簡介帕金森氏病病因?qū)W抗帕金森氏病藥物

1、,簡介帕金森氏病病因?qū)W抗帕金森氏病藥物,抗帕金森氏病藥物(Antipakinsonism Agents)一、簡介,帕金森氏病--中樞神經(jīng)系統(tǒng)錐體外系功能障礙的慢性進(jìn)行性疾病運動遲緩、運動減少、肌強(qiáng)直、肢體不自主抖動和姿勢障礙主要發(fā)作在40-80歲人群，多見于55-65歲,帕金森氏病主要病變是在腦部的黑質(zhì)及紋狀體,黑質(zhì)是負(fù)責(zé)制造并貯存神經(jīng)遞質(zhì)多巴胺(Dopamine,DA)紋狀體環(huán)路向紋狀體輸送多巴胺多巴胺為紋狀體的抑制性

2、神經(jīng)遞質(zhì)，乙酰膽堿為紋狀體的興奮性神經(jīng)遞質(zhì),帕金森氏病患者,紋狀體中的多巴胺減少，而乙酰膽堿含量不變，破壞了DA與乙酰膽堿之間的平衡，結(jié)果表現(xiàn)為多巴胺的制造減少，而乙酰膽堿的作用相對亢進(jìn)。,近年的研究證實,患者腦內(nèi)其它神經(jīng)遞質(zhì)去甲腎上腺素（NE）5-羥色胺(5-HT)γ氨基丁酸(GABA)乙酰膽堿等也參與了發(fā)病過程,二、帕金森氏病病因?qū)W,遺傳因素多巴胺氧化環(huán)境危險因素（MPTP）,遺傳因素,流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，PD的家族史也增

3、加了患病的危險性特定的基因假設(shè)認(rèn)為：家族性PD病人的染色體α-同核蛋白的基因發(fā)生突變另有研究表明PD的發(fā)生可能與線粒體DNA異常有關(guān),多巴胺氧化,PD的發(fā)展過程中，DA本身轉(zhuǎn)化為化學(xué)氧化的活性物質(zhì)，包括苯醌、過氧化物和自由基在DA代謝產(chǎn)物中，單胺氧化酶(MAO)催化氧化DA和其它單胺神經(jīng)遞質(zhì)產(chǎn)生過氧化氫，與過氧化物通過Haber-Weiss氧化還原反應(yīng)產(chǎn)生細(xì)胞毒素自由基(HO.)。DA的自我氧化能產(chǎn)生相應(yīng)的細(xì)胞毒素苯醌,多巴

4、胺毒性產(chǎn)物（過氧化氫、羥基自由基和苯醌）,苯醌,,隨著老齡化，這些化合物的毒性作用造成DA神經(jīng)元的損失，以每十年13%的速率減少。若損失超過60-70%，顯現(xiàn)PD的臨床癥狀錳離子也能催化氧化DA,錳的神經(jīng)毒性中也可發(fā)現(xiàn)苯醌,環(huán)境危險因素,西太平洋的神經(jīng)退化的PD病人的先天性的形式不屬于基因或感染病因，可能與毒性因素有關(guān)在安第斯山脈的錳礦中發(fā)現(xiàn)具有PD樣癥狀的神經(jīng)毒性疾病的患者，他們具有顫抖、運動遲緩、肌張力異常和精神障礙等特征

5、在加拿大魁北克農(nóng)業(yè)區(qū)使用特定的殺蟲劑，也造成PD高發(fā)生率,流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)抽煙者中PD發(fā)生率低于不抽煙者,香煙中的化學(xué)成分，包括尼古丁能保護(hù)不與PD神經(jīng)藥理學(xué)相關(guān)的環(huán)境或內(nèi)源性毒素的影響香煙中的一氧化碳能解毒環(huán)境或內(nèi)源性毒素，包括DA 中的神經(jīng)毒性自由基。香煙中的物質(zhì)或他們的代謝物還能抑制MAO尸檢發(fā)現(xiàn)抽煙者腦中的MAO-B活性比非抽煙者低40%，顯示低的PD發(fā)生率,MPTP,對于中腦產(chǎn)生DA的細(xì)胞來說， N-甲基-4-苯基-

