臨床藥理學(xué)-個體化藥物治療與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)

1、,,張 偉 教授中南大學(xué)湘雅醫(yī)院臨床藥理研究所 中國藥理學(xué)會藥物基因組學(xué)專業(yè)委員會,藥物基因組學(xué)與精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),藥物基因組學(xué)和精準(zhǔn)醫(yī)學(xué),Pharmacogenomics and Personalized Medicine Act (S.976) Senator Obama’s Introductory Remarks March 23, 2007,,奧巴馬總統(tǒng)宣布“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計劃” （Precision Medic

2、ine Initiative，Currently called personalized medicine)2015年1月30日,個體化醫(yī)學(xué)現(xiàn)狀和基本原理,每年220萬患者出現(xiàn)藥物不良反應(yīng)每年需花費1770億美元藥物撤離市場的最主要原因之一導(dǎo)致5%住院率每年70萬人傷殘或死亡排在1998年以來美國住院病人死因的第6位59%藥物不良反應(yīng)由藥物代謝酶的遺傳多態(tài)導(dǎo)致,National Vital Statistics Repor

3、ts, Vol. 56, No. 10, March 7, 2008, 2001United States Data,藥物不良反應(yīng)很嚴(yán)重,藥物治療反應(yīng)個體差異是普遍現(xiàn)象,使用相同劑量后體內(nèi)藥物濃度和總量,Spears et al. TRENDS in Molecular Medicine Vol. 7 No. 5 May 2001,藥物平均有效率不到40-60%,有效率,,藥物有效性的個體差異,,降壓藥的劑量范圍,降糖藥的劑量范圍,19

4、90至今因遺傳變異致嚴(yán)重毒性而從市場撤出的藥物,由于嚴(yán)重毒性，近年來被FDA召回的藥物達(dá)40余種！制藥企業(yè)損失：400億美元；,,年齡老年，兒童，新生兒,,性別,體重/身高,,合并癥,病程,,,,,,,,基因變異是引起藥物反應(yīng)個體差異的決定性原因,器官功能肝臟, 腎臟, 心臟,環(huán)境因素食物 /吸煙 / 合并用藥,無效,安全有效,毒性,相同治療方案,,決定性因素,藥物效應(yīng)和毒性差異,基因組,基因多態(tài)性,,,,,,,,,藥物靶點,

5、藥物轉(zhuǎn)運體,藥物代謝酶,,,基因,,與藥物作用相關(guān)蛋白的基因多態(tài)性多有基因劑量效應(yīng),遺傳因素引起藥物反應(yīng)個體差異的作用環(huán)節(jié),,,,,,環(huán)境因素,藥物反應(yīng) 個體差異,藥物相互作用,遺傳因素,藥物靶點,代謝,,,,細(xì)胞,,,,,轉(zhuǎn)運體,藥物,遺傳變異的類型,,CG,,TA,,SNP,CYP2C9*2,No enzymatic activity,,430C>T (Arg144Cys),Cys,個體差異的遺傳基礎(chǔ)-單核苷酸多態(tài)性(SN

6、P),90%以上的人類變異是由SNP引起導(dǎo)致人類藥物代謝和反應(yīng)差異的主要原因,,G?T突變,...C C A T T G A C...,...C C A T T G A C...,…G G T A A C T G...,…G G T A A C T G...,...C C A T T G A C...,...C C G T T G A C...,…G G T A A C T G...,…G G C A A C T G...,...C

7、C G T T G A C...,...C C G T T G A C...,…G G C A A C T G...,…G G C A A C T G...,wt/wt野生型純合子,SNPs的基因型,,,,X,X,X,wt/mut野生型雜合子,mut/mut突變純合子,遺傳藥理學(xué)和藥物基因組學(xué),遺傳藥理學(xué)（Pharmacogenetics, PGt) : 研究DNA變異如何引起藥物反應(yīng)差異藥物基因組學(xué) ( Pharmacog

