個(gè)體化醫(yī)學(xué)在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用

1、個(gè)體化醫(yī)學(xué)在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用,王鶴堯 教授、主任藥師中國(guó)健康促進(jìn)基金會(huì) 個(gè)體化醫(yī)學(xué)委員會(huì) 臨床用藥安全專(zhuān)家委員會(huì),一、個(gè)體化醫(yī)學(xué)的國(guó)際進(jìn)展二、中國(guó)的相關(guān)政策變化三、個(gè)體化醫(yī)學(xué)在腫瘤治療領(lǐng)域的應(yīng)用,療效好,療效不好或無(wú)療效,毒副反應(yīng),,,,,藥物反應(yīng)的個(gè)體差異,相同藥物治療的一組人群,,,基因? 環(huán)境?,藥物不良反應(yīng),,藥物效應(yīng),We wouldn’t think of

2、 buying shoes in a single size我們不會(huì)愿意買(mǎi)只有一個(gè)尺碼的皮鞋,So why should we be satisfied with one-size-fits-all medicine?那為什么我們就滿足于千人一方呢？,,2008年，美國(guó)FDA發(fā)布調(diào)查數(shù)據(jù)：1、調(diào)查了從1945-2005年FDA批準(zhǔn)的1200個(gè)藥品說(shuō)明書(shū)。有121個(gè)藥品說(shuō)明書(shū)包含藥物基因組學(xué)信息，其中69個(gè)涉及人基因組生物標(biāo)記，

3、52個(gè)涉及微生物基因組標(biāo)記。 Frueh FW,et al. Pharmacogenomic biomarker information in drug labels approved by the United States food and drug administration: prevalence of related drug use. Pharmacotherapy.

4、2008 Aug;28(8):992-8. Office of Clinical Pharmacology, Office of Translational Science, Center for Drug Evaluation and Research, FDA,,Number of drugs that were approved with pharmacogenomic information in their drug

5、 labels during each 10-year period from 1945–2005. 121 drugs were approved that have genomic biomarker information in current product labeling.,,2、調(diào)查了2006年全美國(guó)3600萬(wàn)份患者的用藥記錄，其中880萬(wàn)份(24.3%) 患者使用了說(shuō)明書(shū)中有人基因組生物標(biāo)記信息的藥物。,,Preva

6、lence of Use of Required or Recommended Pharmacogenomic Tests in Drug Labels (2006),在FDA審批的藥品說(shuō)明書(shū)中, 可將基因組生物標(biāo)志分為以下幾類(lèi)：與藥物療效相關(guān)與風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估相關(guān) 指導(dǎo)給藥劑量 與藥物的敏感性和耐受性相關(guān) 與藥物靶點(diǎn)的多態(tài)性相關(guān),___ ____________ ___,,至2011年12月， 美國(guó)FDA已批準(zhǔn)了有約140個(gè)需

7、要基因信息指導(dǎo)才能準(zhǔn)確治療的藥物,,,,,臨床藥物基因組學(xué)和個(gè)體化醫(yī)學(xué)時(shí)代已經(jīng)來(lái)臨WWW.PHARMGKB.ORG,A significant leap forward in understanding the molecular basis of cancer….,,,,ASCO（美國(guó)臨床腫瘤協(xié)會(huì)）第50屆年會(huì),2014.5.30-6.3，芝加哥發(fā)布了最新的腫瘤治療領(lǐng)域的進(jìn)展。,三十年來(lái)，美國(guó)消化系統(tǒng)癌癥患者5年生存率的變化

8、,一、胃癌,,,胃癌仍然是全世界癌癥的第二大死亡原因。三十年來(lái)，美國(guó)胃癌患者，5年生存率從15%提高到29%。社會(huì)經(jīng)濟(jì)地位低的患者人群胃癌的風(fēng)險(xiǎn)更高。環(huán)境暴露（很可能年輕時(shí)就已開(kāi)始）與胃癌的發(fā)病率有關(guān)主要致癌因素：1、飲食中的致癌物質(zhì)2、幽門(mén)螺桿菌（有效根除H.pylori的治療，基于CYP2C19基因型）,1、胃癌的預(yù)防,胃腺癌可進(jìn)一步分為兩種類(lèi)型：1、腸型，以胃竇部、小彎的潰瘍型損傷（重于淺表性胃竇炎）為主要特點(diǎn)，

