直腸癌圍手術(shù)期的輔助治療概要

1、晚期直腸癌的治療,萬(wàn)德森（中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院，廣州 510060）,目前直腸癌外科治療效果 提高療效的措施 “三早” 擴(kuò)大手術(shù)范圍綜合治療（放療，化療）,外科治療效果仍不夠理想,美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（1940~1960） 25000例結(jié)直腸癌外科治療 結(jié)腸癌5年生存率 48%→56% 直腸癌5年生存率 44% →50

2、%,英國(guó)牛津大學(xué)臨床試驗(yàn)中心（1960~1987） 32000例結(jié)直腸癌外科治療 結(jié)腸癌5年生存率 56.1% 直腸癌5年生存率 45.1%,歐洲國(guó)家直腸癌平均5年生存率,外科治療,德國(guó)SGCRC(Study Group Colorectal Carcinoma),1984年~1986年 7家醫(yī)院1101例直腸癌

3、術(shù)后5年生存率 58.3%（54.6%~62.0%） UICC分類： Ⅰ期 78.7%（72.6%~84.8%） Ⅱ期 64.1%（57.6%~70.6%） Ⅲ期 40.9%（35.3%~46.5%）P. Hermanek, Tumori; 1995; 81(Suppl): 60~

4、64,外科治療,Jatzko GR et al. (1999) 報(bào)1984~1997年644例中低位直腸癌治療效果。 切除率98.8% 根治性切除率85.7% 根治后5年生存率 56.3% 10年生存率 42.6%

5、 5年復(fù)發(fā)率 12.0%GR Jatzko：Eur J Surg Oncol 1999; 25: 284-291,外科治療,外科治療,美國(guó)（Steele, 1994）,5年生存率Ⅰ期 70%Ⅱ期 55%Ⅲ期 41

6、%,直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā),McCall (1995年) 等10640例直腸癌術(shù)后局部復(fù)發(fā)率 3%~50%（中位數(shù) 18.5%）,外科治療,結(jié)直腸癌確診時(shí) 20% 肝轉(zhuǎn)移 術(shù)后 50% 肝轉(zhuǎn)移 尸解 70% 肝轉(zhuǎn)移,外科治療,提高療效的措施,早期發(fā)現(xiàn) 早期診斷 早期治療,三早,三早,中國(guó)浙江海寧縣普

7、查186234人（＞30歲） 良性病變 3225例（息肉3053例，直腸潰瘍172例） 大腸癌 75例（類癌34例，息肉癌變20例，腺癌21例） 其中早期癌54例（72%）,三早,擴(kuò)大手術(shù)范圍,直腸癌擴(kuò)大根治術(shù)聯(lián)合臟器切除,直腸癌擴(kuò)大根治術(shù),理論基礎(chǔ)是腹膜返折以下直腸癌淋巴流向，除向上之外，還有向側(cè)方和下方轉(zhuǎn)移日本學(xué)者研究側(cè)方淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率為12%-2

8、4%（西方Grinnell報(bào)告僅1.9%）；我國(guó)黑龍江省報(bào)告為11%優(yōu)點(diǎn)：提高術(shù)后生存率（Dukes C期術(shù)后5年生存率由31.5-40.2%提高到48.1-54.7%）降低局部復(fù)發(fā)率（由31.6%下降到6%-14.3%）缺點(diǎn)：創(chuàng)傷增加影響排尿和性功能大,直腸癌全盆腔臟器切除術(shù),Brunshwig (1948) 最先提出全盆腔臟器切除術(shù)（Total pelvic exenteration, TPE）用于治療宮頸癌Apple

9、by (1950) 應(yīng)用于治療直腸癌以后術(shù)式不斷改進(jìn)。,擴(kuò)大手術(shù),TPE治療直腸癌,5年生存率 33%~50%（Meterissian SH at al, 1997）圍手術(shù)死亡率 3%并發(fā)癥發(fā)生率 13%~75%（47%）,擴(kuò)大手術(shù),綜合治療,放療：術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后、放化療化療：術(shù)中、術(shù)后,綜合治療,術(shù)前放療,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),減少手術(shù)時(shí)腫瘤接種和局部復(fù)發(fā)；降低腫瘤分期；增加手術(shù)切除和保肛的可能性；腫瘤床供血供氧良好有利放

10、療。,可能增加術(shù)后會(huì)陰部傷口化膿感染機(jī)會(huì)；延長(zhǎng)手術(shù)日期；增加圍手術(shù)期死亡率。,綜合治療,Graf（1997年）報(bào)告瑞典多中心隨機(jī) 術(shù)前放療結(jié)果 1316例術(shù)前放療（5Gy/天 qd×5） 腫瘤明顯縮小 淋巴結(jié)侵襲減少（42%比33%） 降低分期,術(shù)前放療,Francois（199