8、enomics, PGx) :研究DNA如何影響藥物反應(yīng)遺傳藥理學(xué)屬于藥物基因組學(xué)的范疇= 藥理學(xué) + 基因組學(xué), 目標(biāo):查明藥物反應(yīng)的遺傳易感性指導(dǎo)新藥開發(fā)根據(jù)個體的遺傳結(jié)構(gòu)選擇適合病人的藥物種類和劑量 傳統(tǒng)用藥的新變革個體化藥物治療,藥物基因組學(xué)研究領(lǐng)域和目標(biāo),17,個體化藥物治療(Personalized Therapy),個體化藥物治療就是應(yīng)用病人的基因型信息選擇最合適的藥物和治療方案基因?qū)虻膫€體化藥物治療

9、已經(jīng)被廣泛接受并開始進(jìn)入臨床，是4P醫(yī)學(xué)中的先行領(lǐng)域,當(dāng)今藥物治療模式：“反復(fù)探索”醫(yī)學(xué),,,觀察,診斷,治療,安全有效毒性無效,調(diào)整用藥,觀察,診斷,治療t,,基因檢測,,安全有效,未來治療模式：“量體裁衣”醫(yī)學(xué),個體化醫(yī)學(xué)模式,,基因組醫(yī)學(xué)：個體化和人人受益,,,藥物毒性但有效,藥物毒性且無效,藥物無毒性也無效,藥物無毒性且有效,相同診斷，相同治療方案,,,,,相同診斷，個體化治療方案,,藥物既無毒性也很有效l,個體化治療給

10、我們帶來了什么,20,Source: Personalized Medicine Coalition’s “The Case for Personalized Medicine”;Burrill & Company,,,服用40 mg 奧美拉唑后,Mean±95%可信區(qū)間 奧美拉唑 (mg/L),CYP2C19*2/*2,CYP2C19*1/*2,CYP2C19*1/*1,CYP2C19 基因型/表型 - 基因劑量效

11、應(yīng),AUC:,1.1 ±0.6,0.6 ± 0.3,mg.h/L,5.3±2.2,慢代謝者 (PM),EM (快代謝者),,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,S-Warfarin,Tolbutamide,Glipizide,Celecoxib,Fluvastatin,Phenytoin,Glibenclamide,Ibuprofen,Losartan*,Candesartan,Ir

12、besartan,,,,,,CYP2C9 *3/*3,CYP2C9 *1/*3,CYP2C9*1/*1,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,CYP2C9基因型與藥物代謝清除率,Kirchheiner et

13、al., CPT 77:1-16, 2005,,CYP2D6基因型與去甲替林藥物代謝,Mean plasma concentrations of nortriptyline after a single 25-mg oral dose,Weinshilboum R, N Engl J Med 2003;348:529-537,根據(jù)CYP2C9基因型調(diào)整磺脲類降糖藥劑量,Shon 2002, Lee 2002, Kirchheiner

14、2002,Niemi 2002Kirchheiner 2002,Kidd 1999,Kirchheiner 2004,Niemi 2002,根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗抑郁藥劑量,Kirchheiner J, Nickchen K, Bauer M, et el. Mol Psychiatry 2004 May; 9 (5):442-73.,Percentage of standard dose,,阿立哌唑,氟哌噻噸,氟哌啶醇,奧氮平

15、,甲哌丙嗪,甲哌丙嗪,利培酮,甲硫達(dá)嗪,氯哌噻噸,% 平均劑量,根據(jù)CYP2D6基因型調(diào)整抗精神分裂癥藥劑量,藥物基因檢測后患者的治療成本降低,從19個報告來看，其中15個顯示更加經(jīng)濟(jì)和節(jié)省醫(yī)療資源，占比78.9%。,王辰院士：精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)與藥物基因組學(xué),美國已經(jīng)有166種藥物將基因信息標(biāo)注在說明書上，歐洲藥品管理局（EMA）有88種，日本藥品和醫(yī)療器械局（PMDA）有28種，但在中國只有7-8種藥物提出模糊要求但并不強(qiáng)制執(zhí)行。這就是我們的

16、差距。 以華法令為例，有200多萬美國人在服用華法令，如果以基因信息指導(dǎo)華法令的精準(zhǔn)使用的話，出血等嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)會減少10多萬，節(jié)省醫(yī)療資源11.3億美元。我國如果全面開展精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的臨床應(yīng)用，有可能基本避免氯吡格雷、華法林、別嘌醇、卡馬西平、巰基嘌呤、甲氨蝶呤等藥物的嚴(yán)重不良事件，可有效減少藥品的無效使用，預(yù)計可將醫(yī)保的無效支付減少50%以上，從而每年為國家節(jié)約至少500億元的支出。,藥物基因組學(xué)與新藥開發(fā),傳統(tǒng)藥物臨床試驗的劑

