創(chuàng)新藥物安評(píng)研究設(shè)計(jì)、總結(jié)評(píng)估關(guān)注點(diǎn)探討

1、創(chuàng)新藥物安評(píng)研究設(shè)計(jì)、總結(jié)評(píng)估關(guān)注點(diǎn)探討,第二軍醫(yī)大學(xué)藥物安全性評(píng)價(jià)中心,匯報(bào)內(nèi)容,一、安評(píng)研究簡述二、研究方案關(guān)注點(diǎn)三、總結(jié)評(píng)估關(guān)注點(diǎn)四、結(jié)語,創(chuàng)新性藥物：未在任何國家上市的新藥FDA包括三大類：防治威脅人類生命和健康的疾病防治尚無治療手段的疾病比上市藥物有明顯優(yōu)勢(shì),一、安評(píng)研究簡述,我國是指注冊(cè)管理辦法第45條未在國內(nèi)上市的從中藥、天然藥物中提取的有效成份及制劑新發(fā)現(xiàn)的藥材及制劑未在國內(nèi)外上市的化藥、生物制品

2、治療艾滋病、腫瘤、罕見病等疾病且具有明顯治療優(yōu)勢(shì)的新藥治療尚無有效治療手段的疾病的新藥,安評(píng)研究設(shè)計(jì)：應(yīng)用專業(yè)知識(shí)和必要的統(tǒng)計(jì)學(xué)知識(shí)制定的一個(gè)完整的實(shí)驗(yàn)研究計(jì)劃或方案總體要求：三個(gè)依據(jù) 三條原則 符合四性 結(jié)果可信,三個(gè)依據(jù)符合注冊(cè)管理辦法的要求 嚴(yán)格遵守GLP的規(guī)定 一定牢記Case by case 三條原則 隨機(jī) 對(duì)照 重復(fù)符合四性科學(xué)性 嚴(yán)謹(jǐn)性 規(guī)范性 可操作

3、性結(jié)果可信科學(xué) 嚴(yán)謹(jǐn) 可靠 可查,安評(píng)研究的理念更新為誰負(fù)責(zé)為誰服務(wù)委托方 企 業(yè)人 類 健 康病 人 臨 床自 己 我,人吃五谷雜糧 氣候變化無常工作負(fù)擔(dān)過重 總會(huì)生病有恙治病用藥經(jīng)常 必須有利健康關(guān)鍵藥物質(zhì)量 安評(píng)就是保障,主要問題仿制藥的安評(píng)思路一次性完成安評(píng)試驗(yàn)機(jī)械執(zhí)行指導(dǎo)原則

4、千篇一律實(shí)驗(yàn)方案化驗(yàn)單式總結(jié)報(bào)告沒有分析討論綜合評(píng)價(jià)缺乏科學(xué)性 實(shí)效性對(duì)臨床研究無參考價(jià)值,急性毒性試驗(yàn),動(dòng) 物：二種 ♀♂各半受 試 物：工藝穩(wěn)定 符合臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn) 標(biāo)示明確給藥途徑：臨床擬用途徑+原型藥物較完全進(jìn)入循環(huán)途徑（如靜脈注射）劑量和分組：小動(dòng)物4-6個(gè)劑量組 大動(dòng)物可用50%等量遞升法給藥容積：不等濃度等容量給藥,急性毒性試驗(yàn),觀察指標(biāo)和時(shí)間

5、：藥后4h內(nèi)詳觀 動(dòng)物外觀、行為、分泌物、排泄物、死亡情況、體重變化等 病理學(xué)檢查：大體解剖 組織病理學(xué)檢查: 體積、顏色、 質(zhì)地等改變時(shí)結(jié)果處理：確定NOAEL、 MTD、ALD etc 初步判斷受試物的安全范圍 綜合評(píng)價(jià)：判斷反應(yīng)與藥物作用相關(guān)性 安全范圍、毒性嚴(yán)重程度及可恢復(fù)性 毒性作用靶器官

