非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)

1、非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué),,教學(xué)要求,第一節(jié) 線性和非線性動(dòng)力學(xué),,大多數(shù)藥：簡(jiǎn)單的擴(kuò)散吸收、分布或消除,少數(shù)藥：主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、藥物的代謝和藥血漿蛋白結(jié)合,第一節(jié) 線性和非線性動(dòng)力學(xué),非線性動(dòng)力學(xué)是指藥物以主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)或易化擴(kuò)散方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)，或者降解受酶活力限制者，當(dāng)其到達(dá)一定濃度后，或出現(xiàn)飽和現(xiàn)象，此時(shí)轉(zhuǎn)運(yùn)速率恒定，再增加藥量轉(zhuǎn)運(yùn)速率仍不變，其間濃度變化發(fā)生的動(dòng)力學(xué)過程較為復(fù)雜，表現(xiàn)出非線性特征。,第二節(jié) 非線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),,,,,消除不遵循以及

2、動(dòng)力學(xué)，而是非線性的,,血藥濃度及AUC與劑量不成正比,,消除半衰期、清除率隨劑量改變而改變,,,,,合并藥物競(jìng)爭(zhēng)酶或載體系統(tǒng)，影響其過程,,,代謝產(chǎn)物的組成或比例可能隨劑量而變化,,第二節(jié) 非線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),非線性動(dòng)力學(xué)特征 應(yīng)引起臨床足夠重視！,第二節(jié) 非線性動(dòng)力學(xué)特點(diǎn),可導(dǎo)致顯著的臨床療效和毒副作用,治療指數(shù)窄的藥物,肝腎功能不全的患者,,,非線性動(dòng)力學(xué)容量限制過程： 藥物代謝、藥物轉(zhuǎn)運(yùn)過程（腸吸收、膽汁排泄、腎小管主動(dòng)

3、分泌及血漿蛋白結(jié)合）中涉及的酶或載體系統(tǒng)。其過程符合米曼動(dòng)力學(xué)酶誘導(dǎo)或酶抑制： 呈現(xiàn)非線性動(dòng)力學(xué)特征，其過程不符合米曼動(dòng)力學(xué)過程,第三節(jié) 引起非線性動(dòng)力學(xué)的原因,非線性動(dòng)力學(xué)主要存在于與藥物的吸收、排泄有關(guān)的可飽和載體轉(zhuǎn)運(yùn)過程與藥物代謝有關(guān)的可飽和酶代謝過程與藥物分布有關(guān)的可飽和血漿/組織蛋白結(jié)合過程藥物及其代謝產(chǎn)物酶抑制或酶誘導(dǎo)等特殊過程①、②過程符合米曼動(dòng)力學(xué)；③、④不符合米曼動(dòng)力學(xué),第三節(jié) 引起非線性動(dòng)

4、力學(xué)的原因,第四節(jié) 米曼非線性動(dòng)力學(xué)的判別,1）多劑量法：可靜注不同劑量（高、中、低3個(gè)劑量）,第四節(jié) 米曼非線性動(dòng)力學(xué)的判別,2）單劑量給藥實(shí)驗(yàn) 若lgC-t圖呈明顯的上凸曲線，則可能為非線性動(dòng)力學(xué)；若呈直線或下凹曲線則可能為線性動(dòng)力學(xué),一、米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程（一）米曼（Michaelis-Menten）方程,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)計(jì)算,Vm：為藥物在體內(nèi)消除過程中理論上的最大消除處速率

5、Km：米曼常數(shù)，是指藥物在體內(nèi)的消除速度為Vm的一半時(shí)所對(duì)應(yīng)的血藥 濃度，-dc/dt=Vm/2時(shí)，Km=C。,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)計(jì)算,關(guān)于非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)Km、Vm在一定條件下是個(gè)常數(shù)，取決于藥物的有關(guān)性質(zhì)及酶或載體介導(dǎo)的過程。Km表征底物和酶或載體親和力，Km越小，底物與蛋白親和力越強(qiáng)，代謝或轉(zhuǎn)運(yùn)能力越強(qiáng)。Km值最小的底物為酶或載體的最適底物或天然底物。對(duì)于指定的酶或載體和底物，當(dāng)培養(yǎng)