6、1,2,3,6-四氫吡啶（MPTP）是潛在的和選擇性的神經(jīng)毒素MPTP在人體和猴子中產(chǎn)生與先天性PD的神經(jīng)病理學(xué)和運動障礙相近的帕金森綜合征形式重大的發(fā)現(xiàn)源于一個偶然發(fā)現(xiàn),MPTP——合成MPPP(N-甲基-4-丙酰氧基-4-苯基哌啶)的副產(chǎn)物被稱為“人造海洛因”或“合成海洛因”,MPPP的結(jié)構(gòu)與麻醉止痛藥阿法羅定的N脫甲基物類似與止痛藥度冷丁的酯類似,MPTP MPPP 阿法羅定 度冷丁,

7、MPTP是產(chǎn)生帕金森綜合征的神經(jīng)毒素,由MPTP在先天性PD病人引起的臨床和神經(jīng)藥理學(xué)上的帕金森綜合征特征和由其它毒素、金屬、病毒、遺傳或其它方法引起的特征類似理解MPTP神經(jīng)毒素的分子病理生理學(xué)有助于弄請先天性PD病人出現(xiàn)的神經(jīng)退化的機(jī)理,從MPTP化學(xué)結(jié)構(gòu)看，該化合物不存在活性基團(tuán)，但可以經(jīng)過代謝變成活性衍生物。研究發(fā)現(xiàn)腦中的MAO-B可催化氧化MPTP烯丙基上的α-碳，變成中間體1-甲基-4-苯基-2,3-二氫吡啶鹽（MPDP

8、+）。這一不穩(wěn)定物質(zhì)可通過自身氧化轉(zhuǎn)化成較穩(wěn)定的活性物質(zhì)1-甲基-4-苯基吡啶鹽（MPP+） MAO-B抑制劑可預(yù)防靈長類動物出現(xiàn)MPTP引起的帕金森氏癥，MPP+是MPTP主要的毒性代謝物，能毀壞DA神經(jīng)元。,MPTP的代謝作用,大量研究指出MPTP經(jīng)MAO-B代謝為MPP+是黑質(zhì)紋狀體退化的原因在DA黑質(zhì)細(xì)胞內(nèi)，MPP+和黑色素結(jié)合，慢慢釋放，維持細(xì)胞內(nèi)的濃度， 抑制DA神經(jīng)元中線粒體的呼吸作用MPP+還能取代DA從突觸前的

9、小泡進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)被氧化，造成DA神經(jīng)元的退化,偶然發(fā)現(xiàn)和對MPTP引起的帕金森氏癥機(jī)理的科學(xué)研究極大地推進(jìn)對先天性PD發(fā)病機(jī)理的研究，密切關(guān)注神經(jīng)元內(nèi)的氧化代謝大量數(shù)據(jù)顯示先天性PD病人在生物化學(xué)上線粒體呼吸的缺失，使PD病人腦中黑質(zhì)紋狀體中線粒體復(fù)合物Ⅰ的活性比正常人低30-40%線粒體機(jī)能不良和氧化代謝是PD病人黑質(zhì)細(xì)胞退化理論的組成部分,三、抗帕金森氏病藥物,1. L-多巴的代謝和治療2. 多巴胺D受體激動劑3.多巴胺受體加

10、強(qiáng)劑4.抗膽堿藥5.腺苷受體拮抗劑6.谷氨酸受體拮抗劑7.5－羥色胺激動劑,對于PD的有效藥物治療仍是減輕癥狀部分補償黑質(zhì)中DA的減少，通常直接刺激DA受體，增加它的合成或減少它的分解代謝,1.L-多巴的代謝和治療,40多年來，左旋多巴成為治療PD的“金標(biāo)準(zhǔn)”1960年研究發(fā)現(xiàn)死亡的PD病人紋狀體中的DA水平只有正常人的20%PD病人的行為與注射過利血平或其它胺耗盡劑的大鼠的行為相同,根據(jù)這一發(fā)現(xiàn)，給予PD病人高劑量的外

