sle目標(biāo)治療協(xié)和醫(yī)院趙巖

1、狼瘡：“目標(biāo)治療” 的曙光？,2012 趙巖北京協(xié)和醫(yī)院風(fēng)濕免疫科,,CD20(Rituximab): RCT研究,EXPLORER LUNAR BELIEVERS RING,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER).Lupus. 2011 Jun;20(7):709-1

2、6. Efficacy and safety of rituximab in patients with active proliferative lupus nephritis: the Lupus Nephritis Assessment with Rituximab study. Arthritis Rheum. 2012 ; 64(4):1215-26.,EXPLORER研究：首個(gè)狼瘡治療研究的RCT目標(biāo)治療，并以失敗告終評(píng)

3、價(jià)體系：BILAG,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,CD20(Rituximab): EXPLORER的主要目標(biāo),主要臨床反應(yīng)：24周所有器官BILAG評(píng)分C或更好并維持至52周，且整個(gè)實(shí)驗(yàn)中無(wú)中重度復(fù)發(fā)（中重度復(fù)發(fā)：≥1個(gè)

4、新的BILAG評(píng)分A/B）部分臨床反應(yīng)： (1) 24周時(shí)所有器官BILAG評(píng)分C或更好并維持16周以上 (2) 24周時(shí)≤1個(gè)器官BILAG評(píng)分B并維持至52周無(wú)中重度復(fù)發(fā) (3) 24周時(shí)≤2個(gè)器官BILAG評(píng)分B并維持至52周無(wú)中重度復(fù)發(fā)， 但要求患者基線情況是： 1A加≥2B, 或≥2A, 或≥4B,Assessment of flares in lupus patien

5、ts enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,失??！,EXPL

6、ORER研究的主要啟示：,如何設(shè)定狼瘡治療的目標(biāo),Assessment of flares in lupus patients enrolled in a phase II/III study of rituximab (EXPLORER). Lupus. 2011; 20(7):709-16.,BLISS-52研究：首個(gè)取得成功的狼瘡RCT目標(biāo)治療研究，成功！,Lancet 2011; 377: 721–31,Belimumab(貝

7、利木單抗): BLISS-52研究,活動(dòng)性狼瘡867例：SLEDAI>6, ANA或anti-dsDNA陽(yáng)性Belimumab 10 mg/kg or 1 mg/kg (d0, 14, 28以后每28d一次至48w) + 標(biāo)準(zhǔn)治療（SOC）主要終點(diǎn): SLE responder index (SRI)SLEDAI改善≥4無(wú)新發(fā)BILAG A, 或新發(fā)BILAG B≤1PGA與基線相比無(wú)惡化（增加≤ 0.3/3）,Lanc

8、et 2011; 377: 721–31,狼瘡治療藥物現(xiàn)狀：,標(biāo)準(zhǔn)治療(standard of care, SOC)：基于小樣本觀察和開(kāi)放研究FDA批準(zhǔn)的治療藥物：阿司匹林(1948)，HCQ/CQ和皮質(zhì)激素(1955)大多數(shù)藥物適應(yīng)癥外使用：NSAIDs、靜脈MP、CTX、MMF、MTX、AZA等FDA唯一基于RCT研究批準(zhǔn)的治療藥物：Belimumab(2011),狼瘡的治療：,我們能做到目標(biāo)治療嗎？（Treat to T

9、arget）,狼瘡腎病的治療（T2T） 狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?） 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位 治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn) 未來(lái)狼瘡治療的趨勢(shì),狼瘡腎病的誘導(dǎo)緩解治療,目標(biāo)治療(T2T)：完全反應(yīng)或部分反應(yīng),完全腎臟反應(yīng)（complete renal response，CRR）尿蛋白/肌酐比值<50mg/mol（蛋白尿<0.5克/24小時(shí)）以及腎功能正?；蚪咏＃ㄈ绻爱惓?，當(dāng)前值應(yīng)處于正常GFR的10%的變化以內(nèi)

10、）部分腎臟反應(yīng)（partial renal response，PRR），蛋白尿減少量≥50%，并且腎功能正常或接近正常應(yīng)在治療開(kāi)始后6-12個(gè)月達(dá)標(biāo)復(fù)發(fā)(RR)：蛋白尿加倍，或血尿伴GFR下降,Ann Rheum Dis 2012;71:7,狼瘡腎炎近期隨機(jī)對(duì)照研究(RCTs),MMF vs CYCAZA vs CYCTacrolimus vs CYCMMF + Tacrolimus vs CYCMMF

11、 vs tacrolimusMMF + rituximab vs MMF + placebo,Expert Rev Clin Pharmacol. 2011;4(4):437-451,狼瘡腎病的誘導(dǎo)緩解治療,MMF(2-3g/d)或CTX+皮質(zhì)激素,狼瘡腎炎的維持治療：什么藥物最好?,Miami study (2004)Moroni et al. (2006)MAINTAIN study (2011)Aspr