6、條件一定時(shí)，Km就是定值，而與酶或載體的含量無關(guān)，可用于判斷體外酶代謝、細(xì)胞或膜轉(zhuǎn)運(yùn)與體內(nèi)實(shí)驗(yàn)結(jié)果的一致等。而Vm除了與酶或載體蛋白、底物及環(huán)境因素有關(guān)，也與酶或載體含量成正比，體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果的可比性較差。,(二）米曼非線性過程藥物動(dòng)力學(xué)特征（1）當(dāng)C<<Km時(shí)，,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)及計(jì)算,特征： 低劑量（濃度）時(shí)，消除速率與濃度成正比，半衰期與濃度（劑量）無關(guān)，此時(shí)血藥濃度時(shí)程服從

7、一級(jí)動(dòng)力學(xué),(二）米曼非線性過程藥物動(dòng)力學(xué)特征（2）當(dāng)C>>Km時(shí)，,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)計(jì)算,特征：高劑量（濃度）時(shí)，消除速率與濃度或劑量無關(guān)，以恒量Vm進(jìn)行，半衰期與濃度（劑量）有關(guān)，且隨濃度（或劑量）增加而增加，此時(shí)血藥濃度時(shí)程呈現(xiàn)零級(jí)動(dòng)力學(xué),第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)計(jì)算,,,,,,假定某藥物Km=5mg/L，Vm=5mg/（L.h）,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)

8、力學(xué)的速率過程及參數(shù)計(jì)算,案例：阿司匹林口服0.25g、1.0g級(jí)1.5g后的消除動(dòng)力學(xué)，三種不同劑量藥時(shí)曲線尾端為直線且相互平行，其終末消除半衰期t1/2相同（分別為3.1h、3.2h、3.2h）。但消除劑量的50%的t50%不同，隨著劑量增加而增加（分別為3.5h、7.2h和8.0h）,現(xiàn)象：當(dāng)給藥劑量大于等于1.0g時(shí)，表現(xiàn)出典型的非線性動(dòng)力學(xué)特征提示：當(dāng)臨床長(zhǎng)期大劑量用藥治療風(fēng)濕性及類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎時(shí)（3-5g/d，分四次

9、），為保證用藥的安全有效，劑量應(yīng)漸增，根據(jù)患者用藥后的反應(yīng)調(diào)節(jié)。癥狀控制以后逐步減量,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)計(jì)算,（三）米曼非線性動(dòng)力學(xué)血藥濃度的經(jīng)時(shí)過程,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)計(jì)算,,,,（四）米曼非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)Km及Vm的估算1.單次靜脈注射后C-t數(shù)據(jù)估算Km和Vm（1）雙倒數(shù)法,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)計(jì)算,,,,在低濃度取得點(diǎn)較少且為濃度的倒數(shù)，

10、使得上述的數(shù)據(jù)點(diǎn)分布不均勻，因此計(jì)算斜率和截距的準(zhǔn)確度較低,（Hanes-Woolf方程）,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)計(jì)算,（四）米曼非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)Km及Vm的估算1.單次靜脈注射后C-t數(shù)據(jù)估算Km和Vm（2）差商-幾何均值法,,,,（3）分段回歸法（低濃度和高濃度）,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)及計(jì)算,（四）米曼非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)Km及Vm的估算1.單次靜脈注射后C-t數(shù)據(jù)估算Km和V