11、消旋的多巴胺，臨床試驗證實了外消旋的多巴胺的作用，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)左旋對映體在藥理上具有更大的潛在性和安全性,左旋多巴的有效治療在于它能通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）去羧基變成多巴胺。多巴胺堿性較強(qiáng)，體內(nèi)PH值條件下以質(zhì)子化形式存在藥物進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)需要透過血腦屏蔽，多巴胺為極性藥物，不能透過血腦屏蔽，多巴胺不能直接供藥用,多巴胺體內(nèi)生物合成和代謝的主要途徑,DA在體內(nèi)生物合成是由左旋酪氨酸在酪氨酸羥化酶的作用下形成左旋多巴,后者在芳香

12、氨基酸脫羧酶、多巴脫羧酶的作用下形成多巴胺多巴胺體內(nèi)代謝通過單胺氧化酶（MAO）、多巴胺β-羥基化酶(DBH)和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)進(jìn)行,多巴胺在體內(nèi)生物合成和代謝的主要途徑,左旋多巴（L-多巴）—L-3,4-二羥基苯丙氨酸(L-3,4-Dihydroxyl phenylalanine) 左旋多巴在體內(nèi)生物合成是由左旋酪氨酸生物合成兒茶酚胺類的中間產(chǎn)物左旋多巴在體內(nèi)大部分通過多巴脫羧酶作用形成多巴胺。不同部位酶的活

13、性不同，一般肝臟，心臟，肺臟和腎臟部位的酶活性強(qiáng)于腦內(nèi)的酶活性,口服的左旋多巴只有不到1%能進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，臨床應(yīng)用時，需口服大劑量左旋多巴同服外周脫羧酶抑制劑如卡比多巴和芐絲肼可減少不良反應(yīng)大約75%的患者應(yīng)用左旋多巴治療有效，治療初期，療效更明顯,其特點是輕癥及較年輕患者，肌肉僵直及運動困難療效較好；對重癥年老體衰及肌肉震顫者療效較差，奏效較慢，但療效持久，且隨用藥時間延長而遞增左旋多巴對其它原因引起的帕金森氏綜合癥也有效，

14、但對抗精神病藥引起的錐體外系反應(yīng)，則臨床用量無效,常見不良反應(yīng)胃腸道反應(yīng)心血管反應(yīng)運動障礙：劑末惡化、開關(guān)現(xiàn)象、劑量高峰多動現(xiàn)象等,維生素B6會影響芳香氨基酸脫羧酶，用后可增加左旋多巴在外周（腦外）的脫羧而變成多巴胺，從而減少了左旋多巴進(jìn)入腦組織， 減低了左旋多巴的藥效而增加了外周的不良反應(yīng)安定、酚噻嗪類藥、氟哌啶醇、利血平等均對左旋多巴有對抗作用，應(yīng)慎用或不用,目前基本不單用L-多巴治療多用它與芐絲肼或甲基多巴肼的復(fù)合制劑,

15、美多巴 (Madopar): 是左旋多巴和芐絲肼按4：1配方的混合劑 帕金寧控釋片(Sinemet-CR):是左旋多巴和甲基多巴肼10：1的復(fù)合物的控釋片,2.臨床用多巴胺D受體激動劑,多巴胺神經(jīng)元釋放出的多巴胺和由左旋多巴在紋狀體內(nèi)經(jīng)酶作用脫羧形成的多巴胺，必須與多巴胺受體結(jié)合才能發(fā)揮生理作用直接與多巴胺受體結(jié)合的藥物，即多巴胺受體激動劑有本身的優(yōu)點，即不受紋狀體和黑質(zhì)變性的限制,溴隱亭(Bromocriptine)培高利特(

16、Pergolide)阿撲嗎啡(Apomorphine)羅匹尼羅(Ropinirole)普拉克索(Pramipexole) 為多巴胺受體激動劑,此類藥物具有的優(yōu)點,不與食用氨基酸競爭通過腸道上皮和血腦屏障選擇性激活DA受體在紋狀體內(nèi)其半衰期長，代謝緩慢，作用時間長，有利于克服癥狀波動不發(fā)生氧化代謝,溴隱亭是一種半合成的麥角生物堿1978年美國首次將溴隱亭作為催乳激素抑制藥用于臨床。溴隱亭是第一個DA受體激動劑用于帕金

