乙肝個(gè)體化治療2017

1、,肝患者抗病毒治療的個(gè)體化策略： 實(shí)現(xiàn)臨床治愈的最大化,,內(nèi) 容 提 要,《慢性乙型肝炎防治指南》2015,慢乙肝抗病毒治療的目標(biāo),慢性乙型肝炎治療的總體目標(biāo)是：最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。此外，對(duì)于部分合適的患者應(yīng)盡可能追求慢性乙肝的臨床治愈，即停止治療后持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答，HBsAg消失、并伴有ALT

2、復(fù)常和肝臟組織學(xué)的改變。,乙肝治愈的定義,Zoulim F, Durantel D,et al. Cold Spring Harb Perspect Med. 2015,1;5(4).,可以將血清HBsAg定量水平作為肝內(nèi)被感染細(xì)胞數(shù)量的無創(chuàng)指標(biāo),HBsAg定量下降反映患者cccDNA水平的下降,Chan HL et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2007,HBsAg定量下降（IU/mL）,log(

3、cccDNA)下降,26例HBeAg陽性慢性乙型肝炎患者，PEG-IFN聯(lián)合拉米夫定治療32周,,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,。,30000.00,0.00,-30000.00,-60000.00,-90000.00,-120000.00,-2.50 -2.00 -1.50 -1.00 -0.50 0.00 0.50,HBsAg

4、清除可改善肝硬化患者生存率,Fattovich et al. Am J Gastroenterol 1998.,一項(xiàng)回顧性研究中，納入309例經(jīng)活檢證實(shí)為代償性肝硬化乙肝患者，平均隨訪5.7年，評(píng)估血清HBsAg水平與患者臨床預(yù)后情況,時(shí)間 (年),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,20,40,60,80,100,Survival rate (%),P=0.0006,0,2,4,6,8,10,12,14,0,HBsAg-positi

5、ve,HBsAg loss,,HBsAg水平越低則HCC風(fēng)險(xiǎn)越低,Chen et al. AASLD 2011 abstract 1095 (poster),,,,,>1000,100–1000,100–1000,,,,,,1%,2.2%,4.3%*,1.7%,3.4%,<4 log,,,,,,,,,,,,,,10,8,6,4,2,0,基線無肝硬化患者的HCC風(fēng)險(xiǎn) (%),HBsAg (IU/mL),,,12,,14,1

6、6,,<100,,,,,<4–5 log,>5 log,>1000,<100,<100,100–1000,>1000,,,,5.2%,11.1%,10.1%,15.2%,HBV DNA(copies/mL),,*HBsAg >1000者與 <100 IU/mL者相比，HCC風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)4倍,<2000 IU/mL,REVEAL-HBV研究在HBV DNA低水平者中HBsAg水

7、平越低者HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)越低,3411例HBsAg陽性且抗HCV陰性受試者被納入隊(duì)列研究，采用Cox風(fēng)險(xiǎn)回歸模型評(píng)估HCC發(fā)生的危險(xiǎn)因素,內(nèi) 容 提 要,現(xiàn)有乙肝抗病毒藥物治療48周的療效,,Fig. 1. Rates of HBe seroconversion, undetectable HBV DNA and normal ALT at one year of therapy with pegylated interferon a

8、lpha-2a (PEG-IFN),lamivudine (LAM), adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) and tenofovir (TDF) in HBeAg-positive patients with CHB in randomizedclinical trials. These trials used different HBV DNA assays

9、 and they were not head-to-head comparisons for all the drugs; thus, these numbersare onlyindicative and should be considered with caution.,現(xiàn)有乙肝抗病毒藥物治療48周的療效,,Fig. 2. Rates of undetectable HBV DNA and normal ALT at on

10、e year of therapy with pegylated interferon alpha-2a (PEG-IFN), lamivudine (LAM),adefovir (ADV), entecavir (ETV), telbivudine (LdT) and tenofovir (TDF) in HBeAg-negative patients with CHB in randomized clinical trials

11、. These trials used different HBV DNA assays and they were not head-to-head comparisons for all the drugs; thus, these numbersare only indicative and should be considered with caution.,恩替卡韋5年治療能維持94%患者HBV DNA不可測(cè),022研究