12、eva Lupus Management Study (ALMS) – maintenance phase (2010),Contreras et al. NEJM 2004; Moroni et al. CJASN 2006Houssiau et al. Ann Rheum Dis 2011; Wolfy et al. Vancouver meeting 2010,狼瘡腎病的維持期治療,MMF(0.5-2g/d)或AZA,狼瘡腎病的

13、維持治療（至少3-5年以上）,長(zhǎng)期維持：MMF優(yōu)于AZA（AZA維持治療，復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)高）,2012-EULAR/ERA-EDTA聯(lián)合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療,,EULAR 2012指南：III或IV型LN,III-IV（±V）型： MMF2-3g/天，持續(xù)6個(gè)月（A），或低劑量靜脈CY（3g，3個(gè)月）（A）有不良預(yù)后因素（GFR急劇下降，新月體或纖維素樣壞死）可考慮大劑量靜脈CY六個(gè)月（每月0.75-1g/m2）

14、（A）或口服CY三個(gè)月（2-2.5mg/kg/天）（B）對(duì)于給藥方案，最初應(yīng)結(jié)合：連續(xù)3次靜脈MP500-750mg，隨后口服強(qiáng)的松0.5mg/kg/天四周，隨后4-6月減量 至≤10mg/天（C）,EULAR 2012指南：?jiǎn)渭僔型,單純V型狼瘡腎炎且蛋白尿>1g/d：MMF靶劑量2-3g/天，持續(xù)6個(gè)月，并聯(lián)合口服強(qiáng)的松 （B)替代治療或MMF無(wú)反應(yīng)：CY（A）或鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（B）或利妥昔單抗（C）,

15、低劑量MMF（起始劑量2g/d-0.5g/d)）或AZA（<2mg/kg/d），至少持續(xù)3年以上；與小劑量強(qiáng) 的松聯(lián)用（5-7.5mg/d）（A） 然后可嘗試逐步減停藥，首先是糖皮質(zhì)激素（C） 對(duì)初始MMF治療有效，應(yīng)繼續(xù)使用MMF（C）若有計(jì)劃妊娠，則應(yīng)改為AZA治療（C） 可考慮鈣調(diào)磷酸酶抑制劑（C）,EULAR 2012指南：LN的維持治療,狼瘡腎病的治療（T2T） 狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?） 羥基

16、氯喹在狼瘡治療中的地位 治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn) 未來(lái)狼瘡治療的趨勢(shì),狼瘡的治療：,整體(系統(tǒng))治療的目標(biāo)是什么？,狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(Disease Activity Score)：,SLEDAI： SLEDAI、SLEDAI-2K、SRI-50 SELENA-SLEDAIBILAG： 經(jīng)典的BILAG、BILAG2004復(fù)合指數(shù)(composite indices)： SRI、BIC

17、LA,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291,SLEDAI,抽搐8精神癥狀8器質(zhì)性腦病癥狀8視力下降8顱神經(jīng)受累8狼瘡頭痛8腦血管意外8血管炎8關(guān)節(jié)炎 4肌炎4管型尿 4血尿4,蛋白尿4膿尿4新出皮疹2脫發(fā)2

18、粘膜潰瘍2胸膜炎2心包炎2低補(bǔ)體血癥2抗DNA抗體升高2發(fā)熱1血小板減少1白細(xì)胞減少1,The development and validation of the SLE Disease Activity Index (SLEDAI). Arthritis Rheum 1992;35:630-40.,SLEDAI的優(yōu)點(diǎn)：,簡(jiǎn)單，利于回顧性分析（均為客觀指標(biāo)）評(píng)估了SLE常見(jiàn)的24項(xiàng)

19、臨床參數(shù)（一定是和病情活動(dòng)性相關(guān)的參數(shù)）反應(yīng)病情的活動(dòng)度：輕微：0-5 中度：6-12 高度：13-20明顯改善：減少3-7分以上反應(yīng)病情的復(fù)發(fā)：輕中度復(fù)發(fā)≥3分改變，重度復(fù)發(fā)≥12分改變,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;

20、29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,SLEDAI的缺點(diǎn)：,部分改善不能反應(yīng)已有的指標(biāo)加重不能反應(yīng)部分指標(biāo)評(píng)分“不公”：CNS/LN評(píng)分權(quán)重過(guò)大，血小板減少不包括癥狀非基于器官的評(píng)價(jià)：一個(gè)器官的改善可能被另一個(gè)器官的惡化所掩蓋，總體評(píng)分反應(yīng)不出,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J

21、Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,BILAG：,J Rheumatol 2002;29;288-291,僅對(duì)狼瘡導(dǎo)致的表現(xiàn)評(píng)分,BILAG：數(shù)字評(píng)分0/1/2/3/4與A/B/C/D/E的轉(zhuǎn)換,J Rheumatol 2002;29;288-291,基于治療的意愿和強(qiáng)度,BILAG：骨骼肌肉,J Rheumatol 2002;29;288-291,BILAG的優(yōu)點(diǎn)：,器官特異，反應(yīng)全身病情可以觀察

