中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識

1、中國消化道微生態(tài)調(diào)節(jié)劑臨床應(yīng)用共識(2016版),蔡芬芬,前言,人體腸道內(nèi)棲息著約1000種以上的細菌。腸道內(nèi)的大部分細菌定植于人體結(jié)腸內(nèi)。腸道的微生態(tài)系統(tǒng)是機體最龐大和最重要的微生態(tài)系統(tǒng)，其對宿主的健康和營養(yǎng)起著重要作用，是激活和維持腸道生理功能的關(guān)鍵因素。,正常情況下,人體選擇性地讓某些微生物定植于腸道，并為其提供適宜的棲息環(huán)境和營養(yǎng)，而這些微生物及其代謝產(chǎn)物在人體內(nèi)發(fā)揮生物屏障功能、參與免疫系統(tǒng)成熟和免疫應(yīng)答的調(diào)節(jié)，并對機體內(nèi)

2、多種生理代謝起著重要作用。當(dāng)機體受到年齡、環(huán)境、飲食、用藥等因素影響時，就會引起腸道微生態(tài)失衡,又稱為腸道菌群失衡,主要是指由于腸道菌群組成改變、細菌代謝活性變化或菌群在局部分布變化而引起的失衡狀態(tài)，表現(xiàn)為腸道菌群在種類、數(shù)量、比例、定位轉(zhuǎn)移和生物學(xué)特性上的變化。,腸道微生態(tài)失衡程度,腸道菌群失調(diào),腸道微生態(tài)失衡的診斷依據(jù),1.病史中具有能引起腸道微生態(tài)失衡的原發(fā)性疾病。2.有腸道微生態(tài)失衡的臨床表現(xiàn)：腹瀉、腹脹、腹痛、腹部不適等癥

3、狀。3.,益生菌是目前臨床使用最為廣泛的微生態(tài)制劑可依據(jù)菌株來源和作用機制分為:原籍菌制劑、共生菌制劑和真菌制劑。,原籍菌制劑所使用的菌株來源于人體腸道原籍菌群， 服用后可以直接補充原籍菌,發(fā)揮作用。,胃PH2分泌酸（HCl)對大分子物質(zhì)進行消化乳酸菌屬,,,小腸PH4-7連續(xù)的消化吸收單糖、氨基酸、脂肪酸、水腸道球菌屬、乳酸糖屬,,大腸PH7儲存、運輸食物殘渣，吸收膽酸、維生素B12雙岐桿菌屬、乳酸菌屬消化球菌

4、屬、腸道細菌等,胃腸道微生態(tài)系統(tǒng),原籍菌制劑：雙歧桿菌、乳桿菌、酪酸梭菌、糞鏈球菌等,共生菌制劑：芽孢桿菌、枯草桿菌、屎腸球菌等所使用的菌株來源于人體腸道以外,與原籍菌有共生作用,服用后能夠促進原籍菌的生長與繁殖,或直接發(fā)揮作用,如芽孢桿菌、枯草桿菌等。,真菌制劑布拉酵母菌屬真菌制劑真菌制劑特點：布拉酵母菌可與抗生素同時使用，但不能與抗真菌制劑同時使用。不能全腸道發(fā)揮作用，大多在腸道無氧區(qū)作用。適應(yīng)癥少，作用機理不明，不能相

5、互增殖。使用禁忌較多,在我國通過國家衛(wèi)生和計劃生育委員會批準應(yīng)用于人體的益生菌主要有以下種類：(1) 乳桿菌屬：德氏乳桿菌、短乳桿菌、纖維素乳桿菌、嗜酸乳桿菌、保加利亞乳桿菌、干酪乳桿菌、發(fā)酵乳桿菌、植物乳桿菌、羅特乳桿菌、約氏乳桿菌、格式乳桿菌、類干酪乳桿菌、鼠李糖乳桿菌等；(2) 雙歧桿菌屬：青春型雙歧桿菌、兩歧雙歧桿菌、嬰兒雙歧桿菌、動物雙歧桿菌、長雙歧桿菌、短雙歧桿菌、嗜熱雙歧桿菌、乳雙歧桿菌等；,(3) 腸球菌屬：糞腸球