6、,長期毒性試驗(yàn),動(dòng)物 飼養(yǎng) 受試物途徑 劑量 分 組周期 指標(biāo) 恢復(fù)期檢測(cè)次數(shù) 總結(jié)報(bào)告,長期毒性試驗(yàn),動(dòng) 物：對(duì)受試物生物轉(zhuǎn)化與人體相近 對(duì)受試物敏感 已有大量歷史對(duì)照數(shù)據(jù) 飼養(yǎng)：溫度、濕度、換氣等受 試 物：符合臨床用質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)途徑：與臨床用藥途徑一致分組：三個(gè)給藥組 對(duì)照組（空白、溶媒、

7、陽性）,長期毒性試驗(yàn),指 標(biāo)：臨床體征、血象、臨床生化、尿液、 病理、心電圖、眼科檢查恢復(fù)期：遲發(fā)的毒性反應(yīng)及恢復(fù)情況測(cè)試次數(shù)：能反應(yīng)動(dòng)態(tài)變化 發(fā)現(xiàn)有陽性指標(biāo)應(yīng)加大觀察密度總結(jié)報(bào)告：后面詳述,二、研究方案關(guān)注點(diǎn),主要內(nèi)容相同總體要求一致遵循指導(dǎo)原則依從GLP規(guī)定強(qiáng)調(diào)個(gè)案處理關(guān)鍵劑量設(shè)計(jì)重點(diǎn)指標(biāo)檢測(cè)集體討論決定,該物質(zhì)量最關(guān)鍵制備工藝要穩(wěn)定質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)寫清楚質(zhì)檢報(bào)告作依據(jù)

8、注射用藥用制劑使用期間要穩(wěn)定處方組成應(yīng)告知關(guān)注溶媒賦形劑保質(zhì)保量保供應(yīng),1、受試物,2、動(dòng)物,選擇敏感動(dòng)物是原則效、代、毒有相同動(dòng)物健康無病有報(bào)告背景資料要清楚訂購數(shù)量有余地飼養(yǎng)管理嚴(yán)要求,化藥、中藥用大鼠、犬生物技術(shù)藥物用猴注意種屬差異還有品系不同關(guān)注用藥人群選動(dòng)物,2、動(dòng)物,3、劑量設(shè)計(jì),劑量設(shè)計(jì)太重要科學(xué)準(zhǔn)確不容易機(jī)械照搬不可取掌握原則是根本定要考慮無毒劑量盡量出現(xiàn)毒性劑量達(dá)到安評(píng)目的即可,

9、常見問題要記牢怕出毒性劑量小硬找毒性劑量高應(yīng)有對(duì)照常漏掉獨(dú)自設(shè)計(jì)太自傲溝通協(xié)調(diào)不愿搞相互矛盾難解釋最終結(jié)果一團(tuán)糟等到發(fā)現(xiàn)太遲了肯定有的要重搞,請(qǐng)您一定要記牢五種方法供參考不能照搬和照抄查全文獻(xiàn)不可少做好預(yù)試最重要實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)是個(gè)寶考慮急毒 照顧藥效參考藥代 結(jié)合臨床統(tǒng)籌考慮 嚴(yán)謹(jǐn)設(shè)計(jì)應(yīng)該可以摸準(zhǔn)劑量發(fā)現(xiàn)毒性和靶標(biāo),由于溶解度(注射劑)關(guān)系，劑量無法 再增加時(shí)，也應(yīng)允

10、許以最大可溶濃度和最大允許容量設(shè)計(jì)給藥。如霧化吸入等對(duì)于由有效部位或有效成分制成的無臨床用藥基礎(chǔ)和歷史的中藥新藥，不能盲目擬定一個(gè)臨床人用量，再據(jù)此推算長毒劑量，而應(yīng)考慮動(dòng)物藥效學(xué)起效劑量皮膚給藥實(shí)驗(yàn)中宜以通用公式計(jì)算體表面積。體表面積隨體重增加而增加，應(yīng)按實(shí)際面積給藥，而非按體重給藥,劑量設(shè)計(jì)注意事項(xiàng),給藥方法同臨床否則應(yīng)該說清爽靜滴濃度和速度把握不好毒性亂頻率不少于臨床周期還是要協(xié)商,4、給藥方法（包括頻率、途徑和周期