17、森氏病的治療，作為多巴胺D1、D2受體的部分激動劑，作用溫和，劑量較小即有效，而重癥病人則用大劑量溴隱亭。溴隱亭與左旋多巴合用比單用效果更好,培高利特為第一個非肽類的麥角靈，成功地用于PD的治療，也能抑制泌乳激素從垂體釋放顯示長效的多巴胺D1、D2受體激動作用，半衰期為30h與左旋多巴合用能降低左旋多巴的使用劑量。其劑量低，作用強(qiáng),阿撲嗎啡是嗎啡的酸催化重排產(chǎn)物，原用作催吐藥，可透過血腦屏障，為多巴胺D1，D2激動劑，抗帕金森氏病作

18、用與左旋多巴相當(dāng),,其它小分子的多巴胺D2受體激動劑或部分激動劑對PD治療也有效羅匹尼羅(Ropinirole)、普拉克索(Pramipexole)、吡貝地爾(Piribedil)這些藥物對DA受體具有選擇性，而對非多巴胺部位作用較小,4-[2-二正丙基胺乙基]-1,3-二氫-2H-吲哚-2-酮鹽酸鹽成人0.25mg、日服3次0.25mg, 0.5mg,1mg,2mg,4mg,5mg片劑羅匹尼羅是多巴胺D2激動劑英國Smit

19、hKline Beecham公司開發(fā)1996年英國首次上市,,選擇性非麥角靈多巴胺D2受體激動劑具有與天然多巴胺相似的簡單化學(xué)結(jié)構(gòu)還選擇性的與人或大鼠的多巴胺D3結(jié)合，對多巴胺D3受體的激動作用可用于治療記憶或性功能不良癥和帕金森癥,羅匹尼羅合成,,鹽酸普拉克索（pramipexole dihydrochloride）化學(xué)名：(S)-2-氨基-4,5,6,7-四氫-6-正丙基氨基)苯并噻唑二鹽酸鹽一水合物治療帕金森的機(jī)理為其刺

20、激多巴胺受體，它高度選擇性地作用于DA-D2，為多巴胺受體激動劑,普拉克索合成,羅匹尼羅和普拉克索是美國最常用的DA受體激動劑主要限制左旋多巴治療引起的起伏，也作為左旋多巴治療無效時的補救治療羅匹尼羅和普拉克索有望成為一線用藥它們可以和外周抑制劑，如脫羧酶和COMT共同治療，具有相對長效的多巴胺能作用和持續(xù)的臨床作用，較小的起伏危險不良反應(yīng)有夢幻、水腫和不常見的白天嗜眠發(fā)作，對駕駛有潛在的危險。,3.多巴胺受體加強(qiáng)劑,多巴胺體內(nèi)

21、代謝主要通過單胺氧化酶(MAO)、多巴胺-β羥基化酶(DBH)和兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)進(jìn)行。這三種酶的抑制劑能夠降低腦內(nèi)多巴胺的代謝，提高腦內(nèi)多巴胺水平，對帕金森氏病具有治療作用,MAO抑制劑,長效、不可逆、非選擇性的MAO-A/B抑制劑有苯乙肼(Phenelzine)和反苯環(huán)丙胺(Tranylcypromine) 與左旋多巴合用，會產(chǎn)生高血壓和精神狂亂的危險,,短效、可逆、選擇性的MAO-A抑制劑有抗憂郁藥嗎氯貝胺(

22、Moclobemide)和試驗藥物溴法羅明(Brofaromine)由于短效和可逆作用，當(dāng)它們和間接擬交感胺合用時，會有些許高血壓的危險當(dāng)同時給予5-羥色胺再攝取抑制劑抗憂郁藥、度冷丁和其它藥物時會產(chǎn)生大腦興奮的危險,司來吉蘭在低劑量時為一高度選擇性的MAO-B抑制劑。具有溫和的抗帕金森氏病的作用與左旋多巴合用可延長給藥間隔和增加療效劑量高于20mg/日具有MAO-A和MAO-B的雙相抑制作用，能預(yù)防DA神經(jīng)毒性氧化物或MPTP

