病毒性腦炎的診斷治療新進(jìn)展

1、病毒性腦炎診斷治療及新進(jìn)展,,前言,病毒性腦炎診斷思路,病毒性腦炎治療指南,內(nèi)容,1,2,3,前言,內(nèi)容,1,前言,隨著醫(yī)學(xué)影像學(xué)和病毒學(xué)檢測技術(shù)的進(jìn)步，以及有效的抗病毒藥物的應(yīng)用，病毒性腦炎的治療得到了革命性的進(jìn)展然而仍有一些治療的誤區(qū)存在，例如診斷不及時(shí)導(dǎo)致治療效果差；普遍的抗生素應(yīng)用，而不考慮患者的致病原因；并且越來越多的免疫力低下的人群罹患中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的幾率增加也給臨床醫(yī)生提出了新的挑戰(zhàn)因此,本次報(bào)告的內(nèi)容主要是探討如何

2、能更及時(shí)的診斷和更正確的治療病毒性腦炎,病原學(xué),病毒性腦炎致病病毒（按病毒種屬分類 ）皰疹病毒 單純皰疹病毒 1 & 2，水痘帶狀皰疹病毒, EB 病毒, 巨細(xì)胞病毒, 人類皰疹病毒 types 6 & 7腸道病毒 柯薩奇病毒, 腸道病毒70 & 71,?？刹《?脊髓灰質(zhì)炎病毒副黏液病毒 麻疹病毒,流行性腮腺炎病毒其它(rarer causes)

3、 流感病毒, 腺病毒, 風(fēng)疹病毒,概念,區(qū)分兩個(gè)名詞： 腦炎 腦病,引發(fā)腦病的常見病因： 代謝性疾病 藥物過量和酒精中毒 鑒別點(diǎn)： 一般缺少發(fā)熱病史 腦脊液缺乏特異性改變 影像學(xué)無相關(guān)改變,部分血管出現(xiàn)嚴(yán)重的血管炎,腦實(shí)質(zhì)和神經(jīng)元細(xì)胞首先受累,,,發(fā)病機(jī)理,感染后脫髓鞘也參與損傷機(jī)制,病毒對細(xì)

4、胞的直接損害+感染后免疫反應(yīng),究竟是半月神經(jīng)節(jié)內(nèi)的病毒再次活化還是腦實(shí)質(zhì)內(nèi)存在病毒感染？,HSV-1 感染首先出現(xiàn)在口腔粘膜—唇皰疹、潰瘍 血清學(xué)研究表明90%的成年人曾感染HSV-1沿三叉神經(jīng)向心性穿行到達(dá)半月神經(jīng)節(jié)—潛伏感染。大約70%的HSV-1腦炎患者體內(nèi)存在病毒抗體，這說明病毒的再度活化在發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮很大作用,病理,因單純皰疹腦炎死亡的患者的顳葉腦組織標(biāo)本A圖：血管周圍大量炎性細(xì)胞浸潤：巨噬細(xì)胞、淋

5、巴細(xì)胞和膠質(zhì)細(xì)胞。B圖：高倍視野下小膠質(zhì)細(xì)胞和死亡的神經(jīng)元細(xì)胞,病毒性腦炎診斷思路,內(nèi)容,2,診斷思路 —1、何時(shí)開始考慮腦炎診斷,經(jīng)典的前驅(qū)癥狀：急性類感染綜合征進(jìn)展癥狀：高熱 頭痛 惡心 嘔吐 意識(shí)狀態(tài)改變伴隨癥狀：癲癇發(fā)作 局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀,,一項(xiàng)基于93例單皰腦炎患者的研究表明： 91%的患者入

6、院時(shí)發(fā)熱； 76%的患者出現(xiàn)定向力障礙； 59%的患者出現(xiàn)語言功能障礙； 41%的患者出現(xiàn)行為改變； 33%的患者出現(xiàn)癲癇 Raschilas F, Wolff M, Delatour F, et al. Outcome of and prognostic factors for herpes simplex encephalitis in adult patients: results of