17、量確定,無效 毒性,血內(nèi)藥物濃度,人 數(shù),中間代謝（雜合子）100mg,快代謝(野生純合子) 500mg,慢代謝(突變純合子) 10mg,,,,,劑量：100mg,傳統(tǒng)臨床試驗,基于PGx試驗,傳統(tǒng)臨床試驗個體與群體量效關(guān)系,,,,CYP2D6 EM,CYP2D6 PM,35,33,80,14,0,0,中心 1,中心 2,中心 3,受試者例數(shù),,,,,,,

18、100 ?80 ?60 ?40 ?20 ?0 ?,任一中心對CYP2D6底物的耐受性可能作出錯誤結(jié)論任一中心獲得的PK參數(shù)或三中心合并的參數(shù)均不符合白人和中國人總體人群,抗心律失常藥普羅帕酮多中心I期,抗心律失常藥普羅帕酮多中心I期,三個試驗中心分別計算所得數(shù)據(jù),三個試驗中心合并并根據(jù)藥物代謝酶表型分層計算所得數(shù)據(jù),失敗案例1：西布曲明,2010年10月30日，國家藥監(jiān)局（SFDA）發(fā)公布減肥藥西布曲明因可能增加嚴(yán)重心血管風(fēng)

19、險而將之撤出市場，而國家SFDA直到美國FDA宣布將西布曲明撤出市場后才如法炮制，也因此倍受壓力；衛(wèi)生部首席法律顧問×××表示，該事件不僅說明政府相關(guān)部門的監(jiān)管××，嚴(yán)重××，而且還說明了藥品不良反應(yīng)監(jiān)測的制度形同××；我國藥物基因組學(xué)創(chuàng)始人周宏灝院士2008年與韓國研究者共同發(fā)表權(quán)威報道，西布曲明受具有高度遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶CYP2B6所

20、代謝，其基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活性降低70%甚至完全喪失。結(jié)論：突變者體內(nèi)西布曲明的平均濃度增加252%，代謝產(chǎn)物增加148%，其體內(nèi)藥物濃度的巨大個體差異極可能造成藥物不良反應(yīng)。,失敗案例2. 非那西丁,非那西丁因引起腎毒性、致癌和高鐵血紅蛋白血癥于上世紀(jì)80年代被英國從市場上撤出；非那西丁首先由CYP1A2氧位脫乙基化生成對乙酰氨基酚，然后結(jié)合葡萄糖醛酸、磺基和谷胱甘肽經(jīng)尿液排出體外；CYP1A2基因存在多種導(dǎo)致代謝活性下降的基因突

21、變，如CYP1A2*11突變可導(dǎo)致非那西丁的氧位脫乙基化途徑受阻，導(dǎo)致藥物經(jīng)過其他通路代謝而產(chǎn)生有毒產(chǎn)物；結(jié)論：可惜！,失敗案例3. 曲格列酮,目前我國確診的糖尿病患者人數(shù)已經(jīng)超過2000萬, 并且預(yù)計到2025年該患病人數(shù)將增加至5000萬；新型的治療糖尿病藥物，因其可導(dǎo)致嚴(yán)重甚至致命的肝毒性而被FDA從市場上撤出；日本人群臨床研究分析了51個候選基因上的68個基因多態(tài)性，發(fā)現(xiàn)曲格列酮所致的轉(zhuǎn)氨酶升高由GSTM1和GSTT1同時

22、沉默基因型所導(dǎo)致；結(jié)論：可惜！,失敗案例4. 西伐他汀,中國高脂血癥的發(fā)病率保守估計為8%，全國有約一億人口患有高脂血癥，且腦力勞動者最容易出現(xiàn)；西立伐他汀為HMG-CoA還原酶抑制劑，作為他汀類降脂藥于1999年被美國FDA批準(zhǔn)上市。上市以來，全球80多個國家600多萬人服用過該藥，僅美國服用人數(shù)超過70萬；2001年，因西立伐他汀可導(dǎo)致嚴(yán)重的橫紋肌溶解癥而撤市；OATP1B1基因的T521C基因多態(tài)性是他汀類藥物的主要不良反

