重癥患者真菌感染新思考

1、重癥真菌感染患者治療的新思考,溫州醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院 應(yīng)斌宇,重癥患者抗真菌治療的困境：——真菌感染診斷“霧里看花”,重癥患者的侵襲性真菌感染主要診斷方法,石巖.中國實用外科雜志 .2013;33(3):241-3.,直接鏡檢的局限性,大多數(shù)真菌不能確定種屬 對莢膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌、卡氏肺孢菌具有診斷意義 直接鏡檢陰性不能排除真菌感染,李光輝.深部真菌感染診斷治療進(jìn)展.中國感染與化療雜志.2008;8(

2、4):277-280.,微生物學(xué)培養(yǎng)的局限性,耗時較長樣品易污染培養(yǎng)結(jié)果解讀復(fù)雜,李光輝.深部真菌感染診斷治療進(jìn)展.中國感染與化療雜志.2008;8(4):277-280.,菌種,肯定致病,條件致病,感染,目標(biāo)治療,無菌部位,部位,定植部位,標(biāo)本質(zhì)量,不合格,合格,病人,復(fù)查,低危,高危,經(jīng)過治療,真菌培養(yǎng)結(jié)果解讀步驟流程圖,血清學(xué)檢查的局限性,G試驗特異性差：不能區(qū)分曲霉與念珠菌感染GM試驗特異性高：針對曲霉菌感染陰性預(yù)

3、測值高：陰性排出曲霉感染價值高如果以連續(xù)2次≥0.5為診斷標(biāo)準(zhǔn)，正確診斷率更高,Pferffer CD,et al.Clin Infect Dis.2006;42(10):1417-27.Pazos C,et al.J Clin Microbiol.2005;43(1):299-305.Singh N,et al. Clin Microbiol Rev.2005;18:44-69.,血清學(xué)檢查的局限性,石巖.中國實用外科雜志 .2

4、013 ;33(3):241-3.,GM試驗 敏感率、特異性在不同重癥患者類型中不同,培養(yǎng)結(jié)果的單一性和重癥患者輔助診斷手段的限制,培養(yǎng)是重癥患者的主要臨床參考，曲霉菌屬的培養(yǎng)時間較念珠菌時間更長，培養(yǎng)結(jié)果的判讀需在48-72h后；且陽性率較低。重癥患者侵入性操作的局限性和血清學(xué)的假陽性/假陰性,Mycoses, 2012, 55, 435–443,現(xiàn)有主要診斷方法往往難以確診重癥患者的真菌感染,影像學(xué)： ICU病人暈輪征、空

5、氣半月征特異性不強(qiáng)鏡檢：呼吸道標(biāo)本直接鏡檢見菌絲有助診斷感染，陰性結(jié)果不能排除診斷， 需與培養(yǎng)檢查結(jié)果結(jié)合微生物培養(yǎng)： 很難取得合格樣品，培養(yǎng)耗時長 血清學(xué)：GM試驗結(jié)果在ICU病人敏感性低，主要是曲霉感染的判斷；G試驗價值有限，假陽性假陰性較多，需要仔細(xì)結(jié)合臨床判斷,Vandewoude KH,et al.Crit Care 2006;10(1):R31.Garnacho-Montero J,et al. al.Crit Ca

6、re 2006;10(2):132.Hope WW,et al.Lancet Infect Dis 2005;5(10):609-22.,明確診斷是國內(nèi)醫(yī)生對于侵襲性真菌感染治療最大的困惑,IFI的治療過程中，什么是您感覺最困難的因素？,對8位血液科和8位ICU醫(yī)生的深度訪談結(jié)果：診斷困難尤其體現(xiàn)在微生物學(xué)證據(jù)的獲得上，因為采樣困難、實驗室技術(shù)尚不如意，以及科室間的協(xié)作有待加強(qiáng)。有受訪醫(yī)生指出，因為明確診斷難以獲得，經(jīng)驗性治療在臨