6、菌和屎腸球菌；(4) 鏈球菌屬：嗜熱鏈球菌、乳酸鏈球菌等；(5) 芽胞桿菌屬：枯草芽胞桿菌、蠟樣芽胞桿菌屬、地衣芽胞桿菌、凝結(jié)芽胞桿菌等；(6) 梭菌屬主要為丁酸梭菌，此菌也稱酪酸梭菌；(7) 酵母菌屬主要是布拉氏酵母菌。,1、幽門螺旋桿菌相關(guān)性胃炎,幽門螺桿菌（H.pylori）感染是慢性胃炎的主要病因。隨著HP耐藥率的增高和根除率的下降及胃內(nèi)微生態(tài)的組成逐漸明確，益生菌的應(yīng)用為根除HP提供了新的思路。某些微生態(tài)調(diào)節(jié)劑可減輕

7、或消除、根除HP引起的不良反應(yīng)，布拉氏酵母菌可提高HP根除率，降低不良反應(yīng)發(fā)生率，減少抗生素相關(guān)性腹瀉。某些乳酸桿菌及雙歧桿菌、酪酸梭菌等具有一定療效。,2、非酒精性脂肪性肝病和代謝性疾病,非酒精性脂肪性肝病(NAFLD) 是指除飲酒和其他明確的肝損傷因素引起的，以彌漫性肝細胞大泡性脂肪變?yōu)橹饕卣鞯呐R床病理綜合征，包括單純性脂肪性肝病及由其演變的非酒精性脂肪性肝炎(NASH)，脂肪性肝纖維化及脂肪性肝硬化。腸道菌群在NAFLD 發(fā)

8、病中起重要作用，在國內(nèi)外研究中均發(fā)現(xiàn)調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)有助于防治NAFLD。,枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊治療非酒精性脂肪性肝炎4周，治療前后患者血清內(nèi)毒素、DAO、D- 乳酸及ALT 水平顯著降低。,楊林輝等.枯草桿菌腸球菌二聯(lián)活菌膠囊對非酒精性脂肪性肝炎患者血清內(nèi)毒素水平的影響[J]. 實用肝病雜志, 2012.15（2）：101-103.,非酒精性脂肪性肝炎患者口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊3個月,馬麗濱等。雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊對非酒精性脂

9、肪性肝炎患者血清D-乳酸和二胺氧化酶水平的影響[J]. 中國微生態(tài)學(xué)雜志, 2014.26（6）：677-679.,糖尿病和肥胖是非酒精性肝病常見的原因之一，且腸道微生態(tài)與肥胖、糖尿病密切相關(guān)。動物及臨床實驗均顯示肥胖癥與正常人群腸道菌群的差異有統(tǒng)計學(xué)意義。在糞菌移植的研究中發(fā)現(xiàn)，肥胖患者接受來自消瘦個體的腸道糞菌移植6 周后，胰島素抵抗得到了顯著改善。,肝硬化患者存在腸道菌群紊亂，細菌異位，引起腸源性內(nèi)毒素血癥，引發(fā)自發(fā)性腹膜炎，肝

10、性腦病等并發(fā)癥。 微生態(tài)制劑可減少細菌以及內(nèi)毒素生成，對肝硬化腸源性內(nèi)毒血癥患者，推薦使用含雙歧桿菌、乳桿菌及腸球菌等制劑作為輔助治療。同時預(yù)防肝硬化自發(fā)性腹膜炎和肝硬化肝性腦病，改善肝性腦病的臨床癥狀起一定作用。,21,3、肝硬化,4、肝衰竭與肝移植,4.1 肝衰竭 肝衰竭是最嚴重的肝病類型，臨床表現(xiàn)為黃疸進行性加深，膽紅素每天上升大于17.1µmol/L，或大于正常值上限10 倍以上，凝血酶原時間延長(PTA<

11、;40%)，出現(xiàn)不同程度肝性腦病及腹水等。臨床分為急性肝衰竭、亞急性肝衰竭、慢加急性肝衰竭及慢性肝衰竭。肝衰竭患者常有納差、腹脹、腹瀉、內(nèi)毒素血癥等，病情兇險，進展迅速，感染發(fā)生率達80%，其中30% 為真菌感染，病死率高達70％以上。研究發(fā)現(xiàn)，慢性重型肝炎患者腸道微生態(tài)嚴重失衡，腸道雙歧桿菌、類桿菌等有益菌顯著減少，腸桿菌科細菌、腸球菌、酵母菌等有害菌顯著增加，且腸道微生態(tài)失衡程度與肝炎病情嚴重程度有關(guān)。,慢性重型肝炎患者血內(nèi)毒素水