12、(2年）： HBeAg血清轉(zhuǎn)換率31%（110/354）；HBsAg陰轉(zhuǎn)率5%（18/354）091研究： HBeAg血清轉(zhuǎn)換率23%（33/141）；HBsAg陰轉(zhuǎn)率1.4%（2/145）,恩替卡韋長(zhǎng)期治療使重度纖維化及肝硬化患者100%獲得纖維化改善,TDF治療慢乙肝患者8年HBV DNA不可測(cè)>98%,TDF治療慢乙肝患者8年HBeAg血清學(xué)應(yīng)答僅31%,TDF長(zhǎng)期治療使重度纖維化及肝硬化患者獲得明顯改善,TDF長(zhǎng)期治療使

13、74%肝硬化患者獲得逆轉(zhuǎn),TDF治療中國(guó)慢乙肝患者5年臨床療效,91.91%,96.59%,99.63%,0,0,治療有效率%,侯金林。 待發(fā)表資料,干擾素治療獲得的免疫控制率,Am J Gastroenterol 2006;101:297-303,PEG-IFNɑ2ɑ治療HBeAg（+）患者5年隨訪結(jié)果,31.6%(30/95),11.6%(11/95),8.4%(8/95),2.1%(2/95),2.1%(2/95),＜1000,＜

14、100,＜10,HBsAg變化%,HBsAg治療后的滴度變化,NEPTUNE 研究5年隨訪數(shù)據(jù),抗乙肝病毒藥物序貫及聯(lián)合治療的類型的探索,聯(lián)合初始聯(lián)合序貫聯(lián)合（add-on）序貫,全球、隨機(jī)、對(duì)照、開放研究研究對(duì)象：HBeAg陽性且HBV DNA≥20,000IU/mL或HBeAg陰性且HBV DNA ≥2,000IU/mL，男性ALT>54且≤400U/L或女性ALT>36且≤300U/L,初始聯(lián)合,主要終點(diǎn)

15、：HBsAg清除,* 隨訪期間滿足指定的安全性條件，可接受TDF治療,Marcellin P et al. Gastroenterology, 2015,72周HBsAg累計(jì)清除率,Marcellin P et al. Gastroenterology, 2015,序貫聯(lián)合,Brouwer WP, et al. EASL 2014,干擾素聯(lián)合治療有助核苷類藥物經(jīng)治病人的血清學(xué)應(yīng)答,Brouwer WP, et al. EASL 2014

16、,Switch(OSST) Study,序貫,Ⅳ期、隨機(jī)、多中心、開放性研究，7個(gè)研究中心 研究終點(diǎn)：治療末（48周）HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBsAg清除,Q. Ning, et al. Journal of Hepatology 2014;21(64):777-84,Peg-IFN治療48周應(yīng)答率-ITT分析,48周應(yīng)答率,Q. Ning, et al. Journal of Hepatology 2014;21(64):777-8

17、4,P<0.0001,P=0.0467,P=0.0028,P=0.0556,,8/94,4/94,14/94,6/98,90/92,59/82,OSST一年隨訪結(jié)果 PegIFN治療結(jié)束后6 個(gè)月和1年的應(yīng)答率,Han M, et al. Antiviral Ther.2016[Epub ahead of print],3/62,11/62,42/62,33/62,44/62,2/62,18/62,24/62,6/62,5/62

18、,7/62,4/62,應(yīng)答率(%),,New Switch,序貫,隨機(jī)、多中心、開放研究研究對(duì)象：接受核苷類藥物治療1-3年獲得部分應(yīng)答的HBeAg陽性慢乙肝患者部分應(yīng)答：HBV DNA<200 IU/mL且HBeAg清除主要終點(diǎn)：治療結(jié)束時(shí)HBsAg清除,H.Ren et al.2014 AASLD,LB-10,PEG-IFN α-2a 序貫治療48周的應(yīng)答,H.Ren et al.2014 AASLD,LB-10,干擾素

19、序貫治療核苷類經(jīng)治患者的療效,,A組: PEG-IFN治療48周,B組: PEG-IFN治療96周,,治療結(jié)束時(shí),17.0,14.4,18.7,延長(zhǎng)療程能提高療效,十二五科技重大專項(xiàng)研究課題:Anchor A 研究,N=100,Study design1:1:1randomization,,,NA (>1Y),HBV DNA <103copy/ml,qHBsAg <3000 IU/ml,,,Group IETV

20、 96WFU 24W,,Group II,PegIFNa-2b 96W,,ETV 48W,,FU 24W,,Group III,PegIFNa-2b 96W,,FU 24W,,ETV 48W,,GM-CSF 48W,,,,N=100,N=100,,,,,,,,Baseline24W48W72WRandomized, Open Label，Multi-center Study, Endpoints: HBsAg Clearan

