酶誘導(dǎo) (Induction)：苯巴比妥、利福平，環(huán)境污染物，如苯丙芘等 光面肌漿網(wǎng)增生 導(dǎo)致自身耐受性或交叉耐受性,藥酶抑制 (Inhibition)：西米替丁、普羅地芬等競(jìng)爭(zhēng)酶的代謝途徑,利福平誘導(dǎo)CYP2C19活性，促進(jìn)美芬妥英代謝,E

20、M,EM,尿 R/S 美芬妥因比值,尿排泄4-羥美芬妥因 (mmol),,2,4. 排泄 (Excretion)：,腎臟（主要）消化道肺皮膚唾液乳汁等,途徑,主動(dòng)分泌(Active Secretion),被動(dòng)重吸收(Passive reabsorption),濾過(Filtration),,,,,Kidney,,,,,Kidney,,,,,,,酸性 堿性,,99%的H20和脂溶性藥物,尿1ml/min,,腎小球?yàn)V過率

21、 (GFR)125ml/min,,,,,,血漿流量650ml/min,濾過 主動(dòng)分泌 重吸收,,Liver,,Gut,Feces excretion,Portal vein,,膽汁排泄(biliary excretion)和肝腸循環(huán),(Enterohepatic recycling),Bile duct,,第二章,第三節(jié)房室模型,房 室 模 型 視身體為一系統(tǒng)，按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)分若干房室

22、為假設(shè)空間，與解剖部位或生理功能無(wú)關(guān)轉(zhuǎn)運(yùn)速率相同的部位均視為同一房室因藥物可進(jìn)、出房室，故稱開放性房室系統(tǒng)開放性一室模型和開放性二室模型為常見,一房室模型：體內(nèi)藥物瞬時(shí)在各部位達(dá)到平衡，即給藥后血液中依度和全身各組織器官部位濃度迅即達(dá)到平衡二房室模型：藥物在某些部位的藥物濃度和血液中的濃度迅速達(dá)平衡，而在另一些部位中的轉(zhuǎn)運(yùn)有一速率過程，但彼此近似，前者被歸并為中央室，后者則歸并成為外周室三房室模型：轉(zhuǎn)運(yùn)到外周室的速率過程有較明

23、顯快慢之分,1,1,1,2,,,,,一室開放模型靜脈注射,一室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收,二室開放模型靜脈注射,二室開放模型一級(jí)動(dòng)力學(xué)吸收,k12,k21,,,k,1,2,,,k12,k21,,k,,ka,ka,k,k,,,,,Plasma Level,一房室和二房室模型,Time,L：藥后2h開始采血，單室模型，T1/2 = 4h; Vd=31L；CL=92 ml/minR: 2h前開始采血，多房室模型，T1/2 = 4h;

24、Vd= 16L； CL= 103 ml/min; T1/2 = 4h ；“中央室”的Vd為16.1L,t1/2,t1/2,Time (hours),Time (hours),PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml),,,= 30,V=dose/,PLASMA DRUG CONCENTRATION(mg/ml),二室模型計(jì)算公式：C=Ae?? t+Be? t,C: t 時(shí)血漿藥物濃度?: 分布速率

25、常數(shù)?: 消除速率常數(shù)B ?相外延至縱軸的截距A 實(shí)測(cè)濃度和?相各相應(yīng) t 時(shí)濃度之差形成的直線在縱軸上的截距e: 自然對(duì)數(shù)之底＝2.718,斜率= -?/2.303,斜率=-b/2.303,A+B,,,第二 章,第四節(jié)藥物消除動(dòng)力學(xué),體內(nèi)藥物濃度因不斷消除而隨時(shí)間不斷變化,一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (First order elimination kinetics )： n = 1 dC/dt = - k

26、C,零級(jí)消除動(dòng)力學(xué) (Zero order elimination kinetics) n = 0 dC/dt = k,dC/dt = - kCn,時(shí)間,時(shí)間,零級(jí),一級(jí),零級(jí),對(duì)數(shù)濃度,一級(jí),濃度,一、一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) 轉(zhuǎn)運(yùn)（消除）速度與濃度差成正比,log2×2.303/K,,,,,,,1,2,4,8,16,32,64,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,

27、14,16,,,,0,,,,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke2.303,,T1/2 =,0.693Ke,,Hours,Plasma concentration (ng/ml),二、零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有關(guān),消除 5單位/h,2.5單位/h,1.25單位/h,消除2.5單位/h,2.5單位/h,2.5