7、a multicenter study. Clin Infect Dis 2002;35:254–60.,,出現(xiàn)語言障礙和行為改變的患者，如果發(fā)熱不明顯，常常被誤診為精神病、藥物中毒、酒精中毒，以致延誤診斷和治療提示： 任何伴隨發(fā)熱的癲癇患者，均應(yīng)考慮中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染的可能,診斷思路 —2 、重要的病史特征,對于懷疑腦炎的患者，病史往往可以提供有價(jià)值的線索，即使對于意識(shí)障礙的患者，詢問家屬甚至鄰居都可以提供幫助詢問患者最

8、近是否曾經(jīng)出過皮疹，即使患者沒有類似病史，也要詢問患者的其他家庭成員或患者的周圍人群是否有人出疹對于意識(shí)清楚的患者，詢問患者是否存在幻嗅，這可能提示患者額顳葉受累,,異地旅行史：亞洲旅行歸來的伴隨發(fā)熱和意識(shí)水平下降的患者，應(yīng)考慮日本腦炎和登革熱；非洲旅行歸來的患者，應(yīng)考慮腦型瘧疾 Whitty CJ, Lalloo D, Ustianowski A. Malaria: an update on treatment of

9、adults in non-endemic countries. BMJ 2006;333:241–5.動(dòng)物接觸史： 在美國，數(shù)次西尼羅河病毒腦炎的爆發(fā)是由攜帶病毒的病鳥引起的。,診斷思路 —3 、重要的查體發(fā)現(xiàn),檢查氣道是否通暢評價(jià)并記錄患者意識(shí)水平迅速處理感染并發(fā)癥對于輕度行為異?；蚨ㄏ蛄φ系K的患者，要記錄、描述其行為通過常規(guī)醫(yī)學(xué)查體發(fā)現(xiàn)可能導(dǎo)致患者昏迷的其他原因,,皮疹 – 是否存在帶狀皰疹，有助于病因?qū)W檢查；注射

10、針眼 – 提示靜脈內(nèi)用藥；皮膚Kaposi’s肉瘤 – 提示可能存在HIV感染HIV患者口腔潰瘍或中心凹陷性皮膚丘疹- 播散性組織胞漿菌病、隱球菌感染生殖器 – 皰疹病毒潰瘍和梅毒下疳胸部、耳、泌尿系統(tǒng) – 發(fā)現(xiàn)感染的證據(jù),,檢查癲癇相關(guān)體征 – 舌或頰咬傷可能提示癲癇發(fā)作檢查是否存在神經(jīng)系統(tǒng)局灶性體征 – 半球體征 遲緩性麻痹 震顫耳聾 – 腮腺炎病毒感染或立克次體感染伴

11、隨神經(jīng)根炎 - 巨細(xì)胞病毒 EB病毒感染,腦干腦炎診斷線索,后組顱神經(jīng)受累肌陣攣交感神經(jīng)癥狀閉鎖綜合征腦干MRI改變，伴基底部腦膜強(qiáng)化,診斷思路 —4 、初期檢查,外周血細(xì)胞計(jì)數(shù) – 白細(xì)胞增多或減少， EB病毒感染可見非典型淋巴細(xì)胞低血鈉 – 見于腦炎所致抗利尿激素分泌過多綜合征血清淀粉酶增高 – 見于腮腺炎病毒感染PCR胸片HIV抗體檢查 – 尤其對于中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染病因不明的