21、ce at week 96,96W,120W,A combination of NAs and immune modulation Combination/sequential,寧琴， AASLD， 2017,HBsAg清除率：ITT人群,*P=0.0002,*P=0.0029,*P=0.001,*P=0.017,*P=0.005,*P=0.028,寧琴， AASLD， 2017,HBsAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率：ITT人群,*P=0.006,

22、*P=0.029,*P=0.002,*P=0.054,P=0.016,*P=0.051,寧琴， AASLD， 2017,目前階段乙肝的臨床治愈目標(biāo)可以實(shí)現(xiàn)，但極為有限，有待提高,長(zhǎng)期使用NAs藥物，最大限度地長(zhǎng)期抑制HBV，減輕肝細(xì)胞炎癥壞死及肝纖維化，延緩和減少肝臟失代償、肝硬化、HCC及其并發(fā)癥的發(fā)生，從而改善生活質(zhì)量和延長(zhǎng)存活時(shí)間。目前治療的情況下獲得臨床治愈的患者比例太小，合理使用干擾素，使慢乙肝病人獲得臨床治愈的機(jī)會(huì)最大

23、化，是近5-10年內(nèi)，臨床醫(yī)師努力的方向。,內(nèi) 容 提 要,干擾素初治和經(jīng)治人群的治療策略,乙肝治療效果預(yù)測(cè)和評(píng)價(jià)的主要標(biāo)志,ALTHBsAg、HBeAgHBV DNAHBcAb的定量檢測(cè)HBV mRNA,治療基線時(shí)HBsAg、HBeAg、HBV DNA對(duì)治療的預(yù)測(cè)價(jià)值,HBsAg、HBeAg、HBV DNA預(yù)測(cè)價(jià)值有限，因我國(guó)慢乙肝HBeAg(+)初治病人高病毒載量、高滴度HBsAg者居多360例HBeAg(+)慢乙

24、肝患者接受干擾素治療基線HBsAg滴度 ≥ 20000IU/ml 58.61%（211/360） ＞1500 ～＜20000IU/ml 36.38% (131/360) ＜1500/ml 5.00%,基線HBsAg低水平可良好預(yù)測(cè)停藥后的應(yīng)答情況(HBeAg陰轉(zhuǎn)/血清學(xué)轉(zhuǎn)換),Chan HLY, et al. J Hepatol,

25、 2016, 64(2): S589-S590.Wang YC, et al. Sci Rep, 2016, 6: 29605,一項(xiàng)回顧性研究對(duì)三項(xiàng)Peg-IFNα-2a的隨機(jī)對(duì)照研究中HBeAg陽性的B/C型慢乙肝患者(N=647)進(jìn)行匯總分析真實(shí)世界研究對(duì)201例接受Peg-IFN的慢乙肝患者進(jìn)行分析,基線HBsAg≤25 000 IU/mL的患者停藥后6個(gè)月HBeAg陰轉(zhuǎn)率更高,,單因素分析：HBsAg<25 000 I

26、U/mL是HBeAg陽性患者停藥后1年獲得HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素,HBV DNA<109copies/mL者，Peg-IFN停藥后24周的HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率達(dá)53%,George K.K. et al. N Engl J Med. 2005 Jun 30;352(26):2682-95.,Peg-IFN治療HBeAg陽性慢乙肝Ⅲ期臨床研究,研究納入814例HBeAg陽性CHB患者，Peg-IFN(180ug/周)

27、+安慰劑組， Peg-IFN(180ug/周)+LAM組(100mg/天)，LAM單藥組，大部分患者為基因型B和C型，治療48周，隨訪24周,,基線ALT水平較高者經(jīng)干擾素治療后，HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率更佳,Liaw YF, et al. Hepatology,2011;54:1591-1599.,NEPTUNE研究，130例HBeAg陽性慢性乙肝患者(87%為亞洲人)接受Peg-IFNα-2a(180ug/周)治療48周，停藥后隨訪

28、24周，研究旨在評(píng)估Peg-IFNα-2a療效與應(yīng)答預(yù)測(cè)因素。療效主要終點(diǎn)為停藥后24周HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率,HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換率(%),10/54,26/58,11/18,47/130,ALT水平,研究顯示：PegIFNα治療早期HBsAg下降是評(píng)估停藥后復(fù)發(fā)的強(qiáng)有力的預(yù)測(cè)指標(biāo),Moucari et al.Hepatology. 2009; 49(4):1151-7.,*持續(xù)應(yīng)答：治療結(jié)束后1年HBV DNA 檢測(cè)不到(