23、樣物質(zhì)的產(chǎn)生和減慢PD病人神經(jīng)惡化的進(jìn)程缺少神經(jīng)保護(hù)作用，限制了PD初期病人的臨床應(yīng)用,DBH抑制劑,鐮孢菌素為多巴胺-β羥基化酶的強(qiáng)效抑制劑阻斷體內(nèi)多巴胺進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為兒茶酚胺，從而提高中樞多巴胺水平,COMT抑制劑,第一代COMT抑制劑如連苯三酚由于毒性大，特異性低,作用時間短僅作為藥理學(xué)工具用于體外試驗,恩他卡朋(entacapone)由芬蘭Orion公司和瑞士Novartis公司開發(fā)，1998年10月首次上市的治療帕金森病

24、的COMT抑制劑有效抑制左旋多巴的O-甲基化,增加左旋多巴在中樞的生物利用度，減少左旋多巴的用量及服藥次數(shù)，并改善左旋多巴長期治療引起的運動波動。病人耐受性良好,恩他卡朋 托卡朋,目前臨床使用的COMT抑制劑包括恩他卡朋和托卡朋這些藥物對PD本身缺乏有益的作用，但能抑制左旋多巴和DA的代謝，增強(qiáng)左旋多巴的療效和延長作用時間恩他卡朋廣泛使用，只作用于外周，作用時間較短托卡朋具有長效作用，但對肝有損害，

25、有升高肝轉(zhuǎn)移酶的危險不良反應(yīng)有嚴(yán)重腹瀉和運動障礙和精神疾病的危險,4.抗膽堿藥,抗膽堿藥物現(xiàn)主要用作二線藥物常用的抗膽堿藥阿托品，東莨菪堿有抗震顫麻痹作用，但因外周抗膽堿作用引起的不良反應(yīng)大合成了中樞性抗膽堿藥以供藥用，最常見的有鹽酸苯海索、丙環(huán)定、比哌立登、苯扎托品、苯海拉明、愛普杷嗪、奧芬那君,,抗膽堿藥常與左旋多巴合用該類藥物能抑制紋狀體對多巴胺的重吸收和儲存，用于治療難以控制的震顫用于震顫型的較年輕患者的初始治療抗膽

26、堿藥物應(yīng)謹(jǐn)慎使用，尤其是老年患者和具有識別障礙的患者，因為其有顯著的神經(jīng)精神毒性和所產(chǎn)生的不需要的抗膽堿能作用,5.腺苷受體拮抗劑,stradefylline（KW6002）,,stradefylline是潛在的、選擇性的腺苷A2A受體拮抗劑通過改變神經(jīng)元的活動而改善PD病人的運動機(jī)能，臨床用于治療PD和改善PD初期的運動障礙腺苷A2A受體的抑制劑是增加神經(jīng)元紋狀體介質(zhì)相關(guān)GABA的抑制作用和補償PD病人DA-D1受體GABA的釋放

27、和D2受體神經(jīng)元抑制引起的DA損失,6.谷氨酸受體拮抗劑,谷氨酸受體亞型N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑拮抗海馬和大腦皮層中較多的興奮性氨基酸受體—NMDA受體防止興奮性毒素?fù)p害黑質(zhì)－紋狀體DA神經(jīng)元，而起治療PD的作用,能夠促進(jìn)多巴胺從神經(jīng)元儲存處釋放的藥物用于治療帕金森氏癥應(yīng)該是有效的金剛烷胺(Amantadine)為此類藥物的代表,最初為抗病毒的藥物，化學(xué)名為三環(huán)（3.3.1.13,7）-癸烷-1-胺鹽酸鹽伯

28、胺，比多巴胺堿性更強(qiáng)，生理條件下大部分為質(zhì)子化形式，因其籠式結(jié)構(gòu)增加了酯溶性并阻止了氧化酶對其氨基的代謝，因而使較多的藥物能夠穿過血腦屏蔽，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮作用。,金剛烷胺可能使紋狀體中殘存的完整的多巴胺能神經(jīng)元釋放出多巴胺，具有抑制神經(jīng)末梢對多巴胺的重吸收具有抗膽堿作用，對金剛烷胺治療有效的病人通常對左旋多巴治療也有效。兩周內(nèi)達(dá)最佳療效，優(yōu)于左旋多巴，不良反應(yīng)較小美金剛具有谷氨酸受體抑制劑的作用，還具有神經(jīng)保護(hù)作用。也作為解