12、患者,診斷思路 —5 、腰穿及腦脊液檢查,腰穿檢查的價(jià)值在于：腦脊液的檢測結(jié)果可以提示是否存在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染繼而可以區(qū)分是細(xì)菌感染還是病毒感染，并以此為基礎(chǔ)確定抗感染策略以及進(jìn)一步腦脊液培養(yǎng)及PCR檢查的方向注意： 存在占位性體征、明顯的腦腫脹或腦疝的患者，腰穿檢查可能加重病情。對于懷疑存在以上情況的患者，應(yīng)首先進(jìn)行CT檢查,,中年男性，1周前流感樣病史，嚴(yán)重頭痛，進(jìn)行性意識(shí)障礙。 CSF PCR證實(shí)單純皰疹病毒感染。

13、 (A)左側(cè)顳葉低密度影伴周圍水腫；(B)幾天后同一患者頭顱CT出現(xiàn)更明顯變化,,如果CT檢查迅速完成且沒有禁忌癥，腰穿要盡量在1到2個(gè)小時(shí)之內(nèi)完成。如果患者僅存在輕度意識(shí)水平下降而沒有局灶性神經(jīng)功能缺損，可直接行腰穿檢查而不要耽誤時(shí)間去做CT檢查 van de Beek D, de Gans J, Tunkel AR, et al.Community-acquired bacterial meningitis

14、 in adults. N Engl J Med 2006;354:44–53.,,如果CT檢查要耽誤幾個(gè)小時(shí)，則即刻同時(shí)給與抗細(xì)菌及抗病毒治療。對于細(xì)菌性腦膜炎，入院和治療開始之間如果延誤6小時(shí)以上。可能影響預(yù)后。對于單皰腦炎，入院到開始治療之間的延誤超過2天，將影響預(yù)后。 Proulx N, Frechette D, Toye B, et al. Delays in the administration of antib

15、iotics are associated with mortality from adult acute bacterial meningitis. QJM 2005;98:291–8.,,對于大部分沒有禁忌癥的疑似腦炎患者，盡可能行腰穿檢查，并在數(shù)小時(shí)內(nèi)得到結(jié)果，以指導(dǎo)進(jìn)一步處置。如果已經(jīng)存在延誤或患者癥狀惡化，則應(yīng)給與阿昔洛韋治療。對于疑似腦炎患者，即使抗菌或抗病毒治療已經(jīng)開始，也要行腰穿檢查以明確病原體。單純皰疹病毒腦炎患者

16、即使在抗病毒治療開始一周以后，仍有80%可以在腦脊液中得到PCR陽性結(jié)果。 Kneen R, Solomon T, Appleton R. The role of lumbar puncture in children with suspected central nervous system infection. BMC Pediatrics 2002;2:8.,,診斷思路 —6 、病毒學(xué)檢查,病毒性腦炎的確診以基于腦組織或

17、腦脊液的病毒學(xué)檢查為基礎(chǔ)，包括： 培養(yǎng)、 PCR、 特異性的腦脊液免疫應(yīng)答,病毒性腦炎病原學(xué)檢測路徑,腦脊液PCR 所有患者： 單純皰疹病毒-1，單純皰疹病毒-2，水痘帶狀皰疹病毒，EV病毒 依據(jù)已有證據(jù)選擇： e-b病毒/巨細(xì)胞病毒（特別對于免疫缺陷患者）、腺病毒、流行性感冒、輪狀病毒（兒童）、麻疹 特殊環(huán)境 狂犬病、西尼羅河病毒、蜱傳腦炎病毒,診斷思路 —7 、影像學(xué)檢查,MRI比CT更

18、為敏感，表現(xiàn)為相應(yīng)腦部位高信號(hào)，在疾病早期MRI可能表現(xiàn)正常，而DWI可能有助于發(fā)現(xiàn)病變早期改變 Tien RD, Felsberg GJ, Osumi AK. Herpesvirus infections of the CNS: MR findings. AJR Am J Roentgenol 1993;161:167–76. McCabe K, Tyler K, Tanabe J. Diffusion-