23、應(yīng)橫紋肌溶解的獨立決定因子，對于預(yù)測和預(yù)防他汀類的肌毒性具有重要意義。,Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113–124,歐洲EMA宣布他汀類藥物應(yīng)根據(jù)SLCO1B1 521T>C基因突變情況給予不同劑量，可避免橫紋肌溶解毒性,西伐他汀本可在列！,成功案例1：赫塞汀,Ⅲ期臨床中最有名的案例是曲妥珠單抗（羅氏-Genetec，赫塞汀，以HER2為靶點的單抗藥物）；該實驗僅入選470名生物標(biāo)記為陽性的受試

24、者亞群即獲得FDA批準(zhǔn)上市；而估計不檢測HER2靶標(biāo)表達(dá)的臨床試驗樣本保守估計超過2200名，時間成本與經(jīng)濟(jì)成本超過數(shù)倍；批準(zhǔn)時間6個月。,成功案例2：伊馬替尼,特異性抑制Bcr- Abl酪氨酸激酶，用于治療白血病和胃腸道腫瘤等多種腫瘤。采用個體化藥物的開發(fā)模式，針對C-kit 特定基因型患者，其臨床研究規(guī)模小，時間短，投資少。2003年市場銷售額就達(dá)到了3億美元，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過了其預(yù)測市場的5000萬美元/年。,治療艾滋病藥物阿巴卡

25、韋，約5%的白人可發(fā)生過敏反應(yīng)，F(xiàn)DA在藥品說明書中發(fā)布黑框警告藥物安全性；藥廠和科研單位的研究成果發(fā)現(xiàn)HLA-B*5701是阿巴卡韋過敏的遺傳標(biāo)記；FDA特地就說明書做出修改：“阿巴卡韋應(yīng)用前應(yīng)檢測HLA-B*5701基因突變，可降低藥物過敏的風(fēng)險，初次應(yīng)用無過敏反應(yīng)的患者再次應(yīng)用該藥時也推薦檢測HLA-B*5701基因突變?！痹贔DA和EMEA公布該信息后的6個月內(nèi)該藥在歐洲的銷量和處方量增加了9倍，因為HLA-B*5701基

26、因檢測使病人對藥物安全性的信心大增。,成功案例3：阿巴卡韋,新舊藥物臨床試驗?zāi)Ｊ降某杀拘б娣治?藥物臨床試驗新舊模式的異同,基于藥物基因組學(xué)的新藥臨床試驗,FDA：基于癥狀的用藥模式將被基于PGx的個體化用藥所取代，重磅炸彈型藥物開發(fā)模式將被精密制導(dǎo)型新藥開發(fā)模式所取代。,上市時間由10-12年縮短為3-5年；投資降低2-5倍，甚至10倍,藥物基因組學(xué)與精準(zhǔn)治療,案例：卡馬西平與SJS/TEN,適應(yīng)癥：用于治療癲癇和心律失常；藥理機(jī)制

27、：卡馬西平穩(wěn)定過渡興奮的神經(jīng)細(xì)胞膜，抑制反復(fù)的神經(jīng)放電，減少突觸對興奮沖動的傳遞。通過封閉電壓依從性鈉離子通道，抑制兒茶酚胺的積累和谷氨酸的釋放起抗癲癇作用；通過抑制多巴胺和去甲腎上腺素的積累抗躁狂。PGx標(biāo)簽：人類白細(xì)胞抗原HLA-B*1502和HLA-B*3101攜帶者發(fā)生SJS/TEN的風(fēng)險增高數(shù)百甚至上千倍，嚴(yán)格禁止使用卡馬西平。,多形性紅斑，發(fā)熱、小皰、紫癜、壞死；死亡率30~40%,多形糜爛性紅斑 (Stevens-Jo