29、痙藥治療PD和癡呆。,利魯唑是苯并噻唑胺結(jié)構(gòu)，具有鈉通道阻滯作用，受谷氨酸神經(jīng)遞質(zhì)的干擾，阻止丘腦下核神經(jīng)傳遞和增加PD的神經(jīng)作用可用于肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化病人，抑制谷氨酸神經(jīng)毒性，減慢運動神經(jīng)的退化進(jìn)程在MPTP損害的猴子的PD模型，推遲帕金森氏癥的運動異常。利魯唑可安全、有效地用于左旋多巴引起的運動徐緩的PD病人，進(jìn)一步的研究還在進(jìn)行中,7. 5－羥色胺激動劑,PD病人神經(jīng)中樞會出現(xiàn)5－羥色胺引起的神經(jīng)傳遞的機(jī)能不良，過量的含

30、血清素的神經(jīng)傳遞與多巴胺能相關(guān)的運動遲緩有關(guān)5－HT1A受體限制色胺的釋放，緩和PD病人的運動遲緩。5－HT1A受體刺激可逆轉(zhuǎn)氟哌啶醇引起的帕金森氏樣的全身僵硬癥抵消PD病人神經(jīng)傳遞中黑質(zhì)紋狀體中DA的損失,沙立佐坦（Sarizotan）具有中樞5-HT1A受體激動作用。沙立佐坦對嚴(yán)重的運動缺陷沒有作用，但能90％減少左旋多巴引起的舞蹈病樣的運動徐緩臨床用于治療PD和左旋多巴治療引起的運動徐緩,結(jié)語,PD的治療是極具挑戰(zhàn)性的領(lǐng)域

31、研究弄清PD的病理生理學(xué)的真正起因和發(fā)病機(jī)理 新劑型的運用未來對PD的治療一定會有更大進(jìn)展,阿爾茨海默病的藥物 (Alzheimer’s Disease),簡介病因?qū)W治療老年性癡呆藥物,簡介,老年癡呆癥是一種由器質(zhì)性腦損傷導(dǎo)致的智能障礙，表現(xiàn)為記憶力、判斷力、抽象思維能力的喪失 腦血管性老年癡呆、阿爾茨海默型癡呆、混合型癡呆和其它型,,阿爾茨海默病是老年病人中癡呆的最常見形式以近期記憶障礙，記憶和其他認(rèn)知功能進(jìn)行性惡化

32、為主要臨床癥狀腦萎縮、突觸的丟失、神經(jīng)細(xì)胞外神經(jīng)炎斑和細(xì)胞內(nèi)神經(jīng)原纖維的纏結(jié)以及腦血管壁淀粉樣變性為主要病理改變的進(jìn)行性神經(jīng)變性疾病。生化特點為所有主要神經(jīng)遞質(zhì)的丟失，主要為乙酰膽堿,病因?qū)W,與機(jī)體的衰老以及遺傳有關(guān)遺傳因素 早老素1和早老素2(PS) 淀粉樣前體蛋白(APP)基因 阿樸脂蛋白E(ApoE)基因 非遺傳危險因素 腦外傷(THI) 血膽固醇和高密度脂蛋白過高,病因?qū)W,確切的危險因素包括老年

33、、AD家族史、Down綜合征及阿樸脂蛋白E的多態(tài)性AD是一種復(fù)雜的基因病。通過基因分析已確定有三種導(dǎo)致早發(fā)家族性AD(FAD)發(fā)病的基因，分別位于1、14和21號染色體上;而晚發(fā)FAD其發(fā)病的遺傳“危險因素”位于19號染色體上,1.早老素1和早老素2 (presenilin ，PS),PS1和PS2的蛋白膜的基因譯碼的變異和FAD的早期發(fā)作有關(guān)PS基因的突變則為大多數(shù)FAD的病因淀粉樣前體蛋白(APP)與PS1或PS2進(jìn)行細(xì)胞內(nèi)細(xì)