9、經(jīng)常由幽門(mén)螺桿菌感染引起； 根除H.pylori是重要的預(yù)防措施。2、彌漫型，累及整個(gè)胃，多無(wú)粘膜潰瘍，使胃失去膨脹能力（皮革胃），與E-鈣粘蛋白表達(dá)的減少有關(guān)，并且通常預(yù)后較差。 E-鈣粘蛋白(CDH1)的基因突變是一種常染色體顯性遺傳病，與家族性和年輕無(wú)癥狀攜帶者的彌漫型胃癌發(fā)病率升高有關(guān)?？蓹z測(cè)基因預(yù)判風(fēng)險(xiǎn)。,2、胃腺癌的分型,3、晚期胃癌的治療（1）,以氟尿嘧啶為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案用于治療晚期胃癌：FOL

10、FOX方案：氟尿嘧啶、亞葉酸、奧沙利鉑ECF方案：表柔比星、順鉑、氟尿嘧啶TCF方案：多西他賽、順鉑、氟尿嘧啶一系列結(jié)果顯示：1、盡管緩解率不同，中位生存時(shí)間一般少于12個(gè)月2、是各方案的主要差異在于不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和花費(fèi)。 這些不良反應(yīng)的差異，主要由患者基因差異引起，在www.pharmgkb.org上，有詳細(xì)的證據(jù)描述。,,胃癌的FOLFOX個(gè)體化治療,胃癌的ECF個(gè)體化治療,胃癌的TCF和DCF個(gè)體化治

11、療,1、在亞洲和歐洲進(jìn)行的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，輔助化療或圍手術(shù)期化療可以提高手術(shù)治愈率。2、與氟尿嘧啶加亞葉酸方案相比（作為輔助放化療方案的一部分），強(qiáng)度更大的ECF（表阿霉素、順鉑、氟尿嘧啶）化療方案的療效并未得到改善。,3、晚期胃癌的治療（2）,胃癌的5-FU和葉酸個(gè)體化治療,胃癌的Cis+pem個(gè)體化治療,1、HER2過(guò)度表達(dá)的15~22%的胃癌患者，在化療方案中增加曲妥珠單抗（赫賽?。┲委熆梢允怪形簧嫫谘娱L(zhǎng)2.7個(gè)月。2、在化療

12、方案中增加貝伐單抗則不會(huì)延長(zhǎng)胃癌患者中位生存期。,3、晚期胃癌的治療（3）,二、胰腺癌,胰腺癌的標(biāo)志性特征是致密纖維組織包裹腫瘤 這一特征阻礙了腫瘤組織的獲得，并成為胰腺癌分子基礎(chǔ)研究進(jìn)展緩慢的原因之一。2. 90%以上的胰腺癌中可見(jiàn)RAS突變，尚未甄別出其他主要的分子驅(qū)動(dòng)基因。3.CA19-9是公認(rèn)的胰腺癌血清標(biāo)志物，發(fā)揮重要的臨床作用。4.過(guò)去三十年，美國(guó)胰腺癌患者的5年生存率從2%小幅增漲至6%。中位生存

13、期為20—24個(gè)月。,胰腺癌,胰腺癌,1985~1997年間，氟尿嘧啶放化療為標(biāo)準(zhǔn)輔助化療方案。在1997年到2011年間，研究顯示吉西他濱輔助治療有效。雖然做出許多嘗試將吉西他濱與其他藥物聯(lián)合應(yīng)用，但是晚期胰腺癌的治療還是沒(méi)有取得明顯進(jìn)展。 2011年FOLFIRINOX方案（氟尿嘧啶、亞葉酸、伊立替康、奧沙利鉑）和吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案引入后才改變了這一趨勢(shì)。,胰腺癌,與吉西他濱相比，F(xiàn)OLFIRINOX方案的應(yīng)用