12、平與腸桿菌科細菌呈正相關(guān)，與雙歧桿菌數(shù)量呈負相關(guān)。慢性重型肝炎患者腸道菌群的這種變化在血內(nèi)毒素水平的升高及肝臟損傷進一步加重的過程中起到一定的作用。慢加急性肝衰竭患者腸道微生物存在顯著的失衡，總體表現(xiàn)為整體多樣性和豐度顯著降低，腸桿菌科細菌等產(chǎn)內(nèi)毒素的細菌、鏈球菌科等機會致病菌顯著的升高，內(nèi)毒素血癥進一步誘發(fā)的炎癥反應(yīng)可以促進慢加急性肝衰竭的進展。對失衡的腸道微生態(tài)進行干預(yù)是治療ACLF 的一個重要的靶點。調(diào)節(jié)腸道微生態(tài)，改善腸道微生

13、態(tài)失衡，改善內(nèi)毒素血癥，有望在預(yù)防及延緩ACLF 的進展中起輔助治療作用，以期降低ACLF 的病死率。,4.2 肝移植 移植受者存在腸道菌群失衡，突出表現(xiàn)為有益的雙歧桿菌、乳酸桿菌及柔嫩梭菌等顯著減少，而潛在致病的腸球菌屬、腸桿菌科細菌顯著增加。肝移植臨床研究發(fā)現(xiàn)，肝移植受者術(shù)前服用益生菌和益生元可以顯著降低患者移植術(shù)后感染的發(fā)生率，縮短抗生素應(yīng)用時間及住院時間。同樣，生存時間長、恢復(fù)良好的肝移植受者腸道菌群顯示趨于恢復(fù)。,5、抗生

14、素相關(guān)腹瀉（AAD）,AAD指伴隨抗生素使用而發(fā)生的無法用其他原因解釋的腹瀉，實則為抗生素導(dǎo)致微生態(tài)失衡所致的腹瀉。國內(nèi)外大量研究表明，使用益生菌能有效減少AAD發(fā)病率，目前治療AAD的益生菌主要包括雙歧桿菌、乳酸桿菌、酵母菌、鏈球菌、腸球菌、芽胞桿菌等。,25,6、腸易激綜合征（IBS）,腸道微生態(tài)失衡可能與IBS癥狀的產(chǎn)生和持續(xù)有關(guān)，主要表現(xiàn)為腸道微生物定植抗力受損、大腸埃希菌和腸球菌屬數(shù)量增加、雙歧桿菌和乳桿菌數(shù)量減少等。益生菌

15、治療IBS可以緩解腹脹、胃腸脹氣，一些菌株還可以緩解疼痛，盡量選取乳桿菌、雙歧桿菌等人體原籍菌。,26,7、炎癥性腸病（IBD）,IBD患者腸道中微生物種類與正常人有明顯差異?？莶輻U菌屎腸球菌二聯(lián)活菌、雙歧三聯(lián)活菌等有確切療效。糞菌移植是恢復(fù)腸道菌群的治療方法，對于治療炎癥性腸病具有良好的應(yīng)用前景。,27,8、結(jié)直腸癌,腸道菌群作為重要的環(huán)境因素，可通過共代謝途徑，影響宿主的代謝表型，和大腸癌的發(fā)生具有一定的關(guān)聯(lián)性。研究表明，對放化療或

16、圍手術(shù)期患者口服雙歧桿菌、鼠李糖乳桿菌、植物乳桿菌、嗜酸乳桿菌等益生菌，能有效保護結(jié)腸癌術(shù)后腸屏障功能和降低術(shù)后感染性并發(fā)癥發(fā)生率，并且口服益生菌還能夠起到降低大腸癌發(fā)病風(fēng)險的作用。,28,9、微生態(tài)失衡的綜合防治,（1）積極治療原發(fā)病，糾正可能的誘發(fā)因素，并減少使用、慎用引起腸道微生態(tài)失衡的藥物（制酸劑、免疫抑制劑、抗生素等）。（2）調(diào)整機體的免疫功能和營養(yǎng)不良狀態(tài)。對不能進食患者，腸道內(nèi)營養(yǎng)，鼻飼以保持腸道微生態(tài)平衡十分重要，盡可