11、m 另外：低濃度時(shí)，,,,lnC～t尾端數(shù)據(jù)擬合方程,,,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)計(jì)算,（四）米曼非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)Km及Vm的估算 2.多次給藥穩(wěn)態(tài)下，根據(jù)不同給藥速度R或給藥劑量D與相應(yīng)穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css計(jì)算Km與V`m (1)當(dāng)給藥達(dá)穩(wěn)態(tài)時(shí)，藥物的攝入速度等于消除速度,1.必須給予兩種以上的而不同劑量，并需測(cè)定Css2.根據(jù)以求得Km、Vm預(yù)測(cè)穩(wěn)態(tài)Css或者達(dá)穩(wěn)所需劑量，故該法可用于給藥方案的調(diào)

12、整,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)及計(jì)算,（四）米曼非線性動(dòng)力學(xué)參數(shù)Km及Vm的估算 (2)直接計(jì)算法,,,二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算1.半衰期,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)計(jì)算,,,二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算2.清除率,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)及計(jì)算,1）當(dāng) 時(shí)， 清除率與血藥濃度成反比 2）當(dāng) 時(shí)，

13、 清除率與血藥濃度無關(guān) 3）當(dāng)一種藥物既有線性消除又有非線性消除時(shí)，,二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算3.AUC,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)及計(jì)算,,二、藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)的計(jì)算4.Css,第五節(jié) 米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)的速率過程及參數(shù)及計(jì)算,當(dāng)增加劑量時(shí)，將使穩(wěn)態(tài)血藥濃度的升高幅度高于正比例的增加；此外由于t1/2隨濃度的增加而延長(zhǎng)，給藥劑量增大后也會(huì)使達(dá)穩(wěn)態(tài)所需的時(shí)間延長(zhǎng),第六節(jié) 特殊過

14、程引起的米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué),（一）代謝產(chǎn)物抑制引起的非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)某些藥物的代謝產(chǎn)物消除較慢，當(dāng)達(dá)到足夠高的血藥濃度時(shí)可競(jìng)爭(zhēng)性抑制原型藥物的代謝酶，從而能夠抑制原型藥物的自身代謝，此即所謂的產(chǎn)物抑制，這種抑制同樣可引起非線性動(dòng)力學(xué)。例如雙香豆素,典型特征1.較大劑量時(shí)的消除速率較低劑量時(shí)的消除速率低。零級(jí)動(dòng)力學(xué)中與劑量無關(guān)2.隨著劑量的增加，C衰減速率降低，T1/2延長(zhǎng)，然而所有劑量時(shí)，藥物消除基本是一級(jí)動(dòng)力學(xué),第六節(jié)

15、 特殊過程引起的米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué),（二）酶誘導(dǎo)/抑制引起的非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)酶抑制：自身抑制→酶活性↑→代謝↓半衰期↑，血藥濃度↑，AUC↑。如雙香豆素和地西泮。酶誘導(dǎo)：自身誘導(dǎo)→酶生成↑→自身代謝↑→半衰期↓，血藥濃度↓，AUC↓。包括苯妥英鈉、卡馬西平、苯巴比妥等。,特征：時(shí)間依賴性藥物代謝動(dòng)力學(xué)涉及藥物處置有關(guān)的機(jī)體器官的生理或生化改變。,實(shí)例：青蒿素連續(xù)給藥后，可誘導(dǎo)自身藥物代謝酶，使清除率增加；卡馬西平口服

16、多劑量給藥后，血藥濃度明顯低于按單劑量給藥的動(dòng)力學(xué)參數(shù)預(yù)測(cè)的血藥濃度值。,第六節(jié) 特殊過程引起的米曼非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué),（三）蛋白結(jié)合引起的非線性藥物代謝動(dòng)力學(xué)對(duì)于與血漿蛋白高度結(jié)合及低清除率的藥物，當(dāng)藥物劑量達(dá)到一定量后蛋白結(jié)合發(fā)生飽和，此時(shí)再增大劑量，將顯著提高游離型藥物的百分?jǐn)?shù)，促進(jìn)其經(jīng)肝代謝和腎的清除過程，會(huì)提高全身清除率和表觀分布體積，導(dǎo)致半衰期反而降低，血藥濃度和AUC較按劑量比例預(yù)測(cè)值低。,思考題1.簡(jiǎn)述引起非線性