11、9年）報(bào)告法國(guó)隨機(jī) 術(shù)前放療試驗(yàn)結(jié)果 放療—手術(shù)間隔6~8周與2周的比較,術(shù)前放療,間隔長(zhǎng)有效率更高（72%比53%，p=0.007） 間隔長(zhǎng)病理學(xué)改變率更高（26%比10%，p=0.005） 間隔長(zhǎng)減少淋巴侵襲更明顯（5%比16%，p=0.01） 間隔長(zhǎng)保肛率更高（38%比23%，p=0.01）,Hu Ks and Harri

12、son LB (2000年) 分析直腸癌術(shù)前輔助放療優(yōu)缺點(diǎn)時(shí)指出術(shù)前放療增加圍手術(shù)期死亡率，達(dá)到8%（增加心血管和血栓塞等并發(fā)癥）,術(shù)前放療,術(shù)后放療,優(yōu)點(diǎn),缺點(diǎn),能減少術(shù)后局部復(fù)發(fā)；能準(zhǔn)確選擇需要放療的病人和準(zhǔn)確定位；避免不必放療者（Tis~T2）過(guò)度治療。,手術(shù)造成腫瘤床低氧或缺氧；可能延誤手術(shù)切口的愈合；副作用較多（皮炎、腹瀉、膀胱炎、腸炎等）。,Fisher等（1988年）報(bào)告 NSABP-R01試驗(yàn)結(jié)

13、果：6個(gè)隨機(jī)試驗(yàn)中2個(gè)試驗(yàn)證實(shí)術(shù)后放療能加強(qiáng)局部控制，5年局部復(fù)發(fā)率與單純手術(shù)比較為24%比38%（p=0.001），16%比25%（p=0.06）；其余4個(gè)試驗(yàn)表明術(shù)后放療對(duì)局部控制無(wú)顯著意義。6個(gè)試驗(yàn)均表明術(shù)后放療對(duì)Dukes B/C期的總生存率無(wú)好處,術(shù)后放療,術(shù)后放化療,綜合治療,術(shù)前與術(shù)后放療比較,Pahlman（1999年）報(bào)告術(shù)前與術(shù)后放療比較的多中心隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果總例數(shù)471例術(shù)前放療（短程大劑量5.0Gy/天

14、 qd×5）；術(shù)后放療（常規(guī)劑量60Gy/6周）,綜合治療,術(shù)中放療（IORT）,優(yōu)點(diǎn),增強(qiáng)局部控制，減少邊緣復(fù)發(fā)；定位準(zhǔn)確；避免周圍組織過(guò)度損害。,需要特殊設(shè)施；并發(fā)癥：神經(jīng)病變，輸尿管狹窄。,缺點(diǎn),綜合治療,“三文治”式治療： 術(shù)前放療——手術(shù)+術(shù)中放療——術(shù)后放療 大大減少邊緣復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)性，增強(qiáng)局部控制 （Gunderson , 1990）,綜

15、合治療,術(shù)后化療,直腸癌輔助放療只能增強(qiáng)局部控制，減少局部復(fù)發(fā)率，無(wú)論術(shù)前或術(shù)后放療均未能提高生存率；術(shù)后放化療則對(duì)局部控制和提高生存率均有好處。 GITSG-7175隨機(jī)試驗(yàn)比較術(shù)后放化療與單純手術(shù)的效果：,提示：術(shù)后化療可作放療增敏，又可減少遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，提高生存率。,綜合治療,基本方案一,5-FU/Lev 術(shù)后3周開(kāi)始5-FU450mg/m2 iv. qd×5 以后每周靜注1次，連用48周 術(shù)后3周開(kāi)

16、始口服Levamisoloe（左旋咪唑）50mg Tid ×3天，休11天后重復(fù)，共服1年。,術(shù)后化療,5-FU/CF （Leucovorin，醛氫葉酸，檸檬膠因子） 術(shù)后三周開(kāi)始CF 20~200mg/m2 靜滴，至一小時(shí)用5-FU 375~450mg/m2 靜推，然后再滴完CF，每天1次，5天為一療程。休三周后重復(fù)，共6個(gè)療程。,基本方案二,術(shù)后化療,術(shù)后化療,其他方案,新藥 Oxalip

17、latin（L-OHP，樂(lè)沙定） Irinotecan（CPT-11，伊立替康） Capecitabine（Xeloda，希羅達(dá)） 羥基喜樹(shù)堿（HCPT）,術(shù)后化療,新方案 L-OHP加5-FU/CF CPT-11加5-FU/CF L-OHP加