28、hnson Syndrome， SJS),N Engl J Med 2011;364:1126-33.Pharmacogenomics. 2010 Mar;11(3):349-56,案例：順鉑與耳毒性,Nature GeNetics volume 41 | number 12 | december 2009,順鉑耳毒性：順鉑是目前所知的耳毒性最強(qiáng)的藥物之一，10-25%的成人接受順鉑化療將導(dǎo)致嚴(yán)重、雙側(cè)、永久性的聽力損傷；兒童約60%

29、可導(dǎo)致耳毒性，嚴(yán)重影響聽力，甚至語言和認(rèn)知的發(fā)育；順鉑耳毒性可導(dǎo)致化療劑量減低、療程提前終止等后果，進(jìn)而影響腫瘤化療后的生存率；TPMT參與順鉑及其毒性代謝產(chǎn)物的解毒過程。PGX標(biāo)簽：TPMT*2、*3、*4、*18變異者應(yīng)用順鉑時面臨耳毒性高風(fēng)險；攜帶>1個以上TPMT風(fēng)險等位基因的患者應(yīng)減低順鉑的劑量或調(diào)整用藥方案。尤其是對兒童而言。,案例：伊立替康與嚴(yán)重腹瀉和血液毒性,適應(yīng)癥：與5-FU和亞葉酸聯(lián)合用于轉(zhuǎn)移性結(jié)

30、直腸癌的治療，或用于5-FU化療后復(fù)發(fā)或進(jìn)展性的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌；藥理機(jī)制：伊利替康在體內(nèi)由羧酸酯酶代謝為活性強(qiáng)1000倍的SN38進(jìn)而抑制腫瘤細(xì)胞的拓?fù)洚悩?gòu)酶，SN38進(jìn)而由葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶UGT1A1代謝排出。UGT1A1*28/*28導(dǎo)致酶活性降低，清除減慢，可引起4度粒細(xì)胞降低或嚴(yán)重威脅生命的腹瀉。PGx標(biāo)簽：UGT1A1*28/*28 (UGT1A1*6/ *6)純合子使用劑量大于250mg/m2者，需降低30%劑量，此時可

31、根據(jù)中性粒細(xì)胞計數(shù)適當(dāng)增加劑量。UGT1A1野生型純合子無需調(diào)整劑量。,Pharmacogenetics and genomics. 2014. Barbarino Julia M, et al.,Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113–124,案例：他汀類藥物與橫紋肌溶解毒性,案例：伏立康唑和嚴(yán)重ADR,PGX機(jī)制：伏立康唑的作用機(jī)制是抑制真菌中由細(xì)胞色素P450 介導(dǎo)的14α-甾醇去甲基化，從

32、而抑制麥角甾醇的生物合成。經(jīng)CYP2C19代謝，PM者血藥濃度過高可引起肝損傷、視覺損傷、心臟毒性、神經(jīng)毒性和嚴(yán)重過敏反應(yīng)。,Pharmacogenomics. 2011 Jun;12(6):861-72 J Clin Pharmacol. 2009 Feb;49(2):196-204,案例：氟氯西林與嚴(yán)重肝損傷,適應(yīng)癥：葡萄球菌所致外周感染 ；藥理機(jī)制：氟氯西林是一種半合成的耐青霉素酶的青霉素，主要通過抑制細(xì)菌

33、細(xì)胞壁的生物合成，加速細(xì)菌細(xì)胞壁的分解，從而起到抗菌作用。氟氯西林可能導(dǎo)致瘀膽型肝損傷，嚴(yán)重者可致命，常見于女性患者、老年人及長程治療者。PGx標(biāo)簽：攜帶HLA-B*5701等位基因患者與氟氯西林引起的肝毒性間存在強(qiáng)相關(guān)性，突變基因型發(fā)生嚴(yán)重肝毒性風(fēng)險增高80倍，需嚴(yán)密關(guān)注或者換藥。臨床上也可采用HCP5基因rs2395029位點代替HLA-B*5701。不攜帶HLA-B*5701等位基因者可常規(guī)使用氟氯西林。,Nat Genet.