29、<70copies/ml) **復(fù)發(fā)：治療末HBV DNA 檢測(cè)不到但隨訪24周復(fù)發(fā),一項(xiàng)研究納入48例HBeAg陰性CHB患者接受PegIFNα治療48周，隨訪至96周，期間監(jiān)測(cè)患者的HBsAg定量變化，評(píng)估HBsAg定量與應(yīng)答和復(fù)發(fā)的聯(lián)系,相對(duì)于持續(xù)應(yīng)答者，復(fù)發(fā)者接受治療初期HBsAg無明顯下降，之后下降遲緩,24周HBsAg<1500 IU/mL的患者能實(shí)現(xiàn)更高的病毒學(xué)、血清學(xué)應(yīng)答,Piratvisuth et a

30、l. Hepatol Int.2013 Jun;7(2):429-36.,一項(xiàng)研究納入399例HBeAg陽性CHB患者接受PegIFNα-2a治療48周，評(píng)估12周和24周HBsAg定量與應(yīng)答效率的關(guān)系,12周或24周HBsAg下降>1.5log IU/mL能預(yù)測(cè)HBeAg患者的持續(xù)應(yīng)答,Yang et al. Virology Journal. 2016; 13: 180.,一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、對(duì)照研究，納入171例中國(guó)HBeAg

31、陽性CHB初治患者接受PegIFNα-2a治療，評(píng)估12周和24周HBsAg變化量與應(yīng)答效率的關(guān)系,HBeAg陰性CHB患者PegIFN治療12周時(shí)HBsAg下降>0.5 log IU/mL可預(yù)測(cè)持續(xù)應(yīng)答,一項(xiàng)回顧性研究，納入72例基因型E型的HBeAg陰性CHB患者，接受PegIFN治療48周，評(píng)估基線和治療中各因素對(duì)持續(xù)應(yīng)答的影響,Lucio Boglione, et al. Antiviral Research. 2016;

32、 doi: 10.1016/j.antiviral.2016.10.011.,治療期間HBsAg定量動(dòng)態(tài)變化可預(yù)測(cè)臨床治愈,IFN治療結(jié)束時(shí)HBsAg≤10 IU/ml或治療期間HBsAg下降＞1.0 IU/ml與治療后3年HBsAg清除顯著相關(guān),48周HBsAg 定量 (IU/ml),≤10,>10,≤2.0,≤1.0,>1.0,>2.0,48周HBsAg相對(duì)基線下降量 (log10 IU/ml),停藥后3年HBsA

33、g清除率(%),停藥后3年HBsAg清除率(%),P<0.0001,P<0.0001,P<0.0001,12/23,4/171,11/26,5/172,13/43,4/155,一項(xiàng)大型多中心研究，納入386例HBeAg陰性CHB患者接受PegIFNα-2a治療48周，隨訪3年，評(píng)估48周HBsAg定量及下降量與HBsAg清除率的關(guān)系,Maurizia Rossana Brunetto, et al. HEPATOLOG

34、Y,2009;49(4):1141-1150.,根據(jù)RGT策略調(diào)整后的治療方案可以明顯提高療效,根據(jù)RGT策略調(diào)整的治療方案的總應(yīng)答效率*為54%(95%CI: 44%-63%)RGT策略可能增加HBeAg陽性和陰性慢乙肝患者的應(yīng)答(RR**=4.44, 95 % CI: 2.96–6.65; p＜0.001) (RR**=6.91, 95 % CI: 3.99–11.99; p＜0.001),Meta分析共納入1997-2013年間

35、的13項(xiàng)根據(jù)HBsAg定量指導(dǎo)治療方案的臨床研究，評(píng)估RGT策略調(diào)整治療方案的應(yīng)答效率,,Hong Peng, et al. Hepatol Int. 2015; 9: 543–557.,*應(yīng)答：治療結(jié)束24周后，HBeAg+患者HBeAg血清學(xué)轉(zhuǎn)換，HBeAg-患者HBV DNA<2000 IU/mL**RR：相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)比，表示相對(duì)未使用RGT策略的患者，使用RGT策略的HBeAg陽性和陰性慢乙肝患者的應(yīng)答幾率分別提高了4.44