17、能減少腸外營養(yǎng)。（3）合理應(yīng)用微生態(tài)調(diào)節(jié)劑。,29,10、腸內(nèi)營養(yǎng)在腸道微生態(tài)失衡中的應(yīng)用,（1）胃腸道黏膜微生態(tài)屏障功能障礙及衰竭的診斷 胃腸道作為人體內(nèi)最大的儲菌庫和內(nèi)毒素庫，被認為是全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS)的觸發(fā)器和始動器，是膿毒癥和MODS 的中心器官。國內(nèi)黎介壽認為，胃腸道功能障礙(GID) 是指腸實質(zhì)和(或功能的損害，導(dǎo)致消化、吸收營養(yǎng)和(或)屏障功能發(fā)生嚴重障礙，這一定義得到大多數(shù)學(xué)者的認可。

18、,美國胸科醫(yī)師協(xié)會和美國危重癥醫(yī)學(xué)會(ACCP/SCCM) 聯(lián)席會議(1992 年) 制訂的標(biāo)準，凡符合“急性胃腸道黏膜病變、應(yīng)激性潰瘍出血、腹脹及腸鳴音減弱、中毒性腸麻痹、非結(jié)石性膽囊炎或壞死性小腸結(jié)腸炎”5項之一，即可診斷為 GID。我國MODS病情分期診斷及嚴重程度評分標(biāo)準(1995 年)中，有關(guān)GID的評分標(biāo)準：腹部脹氣，腸鳴音減弱為1分；腹部高度脹氣，腸鳴音接近消失為2分；麻痹性腸梗阻或應(yīng)激性潰瘍出血為3分。該標(biāo)準中所用測量

19、指標(biāo)簡便、可評價性相對較強，目前國內(nèi)多采用該診斷標(biāo)準。,1）胃腸道黏膜屏障功能障礙的診斷要點：①進行性腹部脹氣，腸鳴音減弱，不能耐受飲料和食物的體征超過5 d ；②胃腸蠕動消失；③出現(xiàn)中毒性腸麻痹，有高度腹脹；④應(yīng)激性潰瘍，無結(jié)石性膽囊炎等。2）胃腸道黏膜屏障功能衰竭的診斷要點：①有引起胃腸道功能衰竭的前提，如重癥感染，休克、黃疸、燒傷、腦血管意外，大手術(shù)后，以及有肺、心、腦、腎、肝等器官功能衰竭的患者，出現(xiàn)上消化道出血，應(yīng)高度警

20、惕胃腸道功能衰竭的發(fā)生；②疑有應(yīng)激性出血，24 h 內(nèi)失血超過800 mL ；③經(jīng)內(nèi)窺鏡檢查確定胃黏膜有糜爛、潰瘍、出血；④胃腸道本身的疾病和一些全身性疾病也可引起胃腸道功能衰竭，如胃腸道炎癥、急性出血壞死性胰腺炎、高位腸瘺、短腸、中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病、嚴重創(chuàng)傷、某些藥物因素等。,3）胃腸道黏膜屏障功能障礙和衰竭，需要有以下至少一種病理與生理的改變：①腸道微生態(tài)失衡：革蘭陰性大腸埃希菌菌群擴增，即異常增殖，糞便細菌/優(yōu)勢菌培養(yǎng)、糞便球/桿

21、菌比例檢查、腸道菌群宏基因組測序( 菌群多態(tài)性檢測)、B/E值測定、特定菌群的定量分析、特定菌群的PCR(ERIC PCR)指紋圖動態(tài)監(jiān)測等可提供診斷依據(jù)，并可作為治療效果監(jiān)測指標(biāo)；②宿主自身的免疫防御胃腸功功能發(fā)生障礙：血sIgA表達水平和便sIgA含量檢測可某種程度上反映腸道黏膜免疫功能；③腸道黏膜屏障結(jié)構(gòu)與功能發(fā)生改變：動態(tài)監(jiān)測血液D乳酸含量、二胺氧化酶(DAO)活性、細菌內(nèi)毒素水平、尿乳果糖和甘露醇比值(L/M)等生物標(biāo)志物