7、床上占IFI治療的90%以上,China-SCAN:里程碑的研究,China-SCAN 研究概述,描述中國重癥監(jiān)護(hù)病房中的侵襲性念珠菌感染（ICI）的流行病學(xué)，微生物學(xué)和管理現(xiàn)狀的多中心，前瞻性，觀察性研究。歷時18個月（ 2009年11月-2011年4月）對全國63家醫(yī)院，67間重癥監(jiān)護(hù)病房（ICU）中的侵襲性念珠菌感染情況進(jìn)行了分析。共計96, 060例患者納入China-SCAN研究。,12,Guo Fengmei, et

8、al. J Antimicrob Chemother 2013 Jul; 68(7):1660-8.,China-SCAN 研究概述：入選患者標(biāo)準(zhǔn),年齡≥18歲，具有感染的臨床癥狀（根據(jù)主治醫(yī)生的意見），并符合下列診斷標(biāo)準(zhǔn)中的至少一個正常無菌部位(黏膜除外) 穿刺或活檢標(biāo)本的組織病理學(xué)、細(xì)胞病理學(xué)或直接顯微鏡檢見酵母細(xì)胞至少一份外周血培養(yǎng)物的念珠菌呈陽性通過無菌技術(shù)從正常無菌部位（如腦脊液，胸膜，腹膜或腹膜膿腫液

9、）取得的標(biāo)本，其培養(yǎng)結(jié)果呈念珠菌陽性,Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother 2013 Jul; 68(7):1660-8.,China-SCAN:中國ICU侵襲性念珠菌流行病學(xué)數(shù)據(jù),總計由244例患者獲得389株念珠菌*其中，非白念珠菌是主要致病菌（59.9%）。最常見非白念珠致病菌為近平滑念珠菌、熱帶念珠菌及光滑念珠菌。,14,*雖然共計306例患者納入研究，但是由于個別醫(yī)

10、院的政策和菌株的非理想的存儲或處理，導(dǎo)致部分樣本未送達(dá)中心實驗室。因此，數(shù)據(jù)并非完整。,中國的China-SCAN研究顯示，,Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother 2013 Jul; 68(7):1660-8.,中國ICU侵襲性念珠菌感染確診時間漫長,入院至確診侵襲性念珠菌感染之間的中位數(shù)時間為15.5天 （范圍：0 – 1611天）入住ICU至確診侵襲性念珠菌

11、感染之間的中位數(shù)時間為10.0天 （范圍：0 - 330天）,15,入院至確診ICI的中位數(shù)時間,入住ICU至確診ICI的中位數(shù)時間,15.5,10.0,Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother 2013 Jul; 68(7):1660-8.,真菌感染臨床實際狀況更為復(fù)雜,China-SCAN研究啟示：臨床實際狀況更為復(fù)雜,最新發(fā)表的China-SCAN研究：在總

12、計96060例ICU患者中，306例患者被確診侵襲性念珠菌感染。發(fā)病率為0.32%。,Guo Fengmei, et al. J Antimicrob Chemother 2013 Jul; 68(7):1660-8.,China-SCAN 只是針對念珠菌感染的調(diào)查研究，侵襲性曲霉感染并未包括在內(nèi)，然而ICU中的曲霉感染不容忽視,China-SCAN研究的啟示：期待更加全面的研究,Guo Fengmei, et al.

13、 J Antimicrob Chemother 2013 Jul; 68(7):1660-8.,Tortorano AM et al. Mycoses. 2011, 55: 73–79.,38個 ICUs of 27個意大利醫(yī)院384 例真菌感染 (318例侵襲性念珠菌感染；63例霉菌感染；3例隱球菌感染),曲霉感染 57例 毛霉菌感染 4例 鐮刀菌感染 1例木霉菌感染 1例,ICU侵襲性曲霉感染不容忽視,霉菌感染的

14、比例為16%,ICU患者曲霉感染死亡率高,曲霉感染患者12周歸因死亡率高達(dá)40.2%,Nivoix Y et al.Clinical Infectious Diseases .2008; 47:1176–84,Mycoses. 2012, 55: 435–443,日本Toho大學(xué) 1955-2006年間的10297例尸檢進(jìn)行分析,肺部是最容易受到侵襲性真菌感染的器官,尸檢數(shù)據(jù)說明：肺部是最容易受到侵襲性真菌感染的器官,,重癥患者的