18、Xeloda HCPT加5-FU/CF,術(shù)中化療,優(yōu)點(diǎn)：,術(shù)中用抗癌藥可將微小病灶或脫落癌細(xì)胞殺滅不拖延手術(shù)安排也不影響術(shù)后恢復(fù)術(shù)中化療費(fèi)時(shí)少，副作用不大,腸腔化療腹腔化療門(mén)靜脈灌注化療,術(shù)中化療方法,術(shù)中化療,探查 → 環(huán)扎腸管(距離腫瘤遠(yuǎn)、近段約 8~10cm )，如為直腸癌則先縫閉肛門(mén)，術(shù)中結(jié)扎乙狀結(jié)腸中下段　→ 病變腸腔內(nèi)注射5-FU 30mg/公斤體重 → 暫停手術(shù)30分

19、鐘 → 結(jié)扎切斷供應(yīng)癌瘤腸段的動(dòng)、靜脈 → 常規(guī)完成根治術(shù)。 術(shù)后第1、2天，靜注5-FU 10mg/公斤體重/天。,【腸腔化療】,腸腔化療示意圖,腸腔化療的原理,結(jié)扎腸管和注入5-FU → 阻止癌細(xì)胞脫落擴(kuò)散，殺傷腸腔內(nèi)癌細(xì)胞 。5-FU被吸收 → 區(qū)域淋巴結(jié)及靜脈 → 門(mén)靜脈→肝臟 →殺滅沿途癌細(xì)胞術(shù)后第1、2天5-FU靜注→消滅全身循環(huán)的癌細(xì)胞 。,腸腔化療,腸腔化療機(jī)制的探討,中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院報(bào)告腸腔灌注5-FU后腸系

20、膜靜脈和周圍靜脈血藥濃度測(cè)定結(jié)果（1990）。,腸腔化療,15例腸腔灌注5-FU后不同部位血藥濃度(μg/ml),腸腔化療,腸腔化療輔助結(jié)直腸癌根治術(shù)的效果,Rousselot（1972年） Dukes C期 5年生存率 65% 8年生存率 56% Grossi（197

21、7） 結(jié)腸癌 Dukes B期 5年生存率 試驗(yàn)組 75% 對(duì)照組 66% 直腸癌 Dukes C期 5年生存率 試驗(yàn)組 35%

22、 對(duì)照組 23%Lawrence（1975） 試驗(yàn)組與對(duì)照組生存率差別 無(wú)顯著意義,腸腔化療,中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1988）前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究（1982~1984） 82例Dukes

23、C期結(jié)直腸癌根治術(shù),腸腔化療,中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院（1994）遠(yuǎn)期效果觀察（上組病例隨訪至1990.12） 失訪1例，隨訪率98.8%Dukes C期結(jié)直腸癌 試驗(yàn)組 8年生存率 28.5% 肝M 11.1% 對(duì)照組 8年生存率 5.6% 肝M 21.6%,腸腔化療,5-FU劑量增加 加用調(diào)節(jié)劑 選用新藥（CTP-11，L-OHP）,腸腔化療進(jìn)一步,腸腔化療,

24、美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)（1970）首先提出腹腔化療——區(qū)域性化療,優(yōu)點(diǎn)：腹腔內(nèi)腫瘤直接浸泡在高濃度藥液中，提高了藥物對(duì)癌細(xì)胞的殺傷能力；抗癌藥物被腹膜吸收并經(jīng)門(mén)靜脈進(jìn)入肝臟，因此對(duì)播散、轉(zhuǎn)移至肝內(nèi)的癌細(xì)胞有殺傷作用；操作方便，毒副作用輕。,腹腔化療,Speyer（1985）報(bào)道 腹腔內(nèi)藥物濃度為血漿內(nèi)濃度400倍。 Derick 發(fā)現(xiàn) 腹腔化療中腹膜表面5-FU濃度比血中濃度高300-2200倍。,腹腔化療,腹腔化

25、療常用方法：腹腔留置硅膠管（Tenckhoff硅膠透析管）藥物經(jīng)注入。腹壁皮下埋置注射泵或Port-A-cath系統(tǒng)，經(jīng)泵注入藥物。直接經(jīng)腹腔穿刺注射。常用藥物：5-FU，DDP，CTX，MMC,腹腔化療,Spratt等（1980）首先設(shè)計(jì)和應(yīng)用了腹腔內(nèi)溫?zé)峁嘧ⅲ↖ntroperitoneal hyperthermic perfusion, IPHP）化療IPHP化療的方法： 在全麻和心電監(jiān)護(hù)下施行，根