22、，可為腸道通透性監(jiān)測提供診斷和治療依據(jù)。,（2）胃腸道黏膜微生態(tài)屏障功能損傷的病因及機制A.缺血缺氧與腸黏膜損傷：黏膜損傷主要是由于缺氧及缺血再灌注后的過氧化損傷引起，導(dǎo)致黏膜上皮壞死，黏膜修復(fù)能力降低，致病微生物入侵，進一步加快了SIRS/MODS 及MOF 的發(fā)展。B.內(nèi)毒素與腸黏膜損傷：內(nèi)毒素是革蘭陰性菌菌胞壁的脂多糖(LPS) 部分，其生物學(xué)效應(yīng)是由脂多糖的類脂A 部分所致，胃腸道黏膜通透性增高，內(nèi)毒素、細菌入血，刺激單核細

23、胞和巨噬細胞，釋放大量細胞因子和炎癥介質(zhì)(NO和PG等)，引起腸黏膜一系列病理改變：黏膜下水腫、腸絨細胞壞死、腸黏膜通透性增加，從而破壞腸黏膜屏障功能。,（3）胃腸道黏膜微生態(tài)屏障功能障礙及衰竭的營養(yǎng)及微生態(tài)治療 ：個性化綜合營養(yǎng)治療對胃腸道黏膜屏障功能損傷后的修復(fù)至關(guān)重要。采用分階段、個性化代謝營養(yǎng)支持治療是阻止病情進一步發(fā)展的關(guān)鍵性環(huán)節(jié)。治療原則：①嚴格把握禁食指征，盡可能采用腸內(nèi)營養(yǎng)(EN) 和( 或) 經(jīng)口營養(yǎng)補充(ONS)

24、。②腸內(nèi)營養(yǎng)在初期的主要目的是維護和恢復(fù)胃腸道功能和腸道微生態(tài)，而不以滿足機體營養(yǎng)需要為核心目標(biāo)，否則易加重腸道負擔(dān)，此時機體的營養(yǎng)需要可通過腸外營養(yǎng)(PN) 途徑予以補充。③腸內(nèi)營養(yǎng)治療以漸進式、分階段、交叉推進為原則，包含三方面內(nèi)容：劑型選擇由預(yù)消化制劑過度到整蛋白制劑；濃度由低到高，輸注速度由慢到快。,腸內(nèi)營養(yǎng)初始階段給予預(yù)消化制劑(氮源由氨基酸型或短肽型提供)，碳水化合物以糊精為主，忌大劑量葡萄糖或蔗糖的組方，使用低脂配方或

25、加入部分的中鏈脂肪酸(MCT)，同時應(yīng)有充足的卵磷脂乳化。熱量來源以碳水化合物為主；氮源漸進，如果使用動物蛋白，早期應(yīng)該使用深度水解物，建議水解后蛋白肽的分子質(zhì)量低于10 kU 以下，從而確保營養(yǎng)在小腸吸收的同時避免結(jié)腸富營養(yǎng)化導(dǎo)致的微生態(tài)惡化。請?zhí)貏e注意，短肽或短肽+ 氨基酸過度到整蛋白期間，需要評價消化功能的恢復(fù)情況；濃度和流量的推進須交叉進行。,④大劑量微生態(tài)活菌制劑沖擊治療。⑤添加益生元和合生元制劑可促進腸道微生態(tài)功能的恢復(fù)。

26、⑥腸內(nèi)營養(yǎng)配方中添加適量[0.3~0.5 g/(kg·d)] 的谷氨酰胺可促進腸黏膜結(jié)構(gòu)和功能的恢復(fù)。⑦使用充足的維生素、礦物質(zhì)和抗氧化劑可減少腸道缺血及再灌注損傷，促進腸道功能恢復(fù)。,糞菌移植治療：糞菌移植(FMT)是指將健康者糞便中的功能菌群移植至患者胃腸道中，重建腸道微生態(tài)平衡，以治療特定腸道及腸道外疾病。目前FMT 明確適應(yīng)證是：復(fù)發(fā)性難辨梭狀芽孢桿菌感染(CDI)，且FMT 治療CDI 在2013 年被寫入美國醫(yī)