15、侵襲性真菌感染風(fēng)險高，如何考慮重癥患者的起始抗真菌治療時機(jī)？,ICU患者IFI發(fā)病率高,ICU患者IFI的發(fā)病率不斷升高，占醫(yī)院獲得性感染的8%-15%；EPIC II研究顯示：微生物檢測陽性的ICU患者中，真菌感染占20.9%1、2曲霉和念珠菌是ICU患者最主要的致病真菌3、4、5,1、Morace G et al. Minerva Anestesiol.2010;76:950-6 2、中華醫(yī)

16、學(xué)會重癥學(xué)分會。中華內(nèi)科雜志.2007；46(11):960-9663、 Ostrosky-Zeichner L et al. Crit Care Med. 2006;34:857-863 4、 Su-Pen Yang et al. BMC Infectious Diseases 2013, 13:105、Meersseman W et al. Am J Respir Crit Care Med .2004;170:621–

17、625,眾多因素導(dǎo)致ICU患者極易發(fā)生真菌感染,與其他科室相比，ICU患者最主要的特點(diǎn)為解剖生理屏障完整性的破壞免疫虛損狀態(tài)是患者死亡的主要原因,,中華醫(yī)學(xué)會重癥醫(yī)學(xué)分會.中華內(nèi)科雜志.2007年第46卷第11期：960-966,,ICU患者IFI感染高危因素主要包括：患者病情危重且復(fù)雜腫瘤放化療/HIV等導(dǎo)致的免疫功能低下侵入性監(jiān)測與治療手段的廣泛應(yīng)用應(yīng)用廣譜抗菌藥物常合并糖尿病、慢阻肺、腫瘤等基礎(chǔ)疾病糖皮質(zhì)激素與免疫抑

18、制劑的廣泛應(yīng)用器官移植的廣泛開展,曲霉菌感染初期是患者死亡高發(fā)期,Despite including a great number of nonclassifiable cases (EORTC/MSG-approach), putative IPA had a similar mortality (70%) to probable (72%) and proven IPA (78%) (P ¼ 0.193). Anothe

19、r indirect indication for a better classification by means of the algorithm is found in the number of early deaths. In Figure 4a, the survival curve representing nonclassifiable patients follows the curves of probable an

20、d proven IPA for nearly 2 weeks,在臨床治療中非典型和疑似曲菌感染的患者死亡率與臨床診斷和確診患者相似。獲得首次陽性培養(yǎng)結(jié)果的前2周是患者生存率迅速下降的階段。且不同診斷級別中沒有顯著差異。,Am J Respir Crit Care Med.2012;186(1):56-64.,念珠菌導(dǎo)致的嚴(yán)重膿毒血癥，治療是否及時決定了患者的預(yù)后,超過1/4的由念珠菌血癥導(dǎo)致的感染性休克ICU患者在接受抗真菌藥物治療前

21、已經(jīng)死亡,由念珠菌血癥導(dǎo)致的感染性休克，未及時進(jìn)行抗真菌治療的ICU患者死亡率高達(dá)87%,一項在美國4個醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行對230例患者的隊列研究結(jié)果顯示，,n=14,n=9,n=12,n=12,十二小時內(nèi)有效抗真菌治療能夠顯著降低患者的死亡率,念珠菌菌血癥疾病進(jìn)展迅速，患者死亡率隨起始治療時間延遲顯著上升,ANTIMICROBIALAGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 3640–3645,患者死亡率

22、隨起始治療時間延遲顯著上升,在12小時內(nèi)接受經(jīng)驗性抗真菌治療的患者具有：更短的ICU入住時間（P=0.019）更短的機(jī)械通氣時間（P=0.016）,十二小時內(nèi)有效抗真菌治療能夠顯著改善患者的預(yù)后,ANTIMICROBIALAGENTS AND CHEMOTHERAPY, Sept. 2005, p. 3640–3645,抗真菌治療時機(jī)——要求進(jìn)行及時的經(jīng)驗性抗真菌治療,重癥患者真菌感染往往缺乏特異性臨床表現(xiàn)經(jīng)驗性抗真菌治療的