34、2009 Jul;41(7):816-9.,,,,,,,,案例：西布曲明與心血管毒性,2010年10月30日，國家藥監(jiān)局（SFDA）發(fā)公布減肥藥西布曲明因可能增加嚴(yán)重心血管風(fēng)險而將之撤出市場；周宏灝院士2008年與韓國研究者共同發(fā)表權(quán)威報道，西布曲明受具有高度遺傳多態(tài)性的藥物代謝酶CYP2B6所代謝，其基因多態(tài)性導(dǎo)致酶活性降低70%甚至完全喪失。結(jié)論：突變者體內(nèi)西布曲明的平均濃度增加252%，代謝產(chǎn)物增加148%，其體內(nèi)藥物濃度的巨

35、大個體差異極可能造成藥物不良反應(yīng)。,Clinical pharmacology & Therapeutics | VOLUME 86 NUMBER 5 | NOVEMBER 2009,,,,,CYP2C19*2和CYP2C19*3,案例：氯吡格雷與心血管事件,PGX機(jī)制：氯吡格雷是一種血小板聚集抑制劑。氯吡格雷選擇性也抑制二磷酸腺苷（ADP）與血小板受體的結(jié)合，抑制血小板聚集，氯吡格雷必須經(jīng)CYP2C19代謝轉(zhuǎn)化為活性代謝產(chǎn)物才

36、能抑制血小板的聚集。,Clinical pharmacology & Therapeutics | VOLUME 94 NUMBER 3 | SEPTEMBER 2013,第一階段：基因型預(yù)測起始劑量,案例：華法林與出血風(fēng)險,第二階段：綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量,案例：華法林與出血風(fēng)險,Warfarin dose（mg/d）= [5.6044 ? 0.2614(age) + 0.0087(height in cm) + 0.012

37、8 (weight in kg) ? 0.8677(VKORC1-1639 A/G) ?1.6974(VKORC1-1639 A/A) ? 0.4854(VKORC1 genotype unknown) ? 0.5211(CYP2C9*1/*2) ? 0.9357(CYP2C9*1/*3) ? 1.0616(CYP2C9*2/*2) ? 1.9206 (CYP2C9*2/*3) ?2.3312 (CYP2C9*3/*3) ? 0.218

38、8 (CYP2C9 genotype unknows) ? 0.1092(Asian race) ? 0.2760(Blacks) ? 0.1032(Mixed race) + 1.1816(Enzyme induces) ? 0.5503(Amidarone) ]2/7,Pharmacogenetic dosing algorithm (international multiple center containing 9 contri

39、es and 4043 subjects,The International Warfarin Pharmacogenetics Consortium, N Engl J Med 2009;360:753-64.,第三階段：改進(jìn)后的綜合數(shù)學(xué)模型預(yù)測起始劑量 http://www.WarfarinDosing.org,,案例：華法林與出血風(fēng)險,個體化醫(yī)學(xué)的倫理、法律、社會問題,（1）保護(hù)個人基因信息隱私權(quán) 未經(jīng)本人同意，均不能獲

40、知相關(guān)的個人基因信息。尊重被檢者本人因種種原因而不愿知道自己某些基因信息的選擇。基因檢測單位應(yīng)制定合理獲得、轉(zhuǎn)移、保留個人遺傳信息的程序和規(guī)定。（2）尊重個人基因知情權(quán)  檢測前，必須告知被檢者檢測的目的、意義、程序、結(jié)果及風(fēng)險，由本人同意。經(jīng)本人同意而得出的檢測結(jié)果，應(yīng)當(dāng)真實地告知個人。科學(xué)地、全面地、正面地向其解釋在疾病發(fā)生中的風(fēng)險評估以及在藥物治療當(dāng)中的積極意義，使病人能正確地、積極地對待個體的基因

41、信息。(3)反對基因歧視原則個人的基因信息可能帶來基因歧視。要保護(hù)個體不受基因歧視，在當(dāng)今首要的是要保護(hù)個人基因信息的隱私，其次就是要建立完善的法律體系和社會道德體系。 在個體化治療的基因檢測中，雖然不是以遺傳性疾病檢測和疾病預(yù)測為目的，但因其仍需檢測基因突變且存在潛在的疾病易感性和預(yù)后預(yù)測的可能，會帶來社會、心理及經(jīng)濟(jì)的風(fēng)險。因此，除體細(xì)胞突變檢測外，在采集標(biāo)本前應(yīng)告知患者以上風(fēng)險并簽署知情同意書。,Page 58,Ackno