14、使緩解率提高了3倍多，并將患者的中位生存期從5個(gè)月延長(zhǎng)至超過(guò)11個(gè)月，而且患者的生活質(zhì)量也得到了提高。吉西他濱/白蛋白結(jié)合型紫杉醇方案的應(yīng)用使患者的中位總生存期從5個(gè)月延長(zhǎng)至8.5個(gè)月。尚不清楚是否其中一種化療方案優(yōu)于另一種，是否這兩種輔助治療方案都有效。但是這兩種方案都有希望在未來(lái)5年內(nèi)出現(xiàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)之前50年的進(jìn)展速度。,胰腺癌的FOLFIRINOX個(gè)體化治療,三、結(jié)直腸癌,1、結(jié)直腸癌,美國(guó)結(jié)直腸癌患者，5年生存率從50%提

15、高到66%。結(jié)腸癌與攝食紅肉、肥胖、缺乏體力鍛煉等有關(guān)。常規(guī)服用阿司匹林似乎可以降低發(fā)病率。確診為結(jié)腸癌的患者使用阿司匹林和增加體育活動(dòng)或可降低復(fù)發(fā)和死亡的風(fēng)險(xiǎn)。家族性結(jié)腸息肉：西樂(lè)葆（塞來(lái)昔布），預(yù)防癌變。 非甾體類(lèi)抗炎藥，對(duì)結(jié)腸癌有益,結(jié)腸癌的主要治療措施是外科手術(shù)切除腫瘤組織始于上世紀(jì)80、90年代的一系列臨床隨機(jī)試驗(yàn)明確了III期結(jié)腸癌患者術(shù)后輔助化療6個(gè)月的療效，之后主要進(jìn)展就是明確FOLFOX方案（氟

16、尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)有效。近年的研究顯示，F(xiàn)OLFIRI方案（氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，伊立替康）無(wú)益。然而令人不解的是，原發(fā)性結(jié)腸癌，在化療方案中添加貝伐單抗或西妥昔單抗也都無(wú)益，盡管這兩種藥物在治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌時(shí)都是有效的。,2、原發(fā)性結(jié)腸癌,結(jié)直腸癌的FOLFOX個(gè)體化治療,在過(guò)去的30年間，直腸癌的主要治療手段日漸成熟。降低和控制圍手術(shù)期和遠(yuǎn)期并發(fā)癥的最佳方法是全直腸系膜切除術(shù)隨后進(jìn)行氟尿嘧啶或卡培他濱靜注化療

17、和骨盆放療，最后進(jìn)行輔助系統(tǒng)治療。 5-FU和卡培他濱的禁忌癥（PDP基因缺失）、初始劑量調(diào)整原則、持續(xù)治療中根據(jù)活性代謝物SN-38來(lái)判斷不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)等，涉及一系列個(gè)體化治療監(jiān)測(cè)措施。,3、直腸癌,5-FU與卡培他濱的起始劑量調(diào)整及藥物選擇,4、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（1）,在過(guò)去的30年間，雖然大多數(shù)的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的患者仍然無(wú)法治愈，但是中位生存期從6到9個(gè)月延長(zhǎng)至2年上世紀(jì)90年代，研究發(fā)現(xiàn)， FOLFOX方案

18、（氟尿嘧啶、亞葉酸鈣、奧沙利鉑)和FOLFIRI方案（氟尿嘧啶，亞葉酸鈣，伊立替康），均可延長(zhǎng)轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的生存期。這些方案(FOLFIRI和FOLFOX方案)在臨床試驗(yàn)中的療效相似，而毒性反應(yīng)有差異。 這些藥物的毒性反應(yīng)差異，與患者基因型有關(guān)，根據(jù)患者基因型，可以指定更為精致的個(gè)體化治療方案。,結(jié)直腸癌的FOLFOX個(gè)體化治療,結(jié)直腸癌的FOLFIRI個(gè)體化治療,4、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌（2）,一線化療方案：