23、目的： 使重癥病人的真菌感染能盡快得到控制，避免并發(fā)癥的發(fā)生或降低其程度，最終降低病死率，使病人康復(fù)或原發(fā)病得以完成治療,等待可能沒有任何結(jié)果,重癥患者往往病情危重且復(fù)雜，如何考慮重癥患者的起始抗真菌治療藥物選擇？,,重癥真菌感染患者常伴有多種疾病狀態(tài),EPIC II研究：75個國家的1265間ICU病房的14414名患者參加的前瞻性調(diào)查研究,ICU患者特點(diǎn)：高齡腎功能不全低蛋白水平分布容積增大基礎(chǔ)疾病聯(lián)合

24、用藥支持治療，CRRT等,Vincent JL,et al.JAMA.2009;302(21):2323-2329,Tortorano AM et al. Mycoses. 2011, 55: 73–79.,38個 ICUs of 27個意大利醫(yī)院384 例真菌感染 (318例侵襲性念珠菌感染；63例霉菌感染；3例隱球菌感染),重癥真菌感染患者的病原菌呈現(xiàn)多樣化,抗真菌治療藥物的選擇——對病原菌的廣譜覆蓋,曲霉和念珠菌是ICU主要致

25、病菌，應(yīng)選擇廣譜 覆蓋抗菌藥物,Marcio N. Rev Bras Hematol Hemoter. 2012;34(5):383-91,,重癥患者可能存在PK/PD方面的改變,重癥患者有諸多因素會導(dǎo)致治療藥物藥代動力學(xué)的改變藥物動力學(xué)的改變：血流動力學(xué)的不穩(wěn)定，導(dǎo)致的低組織灌注內(nèi)環(huán)境的pH環(huán)境改變，體液轉(zhuǎn)移以及蛋白結(jié)合的問題導(dǎo)致的分布容積的增加和組織濃度的下降器官功能的改變和循環(huán)量的改變導(dǎo)致的代謝水平和清除率的變化支持治療

26、（如CRRT等）對治療藥物的影響,Crit Care Clin 22(2006),255-271.,重癥患者分布容積的改變和對組織藥物濃度的影響,1. Ulldemolins & Rello. Clin Pharm Biotechnol 2011,在重癥感染患者中藥物的分布容積都會顯著增加1,分布容積的增加來源于藥物向組織間隙和水腫部位的分布，藥物的靶器官濃度相應(yīng)降低,抗真菌治療藥物的選擇——卓越的PK/PD特點(diǎn),伏立康唑：重癥

27、患者分布容積沒有顯著變化,1.International Journal of Antimicrobial Agents 39 (2012) 1– 10,疏水性，蛋白結(jié)合率相對較低的伏立康唑在重癥患者中的分布容積更為穩(wěn)定,四類重癥患者抗真菌治療需要起效更快、更強(qiáng)效的藥物,＞1個器官功能衰竭,存在休克癥狀,70歲以上老年患者,伴隨嚴(yán)重基礎(chǔ)疾病如COPD,專家通過豐富的臨床實踐經(jīng)驗指出，,威凡®在抗真菌治療上的非凡表現(xiàn):——快

28、速、廣譜、強(qiáng)效,威凡®快速達(dá)到抗真菌治療最佳濃度,1.Antimicrob Agents Chemother. 2011 October; 55(10): 4782–47882.威凡產(chǎn)品說明書,圖1：威凡不同血藥濃度下治療的IFI成功率,,如圖顯示的是對825位患者血漿藥物濃度和治療有效率研究的二元二次圖形。○,表示患者治療成功和治療失敗的區(qū)別 - — -, 表示的是患者治療有效率的動態(tài)平均值; ——, 表示的是預(yù)期擬合;