22、不同程度的復(fù)發(fā)：如嚴(yán)重復(fù)發(fā)，BILAG-A、中度復(fù)發(fā)，BILAG-B可以評(píng)價(jià)對(duì)治療的反應(yīng)：從A-C，從B-C,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,BILAG的缺點(diǎn)：,僅與1個(gè)月前比較，不能直接和基線比較BILAG B可能輕易得到嚴(yán)重程度有“封頂”復(fù)雜，費(fèi)時(shí)需要培訓(xùn)不

23、適合回顧性分析,Arthritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,狼瘡疾病活動(dòng)指數(shù)(Disease Activity Score)：,SELENA-SLEDAISLEDAI-2KECLAMSLICCBILAG ALL D/EBILAG-2004SLEDAI-50,Ar

24、thritis Rheum 1992;35:630-40. J Rheumatol 2002;29;288-291J Rheumatol. 2011 Nov; 38(11):2395-9.,如果狼瘡目標(biāo)治療（T2T）是臨床緩解（remission）,,復(fù)合指數(shù)：SLE responder index (SRI),百利木單抗：BLISS-52研究主要終點(diǎn): SLEDAI改善≥4 無(wú)新發(fā)BILAG A, 或

25、新發(fā)BILAG B≤1 PGA與基線相比無(wú)惡化（增加≤ 0.3/3）,Lancet 2011; 377: 721–31,ACR-2011,狼瘡腎病的治療（T2T） 狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?） 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位 治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn) 未來(lái)狼瘡治療的趨勢(shì),抗瘧藥對(duì)狼瘡腎炎預(yù)后的研究（Barcelona cohort）,Lupus,2008;17:281-288,Ann Rheum Dis 201

26、0;69:20–28.,基于療效和安全性，大部分SLE患者，不論其輕重，HCQ應(yīng)該作為全程用藥，并且繼續(xù)用于妊娠期。,Ruiz-Irastorza G, et al.Ann Rheum Dis. 2010;69:20-28,2012-EULAR/ERA-EDTA聯(lián)合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療,均應(yīng)接受HCQ治療,狼瘡腎病的治療（T2T） 狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?） 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位 治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn) 未來(lái)狼瘡治

27、療的趨勢(shì),2012-EULAR/ERA-EDTA聯(lián)合推薦成人和兒童狼瘡腎炎的治療,ACEI或ARBs：LN或高血壓者（B）Bp應(yīng)控制在130/80以下它汀類藥物：血脂異常（LDL<2.6）（C）乙酰水楊酸：抗磷脂抗體陽(yáng)性者（C）鈣和維生素D補(bǔ)充（C）使用非活性疫苗進(jìn)行接種免疫（C）抗凝治療：血清白蛋白<20g/L的腎病綜合征，尤其是癥狀持續(xù)存在或出現(xiàn)抗磷脂抗體的情況（C）,腎功能：SCr高，易ARF血液系統(tǒng)：

28、貧血、血小板減少血壓：高血壓明顯治療反應(yīng)差,結(jié)果-臨床,,,,研究背景,如何優(yōu)化RAAS阻斷劑？,ARB劑量加倍 限鹽和ARB聯(lián)合 利尿劑和ARB聯(lián)合 聯(lián)合用藥ACEI和ARB,ACEI/ARB在腎功能不全患者中的應(yīng)用,出現(xiàn)GFR下降后的處理及監(jiān)測(cè),K/DOKI（Kidney Disease Outcome Quality Initiative） ：American Journal of

29、 Kidney Diseases, February 2002,狼瘡腎病的治療（T2T） 狼瘡的系統(tǒng)治療（T2T?） 羥基氯喹在狼瘡治療中的地位 治療狼瘡的其它關(guān)注點(diǎn) 未來(lái)狼瘡治療的趨勢(shì),狼瘡的靶向治療 狼瘡治療的少用甚至無(wú)激素時(shí)代,CD20(Rituximab): BELIEVERS研究,難治性或復(fù)發(fā)LNMP 500mg*2天，無(wú)口服激素MMF+RTX或?qū)φ照T導(dǎo)LN達(dá)標(biāo)（CR或PR）,Rheumatology，2012

30、 Mar;51(3):476-81.,Early treatment with rituximab in newly diagnosedsystemic lupus erythematosus patients: a steroid-sparing regimen.,Post-BCDT, no patient developed any significant deterioration, mean serum anti-dsDNA

31、 antibody levels fell by >70% at 1 month and serum C3 level normalized in two patients by 6 months. There were no adverse events. The mean cumulative prednisolone dose at 6 months for the BCDT patients was 1287mg vs 2

32、835mg for the controls.Early treatment of SLE patients with BCDT is safe and effective and enables a reduction in the overall steroid burden.,目前狼瘡治療的原則：,控制疾病活動(dòng)度（活動(dòng)評(píng)分貫穿整個(gè)治療過(guò)程）防止疾病所致的不可逆損傷預(yù)防復(fù)發(fā),目前狼瘡治療的原則：,阻止終末期腎病的發(fā)生切記：狼