19、IFL加貝伐單抗方案 （IFL：氟尿嘧啶、亞葉酸鈣和伊立替康）。臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，與安慰劑組相比，應(yīng)用IFL加貝伐單抗方案的患者的中位總生存期從15.6個(gè)月延長(zhǎng)至20.3個(gè)月。其后的試驗(yàn)也都支持貝伐單抗與奧沙利鉑等聯(lián)合使用（二氫嘧啶脫氫酶DPYD2846A>T，154位點(diǎn)，AA和AT型，嚴(yán)重腹瀉風(fēng)險(xiǎn)增加)，目前貝伐單抗廣泛用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者的一線化療。,結(jié)直腸癌的IFL個(gè)體化治療,,2013年數(shù)據(jù)顯示：XELOX plu

20、s BEV was feasible as a first line treatment with metastatic colorectal cancer （mCRC）. The most cases achieved disease control during capecitabine plus BEV maintenance therapy.

21、 Journal of Clinical Oncology, 2013 Gastrointestinal Cancers Symposium Vol 31, No 4_suppl (February 1 Supplement), 2013: 564 多數(shù)能得到有效控制。,結(jié)直腸癌的XELOX的個(gè)體化治療,4、轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的靶向治療（3）,EGFR單克

22、隆抗體，在治療結(jié)直腸癌中表現(xiàn)出一定的效果。用于經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療后進(jìn)展的EGFR表達(dá)陽(yáng)性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。西妥昔單抗和帕尼單抗的應(yīng)用主要局限于KRAS野生型腫瘤患者（大約占結(jié)直腸癌的60%）。多個(gè)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)分析顯示，這些藥物治療KRAS和NRAS基因（與BRAF類(lèi)似的基因）突變的結(jié)直腸癌無(wú)效。因此，不論是單藥治療還是聯(lián)合化療，在決策是否需要應(yīng)用EGFR抗體治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌之前，檢測(cè)KRAS基因突變和其他RAS基因家族的突變均已經(jīng)

23、成為標(biāo)準(zhǔn)治療程序。,,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，panitumumab 單藥治療，KRAS野生型應(yīng)答率為17%，突變型為0,,轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌KRAS mutations were were associated with resistance to cetuximab or panitumumab KRAS突變者， 對(duì)西妥昔單抗和帕尼單抗 顯示抗藥性None of the BRAF-mutated patie

24、nts responded to treatment.,,對(duì)于化療難治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，使用抗EGFR單抗治療的應(yīng)答，與KRAS 等基因的突變有關(guān)。JCO 2010,28:1-3,,2011年，美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）發(fā)布了最新版結(jié)直腸癌（CRC）指南，即結(jié)腸癌V.3.2011版與直腸癌V.4.2011版 。 對(duì)于生物標(biāo)志物的檢測(cè)及其對(duì)治療選擇的影響作出了相應(yīng)的新建議。KRAS基因突變預(yù)示著西妥昔單

25、抗及帕尼單抗治療無(wú)效。目前，不建議對(duì)KRAS第12或13密碼子突變的轉(zhuǎn)移性CRC應(yīng)用表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）抑制劑 。KRAS與BRAF均為野生型患者的療效最好 。在一線治療中，具有BRAF V600E突變者的預(yù)后似乎更差；對(duì)于此類(lèi)患者，抗EGFR單抗治療無(wú)效。,,病例：某患者，65歲5月初發(fā)現(xiàn)直腸癌（距肛門(mén)5－10cm），當(dāng)時(shí)未做全身petCT，做了胸 腹增強(qiáng)CT 和MR顯示其它臟器無(wú)轉(zhuǎn)移，也做了全身骨掃瞄，顯