11、）,指 導(dǎo) 原 則 規(guī) 定 必 需 做效-毒 敏 感 指 標(biāo) 最 重 要作 用 系 統(tǒng) 指 標(biāo) 別 忘 掉特 殊 指 標(biāo) 更 要 重 點(diǎn) 找不 要 小 看 食 量 和 體 重病 解 組 織 器 官 要 全 面可 能 靶 組 織 不 能 少指 標(biāo) 全 面 準(zhǔn) 確 很 重 要顯示SD和中心水平了,5、指標(biāo)檢測(cè),測(cè) 試 方 法 太 重 要先 進(jìn) 科 學(xué) 公 認(rèn) 可 靠 簡 便 快 捷 靈 敏 準(zhǔn)

12、確缺 乏 動(dòng) 態(tài) 數(shù) 據(jù) 難 比 較正 常 值 范 圍 確 定 好自 身、組 間 比 較 都 需 要結(jié) 果 判 斷 才 可 靠,檢測(cè)時(shí)間需探討常規(guī)血液生化給藥后24h不少指標(biāo)檢測(cè)就特殊如凝血、性激素、糖和電解質(zhì)等結(jié)合藥代藥效制定檢測(cè)頻率動(dòng)態(tài)檢測(cè)別忘掉這樣結(jié)果才可靠,統(tǒng)計(jì)方法選擇要正確非正態(tài)分布不能t檢驗(yàn)n值太小統(tǒng)計(jì)無意義嚙齒類組間用單因素方差分析非嚙齒類用重復(fù)測(cè)量方差分析,6、統(tǒng)計(jì)處理,總結(jié)報(bào)告不是對(duì)實(shí)驗(yàn)記錄

13、、化驗(yàn)結(jié)果、病理觀察的簡單羅列累加而是一個(gè)詳細(xì)審核數(shù)據(jù)資料的復(fù)雜工程是科學(xué)客觀、實(shí)事求是、全面總結(jié)分析提高的過程總結(jié)報(bào)告是研究工作的升華是安評(píng)研究質(zhì)量和水平的體現(xiàn),三、總結(jié)評(píng)估關(guān)注點(diǎn),例1.***ig大鼠♂3個(gè)月長毒試驗(yàn)血液指標(biāo)變化表,*個(gè)體數(shù)據(jù)表可附后,例2.***iv犬6個(gè)月長毒試驗(yàn)血清ALT變化表 (nmol/s/L，n， ±S),*個(gè)體數(shù)據(jù)表可附后,例3.***ig大鼠6個(gè)月長毒試驗(yàn)食量動(dòng)態(tài)變化（圖）,例

14、4. ***ig大鼠6個(gè)月長毒試驗(yàn)體重動(dòng)態(tài)變化（圖）,*曲線圖可用●○■□▲△,摘要（詳細(xì)）,題目：****iv 對(duì)Beagle犬3個(gè)月長毒試驗(yàn)內(nèi)容：藥名、劑量及分組、給藥途徑、 方法、給藥周期、動(dòng)物及數(shù)量、 主要觀測(cè)指標(biāo)、結(jié)果、結(jié)論 另有QA和SD的聲明,影響研究可靠性和造成研究工作偏離實(shí)驗(yàn)方案的異常情況的說明,溫濕度不符合要求檢測(cè)指標(biāo)增加 試劑更換廠家動(dòng)物異常死亡 動(dòng)物體重不符合要求