28、單位/h,,,,,,,,,,,,,混合速率（動(dòng)力學(xué)）低濃度 (10mg/L): 零級(jí),第二章,第五節(jié)體內(nèi)藥物的藥量－時(shí)間關(guān)系,一、一次給藥,,,,hrs,Plasma concentration,梯形面積法求AUC0?t,二、多次給藥 (Constant repeated administration of drugs)（1）穩(wěn)態(tài)血藥濃度 (Steady-state concentration) 目的

29、：多次給藥使血藥濃度達(dá)有效范圍,穩(wěn)態(tài),時(shí)間（半衰期）,血藥濃度,,,時(shí)間 （半衰期）,,,,,,,,,,,,,累積量,消除量,,,血漿藥物濃度（% 穩(wěn)態(tài)）,87.5,,94,,97,,第二 章,第六節(jié)藥物代謝動(dòng)力學(xué)重要參數(shù),一、消除半衰期（Half-life, T1/2） 血漿藥物濃度消除一半所需時(shí)間一級(jí)消除動(dòng)力學(xué) T1/2 = 0.693/k T1/2與濃度無(wú)關(guān)，為恒定值,,,,,,,

30、,1,2,4,8,16,32,64,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,2,4,6,8,10,12,14,16,,,,0,,,,T1/2,T1/2,T1/2,Slope(斜率) =,-Ke2.303,,T1/2 =,0.693Ke,,Hours,Plasma concentration (ng/ml),零級(jí)消除動(dòng)力學(xué)藥物達(dá)一定濃度，機(jī)體消除能力達(dá)最大后的消除動(dòng)力學(xué)。因消除能力飽和，單位時(shí)間消除藥量不變，消除速度不再與藥物濃度有

31、關(guān) T1/2 = 0.5 ? C0/k,,二、清除率 (Clearance)來自生理學(xué)肌酐清除率的概念單位時(shí)間內(nèi)多少容積血漿中的藥物被清除，反映肝腎功能 單位：L/h或ml/min CL=CL腎臟＋CL肝臟＋CL其它 計(jì)算公式： CL = D/AUC,三、表觀分布容積 (Volume of distribution),體內(nèi)藥物總量和血漿藥物濃度之比 Vd＝D

32、／CVd非體內(nèi)生理空間,,血漿3L 細(xì)胞間液11L 細(xì)胞內(nèi)液32L,70kg體重，全身總體液量：46L,意義： 推測(cè)藥物在體內(nèi)的分布范圍Digoxin：0.5mg 0.78 ng/ml Vd = 645 L主要分布于肌肉（包括心肌，其濃度為血濃30倍）和脂肪組織 計(jì)算用藥劑量：Vd=D/C,,? 相對(duì)生物利用度：不同制劑AUC比較 F = (AU

33、C受試制劑 ? AUC標(biāo)準(zhǔn)制劑) × 100%,四、生物利用度(Bioavailability) 藥物到達(dá)全身血循環(huán)內(nèi)的相對(duì)量和速度,(1) 吸收相對(duì)量： 絕對(duì)生物利用度：,(2) 吸收速度： Tmax,三個(gè)藥廠生產(chǎn)的地高辛,第二章,第七節(jié)藥物劑量的設(shè)計(jì)和優(yōu)化,一、靶濃度（target concentration）,有效而不產(chǎn)生毒性反應(yīng)的穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度（Css）根據(jù)靶濃度計(jì)算給藥劑量，制定給藥方案。

34、給藥后還應(yīng)及時(shí)監(jiān)測(cè)血藥濃度，以進(jìn)一步調(diào)整劑量，使藥物濃度始終準(zhǔn)確地維持在靶濃度水平。,二、維持量（maintenance dose）,臨床多采用多次間歇給藥或是持續(xù)滴注，以使穩(wěn)態(tài)血漿藥物濃度維持在一個(gè)治療濃度范圍。因此，要計(jì)算藥物維持劑量。如以靶濃度表示，則為:,給藥速度：?jiǎn)挝婚g隔時(shí)間的給藥量。,,某病人病情危急，需立即達(dá)到穩(wěn)態(tài)濃度以控制，應(yīng)如何給藥,?,問 題,其它方法,縮短給藥間隔時(shí)間,加大劑量,Time,Plasma Drug C