26、示左后8肋處有結(jié)節(jié)，當(dāng)時(shí)報(bào)告寫(xiě)的是：“不排除轉(zhuǎn)移”，但醫(yī)生說(shuō)先不考慮這個(gè)。 行直腸部分局部放療同時(shí)口服西羅達(dá)，共計(jì)22天。結(jié)束后停了6周，準(zhǔn)備第8周手術(shù)。病人當(dāng)時(shí)感覺(jué)良好。第七周做術(shù)前常規(guī)檢查后發(fā)現(xiàn)肋骨的結(jié)節(jié)增大，做了全省petCT，顯示 、肝雙肺轉(zhuǎn)移，骨多發(fā)轉(zhuǎn)移，左鎖骨、腹膜后、腹股溝等多株淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。然后馬上于15日開(kāi)始了全身化療 ，化療方案是:BEV+Xelox（XELOX(卡培他濱加奧沙利鉑)聯(lián)合貝伐單抗(

27、XELOX-BEV) ） 一個(gè)療程21天，口服卡倍他濱（希羅達(dá)）早3粒晚4粒共14天；第一和二天住院注射奧沙利鉑（樂(lè)沙定）236mg；貝伐單抗Avastin0.5g ;擇泰4毫克）患者的基因kras檢測(cè)結(jié)果是： 1、KRas 突變13號(hào)密碼子 2、UGT1A1*28位點(diǎn)野生型 ＊6位點(diǎn)GA 雜合突變。,1、口服希羅達(dá)感覺(jué)還行，起碼此人能初步耐受5-FU一類(lèi)的藥物。但持續(xù)用希羅達(dá)，須

28、檢測(cè)DPD酶活性，或5-FU血藥濃度。因?yàn)榛颊咴陂L(zhǎng)期用藥后，DPD活性下降或喪失，會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的、可能危及生命的副作用?！?、用樂(lè)沙定是標(biāo)準(zhǔn)配伍藥物，其不良反應(yīng)、療效和預(yù)后，與患者個(gè)體的基因型相關(guān)。3、KRas 13號(hào)密碼子突變，則此病人不使用治療轉(zhuǎn)移性直結(jié)腸癌的EGFR抗體愛(ài)必妥和帕尼單抗。4、以及貝伐單抗都是針對(duì)的，所以，用其中之一就可以了。5、 UGT1A1*28位點(diǎn)野生型 ＊6位點(diǎn)GA 

29、;雜合突變。提示此患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量伊立替康的話，可能會(huì)有較嚴(yán)重的骨髓抑制，應(yīng)減劑量。,四、肺癌,2004年——EGFR-酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）厄洛替尼、吉非替尼治療敏感的患者中發(fā)現(xiàn)EGFR基因突變。2006年——貝伐單抗聯(lián)合紫杉醇和卡鉑可改善NSCLC非鱗癌患者總生存。紫杉醇和卡鉑的療效，受個(gè)體基因差異影響。2007年——非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者中發(fā)現(xiàn)ALK染色體重排。,,肺癌進(jìn)展,4. 2009-201

30、3年——EGFR-TKIs吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼獲準(zhǔn)用于未經(jīng)治療的NSCLC患者和EGFR突變陽(yáng)性患者。5. 2010年——對(duì)于手術(shù)切除的Ib期以及II、III期NSCLC患者，標(biāo)準(zhǔn)治療采用以順鉑為基礎(chǔ)的輔助化療方案。 順鉑的療效，受個(gè)體基因差異影響。6. 2011年——克唑替尼獲準(zhǔn)用于治療ALK陽(yáng)性的NSCLC患者。7. 2014年——Ceritinib（色瑞替尼）獲批用于ALK陽(yáng)性的肺癌患者。,肺癌進(jìn)展,

31、順鉑的個(gè)體化治療,非小細(xì)胞肺癌卡鉑的個(gè)體化治療,肺癌的IP方案?jìng)€(gè)體化治療,,,,,五、乳腺癌,1、乳腺癌的預(yù)防,家族中如果有BRCA1、BRCA2基因突變，其患乳腺癌和卵巢癌的風(fēng)險(xiǎn)大大增加。針對(duì)不同患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，不一定每一位患者都要接受雙側(cè)預(yù)防性乳房切除術(shù)（BPM）。BPM對(duì)患者心理和生理產(chǎn)生巨大影響。針對(duì)高危人群的篩查，有研究結(jié)果表明：MRI較鉬靶或B超更好。對(duì)于高?；颊撸中g(shù)仍然是降低風(fēng)險(xiǎn)的一種選擇。（1）BPM