15、檢測(cè)過程中儀器發(fā)生故障檢疫期時(shí)間與實(shí)驗(yàn)方案不一致……,實(shí)驗(yàn)結(jié)果、討論和結(jié)論,實(shí)驗(yàn)結(jié)果,,,臨床癥狀應(yīng)包括觀察動(dòng)物的外觀，行為，活動(dòng)，步態(tài)，精神，食欲，大、小便，皮毛，體重變化，有無死亡等。毒性反應(yīng)的描述應(yīng)具體到每只動(dòng)物，包括毒性反應(yīng)的性質(zhì)、開始的時(shí)間、持續(xù)的過程、恢復(fù)或死亡的時(shí)間、量毒關(guān)系、時(shí)毒關(guān)系等。,實(shí)驗(yàn)結(jié)果,,,血液生化尿液指標(biāo)：嚙齒類均值很重要，非嚙齒類單個(gè)動(dòng)物的數(shù)據(jù)更有意義。有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的數(shù)據(jù)是否在實(shí)驗(yàn)室正常范圍內(nèi)，有否

16、量-效依賴，是否時(shí)-效相關(guān)，停藥時(shí)能否恢復(fù)，具體指標(biāo)具體分析,實(shí)驗(yàn)結(jié)果,,,病理診斷結(jié)果：最好能半定量或定量、詳細(xì)描述各組織臟器的具體變化，分清自發(fā)感染、操作損傷還是藥物引起，陽性結(jié)果應(yīng)具體到單個(gè)動(dòng)物，提供異常病變的彩色病理照片，可能時(shí)應(yīng)提供統(tǒng)計(jì)結(jié)果臟器絕對(duì)重量臟器相對(duì)重量（g/體重,g/腦）,中毒癥狀或死亡原因分析 陽性指標(biāo)的分析 毒性靶器官的判定 對(duì)臨床應(yīng)用的參考價(jià)值 詳細(xì)分析實(shí)驗(yàn)

17、結(jié)合三者之間的關(guān)系 臨床癥狀 血液生化 病理檢查,,,,討論的重點(diǎn),討論的原則,認(rèn)真分析比較實(shí)驗(yàn)結(jié)果、文獻(xiàn)資料和動(dòng)態(tài)報(bào)道綜合考慮臨床、生化、病理和毒代結(jié)果去粗取精、去偽存真，準(zhǔn)確判斷真假陽性科學(xué)客觀、實(shí)事求是系統(tǒng)分析毒性結(jié)果,,討論注意點(diǎn),正確理解均值數(shù)據(jù)和單個(gè)數(shù)據(jù)的意義嚙齒類：均值的意義大于單個(gè)數(shù)據(jù)非嚙齒類：單個(gè)數(shù)據(jù)更有意義，自身對(duì)照需重視綜合考慮數(shù)據(jù)的統(tǒng)

18、計(jì)學(xué)意義和生物學(xué)意義對(duì)異常數(shù)據(jù)進(jìn)行合理解釋對(duì)數(shù)據(jù)的正常范圍要有說明,1、應(yīng)注意正確理解試驗(yàn)數(shù)據(jù)的意義,,2、正確判斷毒性反應(yīng),關(guān)注毒性反應(yīng)的量-毒關(guān)系、時(shí)-毒關(guān)系考慮毒性變化幅度、性別差異判定毒性反應(yīng)的性質(zhì)、可逆程度、起始時(shí)間綜合考慮多項(xiàng)毒理學(xué)指標(biāo)的檢測(cè)結(jié)果，分析其中的關(guān)聯(lián)和可能作用機(jī)制，參考藥效和毒代研究結(jié)果,,3、推測(cè)動(dòng)物反應(yīng)對(duì)臨床試驗(yàn)的意義,實(shí)驗(yàn)動(dòng)物和人對(duì)藥物反應(yīng)存在種屬差異動(dòng)物試驗(yàn)劑量大，與臨床用藥相差甚遠(yuǎn)動(dòng)物