19、weighted MRI abnormalities as a clue to the diagnosis of herpes simplex encephalitis. Neurology 2003;61:1015–16.,,一例皰疹性腦炎患者T2加權(quán)相可見右顳葉高信號(hào)影,診斷思路 —8 、電生理檢查,腦電圖常顯示非特異性高波幅慢波 過去曾認(rèn)為周期性單側(cè)癲癇樣放電提示合胞體病毒感染 Solomon T, Dung

20、 NM, Kneen R, et al. Seizures and raised intracranial pressure in Vietnamese patients with Japanese encephalitis. Brain 2002;125:1084–93.,,診斷金標(biāo)準(zhǔn): 腦組織活檢或尸體解剖,腦炎漏診的原因,錯(cuò)誤地將患者的發(fā)熱和意識(shí)障礙歸因于缺乏有力證據(jù)的泌尿系統(tǒng)感染和肺部感染；僅僅因?yàn)榛颊?/p>

21、入院時(shí)不發(fā)熱，就忽視患者可能存在隱含的熱性疾??；缺乏有力的證據(jù)而將患者的意識(shí)水平下降歸因于藥物中毒或酒精中毒；對于意識(shí)不清的患者，忽略了他們是否存在發(fā)熱和癲癇發(fā)作；對于沒有禁忌癥的患者，未行腰穿檢查,存在免疫缺陷的患者：（HIV、器官移植、惡性腫瘤、免疫抑制治療）麻疹病毒（包涵體腦炎）水痘-帶狀皰疹病毒（多灶性白質(zhì)腦?。┚藜?xì)胞病毒單純皰疹病毒人類皰疹病毒-8腸道病毒乳頭多瘤空泡病毒（進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病）,特殊患者

22、的漏診,亞急性和慢性病毒性腦炎的漏診,免疫功能正常的患者，病因如下：JC/BK病毒（進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病）麻疹病毒（亞急性硬化性全腦炎， 發(fā)生于首次感染多年以后）風(fēng)疹病毒（進(jìn)行性風(fēng)疹全腦炎，非常罕見）,病毒性腦炎治療指南,內(nèi)容,3,治療,三原則：是否應(yīng)給與抗病毒或免疫抑制治療以控制病情控制早期并發(fā)癥預(yù)防遲發(fā)性并發(fā)癥,,腦炎病人標(biāo)準(zhǔn)的監(jiān)護(hù)措施包括：面罩吸氧靜脈補(bǔ)液病關(guān)注水分電解質(zhì)平衡鼻導(dǎo)管或腸道外

23、營養(yǎng)支持并發(fā)癥處理意識(shí)障礙病人應(yīng)早期由ICU小組進(jìn)行評價(jià)并盡快轉(zhuǎn)運(yùn)至ICU病房,問題一：何時(shí)開始阿昔洛韋治療,免疫功能健全的患者應(yīng)盡早給與阿昔洛韋治療，為避免可能出現(xiàn)的延誤，當(dāng)依據(jù)患者的臨床表現(xiàn)高度懷疑病毒性腦炎時(shí)，要立即開始治療,,阿昔洛韋是一種核苷類似物，對于單純皰疹病毒及部分其他皰疹病毒敏感。劑量：10 mg/kg 每日3次，可使致命性風(fēng)險(xiǎn)從70%降至20%以下。由于存在腎功能損害的風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)保證足夠的液體入量并檢測腎功能

24、。個(gè)別患者出現(xiàn)骨髓抑制、肝功能損傷 Skoldenberg B, Forsgren M, Alestig K, et al.Acyclovir versus vidarabine in herpes simplex encephalitis. Randomised multicentre study in consecutive Swedish patients. Lancet 1984;2:707–11. Whit

25、ley RJ, Alford CA, Hirsch MS, et al. Vidarabine versus acyclovir therapy in herpes simplex encephalitis. N Engl J Med 1986;314:144–9.,問題二：何時(shí)停止阿昔洛韋治療,常規(guī)療程14-21天，尤其對于皰疹病毒腦炎患者，要注意10天后可能出現(xiàn)的病情反復(fù)；有些研究者主張：在療程臨近結(jié)束時(shí)，重復(fù)腰穿檢查，如果PCR