32、可使BRCA1和BRCA2基因突變患者的發(fā)病率下降90%（2）雙側(cè)輸卵管切除術(shù)卻能使乳腺癌的發(fā)病率下降50%、卵巢癌的發(fā)病率下降約80%。,美國(guó)乳腺與腸道外科輔助治療研究組（NSABP） P1研究結(jié)果表明，藥物預(yù)防同樣可以降低乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)。該試驗(yàn)中，服用5年他莫昔芬可使雌激素受體陽(yáng)性（ER+）乳腺癌的發(fā)病率下降50%。隨后的研究結(jié)果表明，雷洛昔芬可預(yù)防骨質(zhì)疏松癥，該藥原本用于乳腺癌的治療，但療效甚微。 他莫西芬和雷洛昔芬

33、，均經(jīng)過(guò)CYP2D6代謝，CYP2D6基因突變，導(dǎo)致藥效出現(xiàn)明顯差異。應(yīng)根據(jù)CYP2D6基因型，實(shí)施個(gè)體化治療。芳香化酶抑制劑同樣被證明可降低乳ER陽(yáng)性乳腺癌發(fā)病率。對(duì)于ER陰性乳腺癌目前只有手術(shù)可以降低發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。,2、乳腺癌的預(yù)防,2、乳腺癌的治療困境,乳腺癌患者即使接受乳腺癌根治術(shù)也會(huì)復(fù)發(fā)，主要原因：腫瘤的微轉(zhuǎn)移。要想提高患者生存率，必須術(shù)后輔助化療。Bonadonna等的一項(xiàng)早期研究結(jié)果表明，術(shù)后輔助環(huán)磷酰胺，氨甲

34、喋呤，5-氟尿嘧啶（CMF方案）可改善患者預(yù)后。 個(gè)體基因差異導(dǎo)致CMF療效差異，需根據(jù)個(gè)體基因特點(diǎn)進(jìn)行個(gè)體化治療。,3、乳腺癌的輔助治療（1）,乳腺癌的CMF個(gè)體化治療,2005年Oxford Overview Analysis結(jié)果表明（1)對(duì)于年齡<50歲患者，術(shù)后輔助以包括蒽環(huán)類(lèi)化療藥物(阿霉素、表柔比星和吡柔比星)的方案，可使患者的死亡率下降38%； (2)年齡在50-59歲的患者，術(shù)后輔助蒽

35、環(huán)類(lèi)化療，死亡率可下降20% (3)化療方案中若有紫杉類(lèi)藥物，可使患者的復(fù)發(fā)率和死亡率進(jìn)一步下降。,3、乳腺癌的輔助治療（2）,乳腺癌 蒽環(huán)類(lèi)、紫杉醇類(lèi)的個(gè)體化治療,乳腺癌 CMF方案的個(gè)體化治療,乳腺癌 ACT方案的個(gè)體化治療,4、乳腺癌的靶向治療（1）,選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑他莫昔芬和所有的內(nèi)分泌治療都是針對(duì)雌激素受體蛋白，該蛋白在80%-90%的乳腺癌患者中表達(dá)。一項(xiàng)納入80，000例絕經(jīng)前和絕經(jīng)后乳腺癌患者薈萃分析

36、結(jié)果表明，他莫昔芬可降低淋巴結(jié)陽(yáng)性和淋巴結(jié)陰性患者的死亡率（前提是患者的激素受體陽(yáng)性），其中70歲患者的死亡率下降37%。,,,,他莫西芬的個(gè)體化治療,4、乳腺癌的靶向治療（2）,芳香化酶抑制劑（來(lái)曲唑、阿那曲唑，芳香化酶滅活劑-依西美坦）可提高患者的無(wú)疾病生存期（DFS）絕經(jīng)后乳腺癌患者接受內(nèi)分泌治療可減少治療的副作用，但內(nèi)分泌治療的最佳時(shí)機(jī)目前正在研究。部分研究結(jié)果表明（例如：ATLAS，ATTOM和MA17研究）內(nèi)分泌治療