19、試驗(yàn)難以預(yù)測(cè)人群的特異質(zhì)反應(yīng)有些毒性反應(yīng)目前在動(dòng)物上難以檢測(cè)鑒于以上原因，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果一般不會(huì)完全再現(xiàn)于人體臨床試驗(yàn)。但如果沒有試驗(yàn)或文獻(xiàn)依據(jù)證明受試物對(duì)動(dòng)物的毒性反應(yīng)與人體無關(guān)，在進(jìn)行藥物評(píng)價(jià)時(shí)必須首先假設(shè)人最為敏感，動(dòng)物毒性實(shí)驗(yàn)中的毒性反應(yīng)將會(huì)在臨床試驗(yàn)中再現(xiàn)。,確定安全范圍描述主要毒性反應(yīng)判定可能的毒性靶器官預(yù)測(cè)臨床監(jiān)測(cè)重點(diǎn),結(jié)論的內(nèi)容,參考文獻(xiàn),指導(dǎo)原則 相關(guān)參考書 主要文獻(xiàn),總結(jié)撰寫時(shí)注意點(diǎn),表格設(shè)計(jì)要簡單清晰

20、明了內(nèi)容相對(duì)獨(dú)立不繁多量效清楚組間比較時(shí)效關(guān)系自身對(duì)照存在性別差異的指標(biāo)分別處理專門符號(hào)表示要正確數(shù)字定位要準(zhǔn)確,實(shí)驗(yàn)方法、檢測(cè)指標(biāo)和頻度等內(nèi)容要與實(shí)驗(yàn)方 案一致委托外單位開展的實(shí)驗(yàn)項(xiàng)目要加以說明對(duì)于偏離實(shí)驗(yàn)方案和影響研究可靠性的異常情況要在總結(jié)報(bào)告中說明,總結(jié)撰寫時(shí)注意點(diǎn),例5.某一藥物對(duì)大鼠指標(biāo)變化,例6、***ig對(duì)犬長毒BUN的變化（n=6）,*均為與對(duì)照組比，恢復(fù)期n=2,例7、***ig對(duì)犬長毒cre的變

21、化（n=6）,*ibd,一化藥犬長毒試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)尿成紅色，受試物組有明顯量效關(guān)系，且有時(shí)效關(guān)系，空白對(duì)照組無，停藥恢復(fù)，腎功能檢查和病理檢查均無異常，認(rèn)為藥物造成腎或輸尿管有損傷引起尿血,例8、***對(duì)尿液的影響,1.評(píng)估安評(píng)目的是否達(dá)到 找到了安全劑量NOAEL確定了毒性反應(yīng)劑量 顯示了毒性反應(yīng)表現(xiàn)明確了毒性反應(yīng)性質(zhì) 了解了可能的毒性靶器官提示了臨床關(guān)注重點(diǎn) 有了毒性反應(yīng)的對(duì)抗措施,綜合評(píng)估關(guān)注點(diǎn),方案符合科研

22、三原則人員資質(zhì)能勝任工作設(shè)施符合GLP要求統(tǒng)計(jì)處理正確準(zhǔn)確分析討論有理有據(jù)結(jié)果可信 結(jié)論可靠,2.分析結(jié)果的科學(xué)性可靠性和準(zhǔn)確性,結(jié)合藥效 藥代 安全藥理 毒代生殖毒性等全面評(píng)價(jià)該藥的安全性分析毒性作用是藥效作用的擴(kuò)大還是另有毒性作用靶點(diǎn)明確臨床研究關(guān)注重點(diǎn),3.多學(xué)科綜合評(píng)估,結(jié)合文獻(xiàn)相關(guān)資料比較同結(jié)構(gòu)或同作用機(jī)制或治同一疾病的藥物的毒性大小安全范圍 工藝優(yōu)勢(shì) 制劑特色 藥效特點(diǎn) 甚至成本 權(quán)衡利弊 風(fēng)險(xiǎn)大