26、治性切除完畢，即時(shí)于腹腔內(nèi)置3條硅膠管（1條灌注，2條引流）。通過(guò)灌注儀器不斷灌注加溫的液體維持腹腔內(nèi)溫度，化療藥物溶入灌注液中，灌注時(shí)間60~90分鐘，腹腔內(nèi)溫度維持在43℃左右，溫度探針與測(cè)溫儀連接，監(jiān)測(cè)腹內(nèi)液、進(jìn)液及出液溫度。,腹腔化療,IPHP化療的原理： 腹腔內(nèi)抗癌藥濃度高，與癌細(xì)胞或癌灶接觸面大、時(shí)間長(zhǎng)，所以能有效地殺滅腹腔的脫落癌細(xì)胞和癌灶 ；高溫使癌細(xì)胞破裂，增加化療效果；腹腔化療藥物進(jìn)入肝臟，對(duì)門(mén)

27、靜脈及肝臟內(nèi)可能存在的癌細(xì)胞起到殺滅作用 。,腹腔化療,IPHP化療效果 ： 陳利生（1999）報(bào)道120例中晚期大腸癌隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果 手術(shù)+IPHP化療（n=68）術(shù)后復(fù)發(fā)5例 肝M 4例 死亡9例（隨訪34.3±6.8個(gè)月） 單純手術(shù)組（n=52） 術(shù)后復(fù)發(fā)8例 肝M 5例 死亡8例（隨訪時(shí)間33.4±5.5月）,腹腔化療,IPHP化療療效肯定，特別是對(duì)胃

28、腸癌侵犯漿膜和腹膜播散者，但需要特別儀器設(shè)備、測(cè)溫和控溫，延長(zhǎng)手術(shù)時(shí)間。今后，進(jìn)一步開(kāi)展多中心試驗(yàn)；開(kāi)發(fā)浸透性好的抗癌藥；改進(jìn)儀器設(shè)備和縮短術(shù)中灌注時(shí)間等 。,腹腔化療,門(mén)靜脈化療,Morales等（1957）倡議結(jié)直腸癌手術(shù)時(shí)門(mén)靜脈灌注抗癌藥物以防止肝轉(zhuǎn)移 。 Taylor（1979）發(fā)表一項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果：對(duì)照組在隨訪期（23個(gè)月）中死亡23例，肝轉(zhuǎn)移13例，而試驗(yàn)組（手術(shù)+門(mén)靜脈化療）死亡僅7例，肝轉(zhuǎn)移2例，兩組有顯著差異

29、。,門(mén)靜脈化療,門(mén)靜脈化療的方法,通常經(jīng)臍靜脈、腸系膜靜脈、胃網(wǎng)膜右靜脈插管，即時(shí)注入抗癌藥或?qū)?dǎo)管引至腹壁外，術(shù)后持續(xù)灌注抗癌藥。最簡(jiǎn)單經(jīng)大網(wǎng)膜的大靜脈注藥，注完即結(jié)扎該靜脈。常用藥物是5-FU加或不加肝素或尿激酶。,門(mén)靜脈化療,門(mén)靜脈化療的原理,門(mén)靜脈化療可以達(dá)到門(mén)靜脈、肝臟內(nèi)血藥濃度高水平，能夠有效殺滅該區(qū)域的癌細(xì)胞，防止肝轉(zhuǎn)移且全身毒性很低 。,門(mén)靜脈化療,門(mén)靜脈化療的效果 ：Taylor（1985）報(bào)告一項(xiàng)隨機(jī)研究結(jié)果：

30、 對(duì)照組（n=127） 隨訪4年 死于復(fù)發(fā)53例 肝M 22例 試驗(yàn)組（n=117） 25例 5例瑞士癌癥臨床研究組（1995） 術(shù)后門(mén)靜脈灌注化療組無(wú)瘤生存率顯著高于對(duì)照組 減少?gòu)?fù)發(fā)率21%，減少死亡率26%,門(mén)靜脈化療,術(shù)中化療綜合應(yīng)用,中山大學(xué)腫瘤醫(yī)院實(shí)施的術(shù)中化

31、療方案： 探查確定可行根治術(shù)，即結(jié)扎病變腸段，腸腔內(nèi)灌注5-FU 1000~1250mg，然后按常規(guī)手術(shù)。完成根治術(shù)后，即用大量清水沖洗，并用氮芥（HN2）2mg%溶液泡浸腹腔，5分鐘后吸凈，然后從大網(wǎng)膜靜脈注入5-FU 250~500mg，隨后即結(jié)扎該靜脈。關(guān)腹前腹腔放置5-FU 750~1000mg（加水200/ml）。術(shù)后3周再根據(jù)臨床病理分期和復(fù)發(fā)危險(xiǎn)因素，給予不同放、化療方案（5-FU+ Levami