29、- - -, 表示的是95%置信區(qū)間。The curvature was significant at P < 0.003.,來自對825位伏立康唑治療患者研究，其最佳治療濃度為1-4 ug/ml,伏立康唑單劑應(yīng)用（200mg IV）在1-2小時達(dá)到峰濃度0.9ug/ml,200mg IV 在1-2小時內(nèi)達(dá)到的峰濃度,負(fù)荷劑量下24小時達(dá)到的穩(wěn)態(tài)血藥濃度,威凡®快速達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度：只需24小時,威凡24小時即能夠達(dá)到穩(wěn)

30、態(tài)血藥濃度；1伊曲康唑在第2-4天達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度；2卡泊芬凈在體內(nèi)劑量的累加多數(shù)在最初的3天左右完成，14天后逐步達(dá)到穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。3,1.威凡產(chǎn)品說明書,2.斯皮仁諾產(chǎn)品說明書,3. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Mar. 2002, p. 739–745,組織胞漿菌屬,足放線病菌屬,新型隱球菌,皮炎芽生菌,粗球孢子菌,鐮刀菌屬,威凡® 1,4,棘白菌素2,3,4,1.

31、 威凡®(注射液)產(chǎn)品說明書.2. 科賽斯產(chǎn)品說明書.3. 米開民產(chǎn)品說明書.4. 汪復(fù)等. 實用抗感染治療學(xué) (第1版). 北京人民衛(wèi)生出版社 2004.,煙曲霉,土曲霉,黃曲霉,白色念珠菌,黑曲霉,光滑念珠菌,熱帶念珠菌,近平滑念珠菌,克柔念珠菌,曲霉菌屬,念珠菌屬,,,,威凡®廣譜覆蓋侵襲性真菌感染主要致病菌及罕見真菌,China-SCAN研究: 在5種常見抗真菌藥物中， 伏立康唑的體外抑菌濃度MIC9

32、0值最低,在添加抗真菌藥物后，將菌株置于35℃下培養(yǎng)24小時以確定MIC值。,Liu Wei et al. J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt330,,,,腦,腦脊液,肺4,腦1,腦脊液2,肺3,威凡®,1.Elter T, et al. Int J Antimicrob Agents. 2006;28:262–265. 2. Lutsar I et al. Clin Inf

33、ect Dis. 2003; 37: 728-732. 3. Capitano B et al. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1878-1880.4. 伊曲康唑產(chǎn)品說明書.,（×血漿濃度）,（×血漿濃度）,腦4,腦脊液,肺4,（×血漿濃度）,,威凡®——強(qiáng)大的組織穿透性,威凡適當(dāng)?shù)挠H脂性和較小的分子量保證其廣泛的組織分布和靶器官穿透力,The e

34、ffects of antifungal agents to conidial and hyphal forms of Aspergillus fumigatus.Med Mycol. 2010 Feb;48(1):48-55.,伏立康唑和卡泊芬凈對煙曲霉菌絲的抗菌活性,,？,研究顯示：卡泊芬凈無論濃度多高，均無法完全抑制煙曲霉菌絲的生長； 伏立康唑可在較低濃度下完全殺滅煙曲霉菌絲,威凡®

35、——強(qiáng)大的殺菌機(jī)制,威凡®——強(qiáng)效抑制念珠菌膜的形成,研究表明，威凡® 強(qiáng)效抑制念珠菌膜的形成，從而可以治療并預(yù)防念珠菌膜相關(guān)的感染。,J Antimicrob Chemother 2012; 67: 2418–2423,威凡®——安全性良好，適用于中重度腎功能不全的重癥患者,與腎功能正常者相比，基礎(chǔ)腎功能異常的ICU患者短期使用靜脈伏立康唑后其腎功能損害的發(fā)生率和死亡率并無升高,Alvarez-ler

36、ma F,et al.Impact of intravenous administration of voriconazole in critically ill patients with impaired renal function.J Chemother.2008;20(1):93-100,SBECD在4小時后CRRT回收液中共獲得44%，伏立康唑及代謝產(chǎn)物在透析液中共獲得7%,伏立康唑可經(jīng)血液透析清除，清除率為121ml/mi