37、最少要持續(xù)10年。 此類(lèi)藥物，目前個(gè)體化治療的證據(jù)尚不充分。,5、HER2靶向治療,所有關(guān)于乳腺癌術(shù)后輔助治療的臨床研究都提示，與單純手術(shù)相比，手術(shù)加曲妥珠單抗能提高患者DFS率，大部分臨床試驗(yàn)也顯示OS率有所提高。對(duì)于HER2陽(yáng)性晚期乳腺癌，體外及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已顯示曲妥珠單抗和多種化療藥物如紫杉類(lèi)、鉑類(lèi)等均有協(xié)同作用。對(duì)于蒽環(huán)類(lèi)化療失敗的HER2陽(yáng)性乳腺癌，曲妥珠單抗可聯(lián)合長(zhǎng)春瑞濱、鉑類(lèi)、卡培他濱、吉西他濱等其他化療

38、藥物；對(duì)于HER2與激素受體陽(yáng)性的絕經(jīng)后轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者，可采用曲妥珠單抗聯(lián)合芳香化酶抑制劑治療。,HER2是跨膜蛋白，針對(duì)細(xì)胞外區(qū)開(kāi)發(fā)的藥物均為抗體如曲妥珠單抗等，針對(duì)胞內(nèi)區(qū)的為酪氨酸激酶抑制劑,如拉帕替尼等新的輔助化療藥物，目前在臨床中已廣泛使用。多個(gè)研究結(jié)果表明，接受新輔助化療與術(shù)后輔助化療患者的生存期無(wú)明顯差異。對(duì)于腫瘤負(fù)荷較高的患者，新的化療藥物可減輕腫瘤負(fù)荷，為BCT(保乳手術(shù))創(chuàng)造條件，并且對(duì)于淋巴結(jié)陰性患者可

39、減少腋窩淋巴結(jié)的清掃。,6、乳腺癌的新輔助化療,乳腺癌,乳腺癌,N Engl J Med 2006;355:2733-43.,EGFR受體可分為四種，第一型通常稱為EGFR，而第二型則稱為HER2，其他另有第三與第四型。在這四型中，第二型受體HER2的存在與否與乳癌關(guān)系最為重要。HER2過(guò)度表現(xiàn)與過(guò)度活化,乳癌患者的治愈機(jī)率成反比， 即患者的癌細(xì)胞若表達(dá)HER2，那么其治愈率則越低，復(fù)發(fā)率越高，預(yù)計(jì)生存時(shí)間越短。,

40、,,1、拉帕替尼與赫賽汀，皆可阻斷EGFR家族下的第一型與第二型受體，但EGFR受體存在于細(xì)胞外與細(xì)胞內(nèi)，trastuzumab只能阻斷細(xì)胞外的受體，而拉帕替尼則可以阻斷細(xì)胞內(nèi)外的受體。2、研究顯示使用trastuzumab治療乳癌的病患有較高的癌癥轉(zhuǎn)移至腦部的機(jī)率，這點(diǎn)可能是因?yàn)槟X血管障壁阻擋了較大分子的trastuzumab進(jìn)入腦部所導(dǎo)致。Proc Am Soc Clin Oncol. 2002; 21:1936.3、而拉帕

41、替尼的小分子特性則能夠使之穿越腦血管障壁，進(jìn)而治療轉(zhuǎn)移性腦腫瘤。 J Clin Oncol. 2005; 23 (Suppl 16):1568。 J Clin Oncol. 2006; 24 (Suppl 18):1525,拉帕替尼與赫賽汀的區(qū)別：,,,原發(fā)性腦瘤中約有60％為惡性腦瘤；目前全球惡性腦瘤的發(fā)病率在6～8/10萬(wàn)，我國(guó)的發(fā)病率在8～10/10萬(wàn)，略高于世界平均發(fā)病率，我國(guó)惡性腦瘤患者估計(jì)每年新增20多萬(wàn)人。由于絕