36、倍和6.91倍,HBeAg陽性初治患者個(gè)體化應(yīng)用策略,HBeAg陰性初治患者個(gè)體化應(yīng)用策略,HBsAg清除率/%,p<0.05,p>0.05,p<0.05,p>0.05,基線100IU/mL<HBsAg<1500IU/mL的Nas經(jīng)治患者中免疫組合組*HBsAg清除率與HBsAg下降水平顯著高于ETV單藥組,*免疫組合組：group III,（ Endeavor 研究）,AASLD 2017 Abs

37、tract 931,NA經(jīng)治優(yōu)勢(shì)患者序貫PegIFN可獲得超過30%的HBsAg清除率,基線HBsAg,48周應(yīng)答率 (%),NEW SWITCH研究,,Ren H.APASL STC.2014. Oral.Data on file.,NEW SWITCH研究，多中心、隨機(jī)、開放性，納入300例接受ETV、LAM或ADV治療已獲得部分應(yīng)答（HBV DNA檢測(cè)不到且HBeAg清除）的HBeAg陽性的CHB患者，所有患者入組后隨機(jī)接受Peg

38、IFNα-2a 48周或96周治療,,基線,24周,48周,HBsAg≥1500(n=147),HBsAg<1500(n=124),HBsAg<200(n=78),HBsAg≥200(n=46),HBsAg<200(n=17),HBsAg≥200(n=130),HBsAg 清除(n=0),HBsAg 陽性(n=130),HBsAg 清除(n=1),HBsAg 陽性(n=45),HBsAg

39、清除(n=6),HBsAg 陽性(n=11),HBsAg 清除(n=40),HBsAg 陽性(n=38),PPV 0%,NPV 100%,PPV 2.2%,NPV 97.8%,PPV 35.3%,NPV 64.7%,PPV 51.3%,NPV 48.7%,,,基線HBsAg<1500且24周時(shí)<200的患者HBsAg清除率高基線HBsAg≥1500且24周時(shí)≥200的患者HBsAg清除率低,綜合基線與24

40、周HBsAg水平可改善對(duì)HBsAg清除的預(yù)測(cè),Ren H.APASL STC.2014.Oral.,62.90%,11.56%,RGT策略能提高NAs經(jīng)治病人的應(yīng)答率,基線：NA經(jīng)治1-3年，HBV DNA <1000copies/ml,HBeAg<100PEIU,HBeAg+或HBsAg >1500IU/ml,HBeAg-或HBsAg <1500IU/ml,HBsAg <200 IU/ml,200 IU

41、/ml > HBsAg >1500IU/ml,HBsAg >1500IU/ml,STOP(NPV 98% ，1.7% HBsAg 清除),33.3% HBeAg轉(zhuǎn)換22.2% HBsAg清除,66.7% HBeAg轉(zhuǎn)換77.8% HBsAg清除,20% HBeAg轉(zhuǎn)換,,,,,,基線,12周,48周,評(píng)估,Q. Ning, et al. Journal of Hepatology 2014;21(64):777-84

42、,,,,,,優(yōu)勢(shì)人群能實(shí)現(xiàn)更高的臨床治愈,NAs經(jīng)治患者PEG-IFN治療12周和24周HBsAg滴度下降的預(yù)測(cè)價(jià)值,12周qHBsAg下降≥1log與72周HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率有關(guān),24周qHBsAg下降≥1log與72周HBsAg清除率和血清學(xué)轉(zhuǎn)換率有關(guān),AASLD 2017 Abstract 29,核苷(酸)類似物(NAs)經(jīng)治患者Peg-IFN個(gè)體化應(yīng)用策略,慢性乙型肝炎患者,肝硬化（失代償或曾有失代償病史）,無肝

43、硬化、有肝硬化但無失代償,核苷類抗病毒藥物持續(xù)長(zhǎng)期治療,干擾素,應(yīng)答不佳,復(fù)發(fā),持續(xù)應(yīng)答,定期隨訪,核苷類藥物,強(qiáng)效低耐藥藥物（ETV、TDF）聯(lián)合治療（LDT+ADV）,IFN+Nuc,達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)或較長(zhǎng)時(shí)間的病毒應(yīng)答停藥密切隨訪（每月一次/6個(gè)月）,復(fù)發(fā)后再治療,達(dá)到停藥標(biāo)準(zhǔn)或較長(zhǎng)時(shí)間的病毒應(yīng)答停藥密切隨訪（每月一次/6個(gè)月）,復(fù)發(fā)后再治療（持續(xù)長(zhǎng)期治療）,,對(duì)部分病人可考慮序貫干擾素治療，實(shí)現(xiàn)臨床治愈,總 結(jié),慢