37、n。4小時的血液透析僅能清除少許藥物,無需調(diào)整劑量。2,Antimicrob. Agents Chemother. 2010, 54(6):2596,威凡®——安全性良好，適用于接受CRRT治療的重癥患者，無須調(diào)整劑量,威凡®療效顯著——侵襲性曲霉感染治療的死亡率更低,一項對確診為侵襲性曲霉感染的干細(xì)胞移植患者的研究結(jié)果,Upton A et al. Clin Infect Dis. 2007; 44: 531-5

38、40.,一項對自1990年1月1日至2004年12月31日造血干細(xì)胞移植患者中確診或擬診為侵襲性曲霉感染患者進(jìn)行的研究。比較初始接受伏立康唑與未接受伏立康唑治療的患者死亡率。數(shù)據(jù)來源于前瞻性研究和回顧性臨床綜述結(jié)果。,12/36,24/45,7/21,10/19,17/53,1/16,1/4,0/1,威凡®療效顯著——非白色念珠菌感染,Kullberg BJ et al. Lancet. 2005;366:1435-1442.

39、,有效率(%),來自一項對422例患者進(jìn)行的隨機(jī)、對照、前瞻性研究，目的在于評價伏立康唑與兩性霉素B序貫氟康唑治療非中性粒細(xì)胞減少的念珠菌血癥患者的臨床有效率。結(jié)果顯示：威凡®治療侵襲性念珠菌感染療效卓越。用法：伏立康唑 (n=248)：初始劑量6mg/kg，Bid，第一天；3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后換為口服，200mg，Bid；兩性霉素B-氟康唑(n=122)：兩性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治療至

40、少3天但不超過7天后換用氟康唑口服，400mg/日.最后一次血培養(yǎng)陽性后至少治療2周，最長療程8周；治療結(jié)束后觀察12周。,威凡®療效顯著——治療念珠菌血癥，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰中位時間為2天,威凡®單藥治療，真菌清除速率與兩性霉素B、氟康唑相當(dāng)，血培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰中位天數(shù)為2天,一項對422例非中性粒細(xì)胞減少念珠菌血癥患者進(jìn)行的多中心、隨機(jī)、對照研究。用法：威凡® (n=248)：初始劑量6mg/kg，Bid，第一天；

41、3mg/kg，Bid，第2-3天；3天后換為口服，200mg，Bid； 兩性霉素B-氟康唑(n=122)：兩性霉素B 0.7-1.0mg/kg/日，治療至少3天但不超過7天后換用氟康唑口服，400mg/日療程：最后一次血培養(yǎng)陽性后至少治療2周，最長療程8周；治療結(jié)束后觀察12周。,Kullberg BJ et al. Lancet. 2005;366:1435-1442,威凡®對近平滑念珠菌敏感度高于其它

42、抗真菌藥物，更適用于插管ICU患者,,European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing,China-SCAN:近平滑念珠菌是主要非白念菌屬,Mikulska M, Basset ti M, Rat to S, et al. Mediterr J Hematol Infect Dis. 2 011; 3 (1) :e20110 07.,China-SCAN研究：威凡

43、®體外耐藥率低,51,Liu Wei et al. J Antimicrob Chemother doi:10.1093/jac/dkt330,Confidential document, only for internal or consulate discussion,,2013 TIMM會議中發(fā)布的念珠菌藥敏研究,1.Alexander, et al. CID 2013,杜克醫(yī)學(xué)中心的Alexander教授等人對2001

44、年-2010年收集的313例光滑念珠菌進(jìn)行了對棘白菌素藥物敏感性的測試發(fā)現(xiàn)起耐藥率呈逐年上升趨勢。,棘白菌素藥物耐藥率呈逐年上升趨勢,2008曲霉病治療指南——伏立康唑治療曲霉病的唯一首選經(jīng)驗性抗真菌治療和搶先抗真菌治療的首選2009念珠菌治療指南——疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療（中性粒細(xì)胞缺乏）首選當(dāng)需要覆蓋霉菌時，推薦使用伏立康唑,權(quán)威指南推薦威凡®治療曲霉病和念珠菌病,拋磚引玉：,您認(rèn)為真菌感染ICU患者