26、仍可檢測出單純皰疹病毒，則繼續(xù)阿昔洛韋治療如果早期單純皰疹病毒檢測陰性，而其他特征符合人合胞體病毒腦炎，則應(yīng)繼續(xù)阿昔洛韋治療，并復(fù)查腰穿，如果仍為陰性，治療持續(xù)至少10天。 Yamada S, Kameyama T, Nagaya S, et al. Relapsing herpes simplex encephalitis: pathological confirmation of viral reactivation. J

27、 Neurol Neurosurg Psychiatry 2003;74:262–4.,問題三：糖皮質(zhì)激素治療的時(shí)機(jī),如果臨床癥狀或影像學(xué)提示存在出血壞死性腦炎或伴隨全身感染中毒癥狀，早期大劑量糖皮質(zhì)激素是推薦應(yīng)用的。隨后可以根據(jù)患者病情給予免疫球蛋白或血漿置換近期研究證實(shí)，即使對于沒有明顯腦水腫的患者，皮質(zhì)激素仍然可能使患者受益 Boos J, Esiri MM. Viral encephalitis in humans.

28、Washington DC: ASM Press, 2003,其他抗病毒和免疫調(diào)節(jié)治療,急性病毒性腦炎,,亞急性/慢性腦炎,癲癇發(fā)作、高顱壓和其他并發(fā)癥的治療,未加以控制的癲癇可以導(dǎo)致代謝活動(dòng)增加、酸中毒和血管舒張，進(jìn)而進(jìn)一步增高顱壓，這一過程不斷循環(huán)，造成嚴(yán)重腦水腫和腦疝。如果患者癲癇不能通過小劑量苯妥英鈉和苯二氮卓類藥物控制，則可以進(jìn)行氣管插管和呼吸機(jī)輔助呼吸，在嚴(yán)密監(jiān)測下給與大劑量抗癲癇藥物治療,標(biāo)準(zhǔn)的控制顱內(nèi)壓增高的措施包括,

29、患者頭部高于足部30°；保持患者頭部正直，避免靜脈回流梗阻；保持動(dòng)脈二氧化碳分壓處于較低水平；滲透壓性利尿劑可以短時(shí)間降低顱內(nèi)壓,,降低深靜脈血栓形成和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)運(yùn)動(dòng)受限的患者應(yīng)給與彈力襪；對于沒有明確顱內(nèi)出血風(fēng)險(xiǎn)的患者，可預(yù)防性給與肝素鈉治療褥瘡預(yù)防措施：給與患者合適的床墊規(guī)律的翻身,預(yù)后,預(yù)后不佳的危險(xiǎn)因素：年齡大于60歲的患者入院時(shí)昏迷，特別是評分小于6分的患者就診至開始阿昔洛韋治療之間延誤過長

30、，特別是超過2天的患者,,三分之二的存活患者遺留神經(jīng)精神后遺癥，包括： 記憶力缺陷（69%）； 性格或行為改變（45%）； 言語障礙（41%）； 癲癇（25%） McGrath N, Anderson NE, Croxson MC, et al. Herpes simplex encephalitis treated with acyclovir: diagnosis

31、 and long term outcome. J Neurol Neurosurg Psychiatry 1997;63:321–6.,懷疑腦炎急性發(fā)熱伴有：行為異?；蛞庾R(shí)水平下降新出現(xiàn)的癲癇發(fā)作局灶性神經(jīng)體征伴/不伴腦膜炎,,腰穿前是否需要CT檢查？Glasgow<12或意識(shí)水平進(jìn)行性下降或新出現(xiàn)的癲癇發(fā)作，或局灶性神經(jīng)體征，或視神經(jīng)乳頭水腫，或免疫抑制,,,,,CT顯示：腦腫脹、腦組織移位或其他占位性損傷,,