42、大多數(shù)藥物難以透過(guò)血腦屏障，臨床很難用常規(guī)化療藥物進(jìn)行治療。但temozolomide替莫唑胺可透過(guò)。替莫唑胺屬于烷化劑類(lèi)。就療效來(lái)看，環(huán)磷酰胺、氮芥和卡氮芥等烷化劑在治療腦瘤方面的療效均不如替莫唑胺顯著。替莫唑胺成為治療惡性腦瘤的一線藥物。,,,神經(jīng)膠質(zhì)瘤,神經(jīng)膠質(zhì)瘤的個(gè)體化治療,其他腫瘤的個(gè)體化治療,1、骨肉瘤的CCAMV方案?jìng)€(gè)體化治療,2、子宮內(nèi)膜癌的MVAC方案?jìng)€(gè)體化治療,3、子宮內(nèi)膜癌的AC方案?jìng)€(gè)體化治療,4、頭

43、頸部癌的Bev+pem方案?jìng)€(gè)體化治療,5、甲氨蝶呤的個(gè)體化治療,6、卵巢癌、乳腺癌噻替哌的個(gè)體化治療,7、放化療止吐的個(gè)體化治療,8、癌痛的個(gè)體化治療,白血病,,,巰嘌呤6-MP,五、FDA批準(zhǔn)有藥物基因組學(xué)內(nèi)容的抗腫瘤藥物,Irinotecan Pathway,Enteric bacterial –glucuronidase regenerates,gut local tissue damage and diarrhea,S

44、N-38 : 7-ethyl-10-hydroxycamptothecin,bile,SN-38,,FDA advisory committee: a reduction in the starting dose by at least one level [15–25%] should be considered for patients known to be homozygous for the UGT1A1*28 al

45、lele.”,http://www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2005/NEW01220.html UGT1A1 gained recognition as the first pharmacogenetic test to achieve FDA approval for use in conjunction with a specific drug (irinotecan),,,,,乳腺癌,

46、乳腺癌,白血病,白血病,詳盡的藥物效應(yīng)、不良反應(yīng)與基因位點(diǎn)的對(duì)應(yīng)信息，請(qǐng)查閱國(guó)際藥物基因組學(xué)核心數(shù)據(jù)庫(kù)：http://www.pharmgkb.org,關(guān)于患者用藥的整體建議：此人為85歲老年人，生理酶活性比成年人低。所以，CYP 2D6及其他CYP 酶活性都低，總體藥物代謝慢，在不考慮基因型時(shí)，所有藥物均應(yīng)減量。普羅帕酮為CYP 2D6 和3A4的抑制劑，可以進(jìn)一步減弱CYP 2D6 IM 的活性。由于患者高齡，藥物相互作用

47、，基因型為2D6 IM型，且普羅帕酮持續(xù)抑制2D6，故考慮將患者CYP 2D6基因型定義為PM-IM型?？ňS地洛，普羅帕酮，美托洛爾三個(gè)藥，均通過(guò)2D6代謝，且2D6為IM型，故應(yīng)減劑量。普羅帕酮與美托洛爾合用可以顯著增加美托洛爾的血漿濃度和清除半衰期。普羅帕酮與華法令合用時(shí)可增加華法令血藥濃度和凝血酶原時(shí)間。氯吡格雷和普羅帕酮均增強(qiáng)華法林活性，所以，華法林實(shí)際劑量，應(yīng)低于理論劑量。估計(jì)維持劑量為1-2mg。CYP 2C19弱

48、代謝型，氯吡格雷應(yīng)酌情增量，或換用其他藥物。將美托洛爾劑量減少75%-50%。若可能，將普羅帕酮換為“索他洛爾，丙吡胺，奎尼丁，胺碘酮”之一。換后進(jìn)一步考慮藥物相互作用。硝酸甘油應(yīng)可正常使用，有83%的幾率，硝酸甘油會(huì)正常發(fā)揮作用。上述建議基于根據(jù)藥物基因組學(xué)檢測(cè)結(jié)果，臨床方案的制訂，尚應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況調(diào)整。,個(gè)體化醫(yī)學(xué),the right dose of the right drug to the right patients