34、胞-細(xì)胞結(jié)合。早老素和參加APP合成中的變異形式導(dǎo)致各種β-淀粉樣蛋白（Aβ），主要為40-42個氨基酸長度，PS1的變異使得淀粉樣病產(chǎn)生的增加，PS1和PS2也影響其它分子外通路，造成細(xì)胞死亡,2.淀粉樣前體蛋白(APP)基因,APP突變的發(fā)現(xiàn) 早發(fā)FAD患者21號染色體上APP基因發(fā)生突變，這一突變致使該基因編碼的717號纈氨酸被異亮氨酸、苯丙氨酸和甘氨酸所取代對AD的研究進(jìn)人了分子遺傳學(xué)這一嶄新的領(lǐng)域。,APP是一種廣泛存在

35、于全身組織細(xì)胞、具有膜受體蛋白樣結(jié)構(gòu)的跨膜糖蛋白APP分子的大部分位于細(xì)胞外，羧基端在細(xì)胞質(zhì)內(nèi)正常情況下，APP由β分泌酶裂解為可溶性Aβ。單分子的Aβ是一種β折疊的可溶性的多肽，含有28-43個氨基酸殘基?；蛲蛔兓蚱渌蛩乜梢詫?dǎo)致APP氨基酸序列或裂解部位的改變，從而產(chǎn)生易于沉淀的Aβ,3.阿樸脂蛋白E(ApoE)基因,多態(tài)型的ApoE基因?qū)τ贏D的晚期發(fā)作是個主要的危險因素, 是老年疾病的主要影響因素位于第19號染色體的A

36、poE基因出現(xiàn)三個等位基因（ε2,ε3,ε4）, ε3是普遍存在的等位基因,存在于78%的高加索人群, ε4等位基因為晚期發(fā)作的FAD研究還發(fā)現(xiàn)阿樸脂蛋白ε4(ApoEε4)與可溶性Aβ具有很高的親和力，這種結(jié)合也促進(jìn)Aβ沉淀沉淀的Aβ聚合物對神經(jīng)元具有毒性作用，可導(dǎo)致神經(jīng)元的退行性變,非遺傳危險因素,雖然具有高比率的遺傳危險因素，但與FAD有關(guān)的遺傳決定因素只有5%頭部外傷、中風(fēng)、高血壓、動脈硬化、血栓、血清膽固醇環(huán)境危險因素

37、指的是飲食（高膽固醇和/或高卡路里攝取）、抽煙、喝酒、沮喪以及影響心血管和內(nèi)分泌平衡的長期壓力,1.腦外傷(THI),大量的研究顯示AD的發(fā)展和環(huán)境引起的THI存在著聯(lián)系在腦部輕微外傷的豬的模型顯示恢復(fù)后引起Aβ的積累和神經(jīng)螺旋絲的形成,2.血膽固醇和高密度脂蛋白,ApoE基因、血膽固醇、高、低密度脂蛋白之間的關(guān)系是老年人流行病學(xué)研究的課題，小樣本的研究顯示高血清膽固醇是獨立的危險因素用3-羥基-3-甲基戊二酸輔酶A還原抑制劑（

38、他汀類）降低膽固醇水平的病人研究，對AD的病理變化有關(guān)鍵的作用，服用他汀類藥物能減少AD的發(fā)生,治療老年性癡呆藥物(Alzheimer’s Disease),乙酰膽堿酯酶抑制劑 他汀類藥物 Aβ抑制劑 β-分泌酶抑制劑 γ-分泌酶抑制劑 Aβ堆積抑制劑 Aβ纖維解聚加速劑N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑,乙酰膽堿酯酶抑制劑,乙酰膽堿酯酶抑制劑是第一類，也是至今唯一一類藥物明確用于AD的治

39、療減少乙酰膽堿的降解，是目前成功的膽堿能增強(qiáng)劑通過抑制突觸間隙內(nèi)乙酰膽堿的降解，增加毒蕈堿受體和煙堿受體處乙酰膽堿的濃度，從而提高認(rèn)知功能,對毒蕈堿受體及煙堿受體的激動具有神經(jīng)保護(hù)作用,改善認(rèn)知功能,AchE抑制劑的類型,吖啶類哌啶類氨基甲酸酯類生物堿類等,非選擇性膽堿酯酶抑制劑,他克林 肝毒性大毒扁豆堿 其作用時間相對較短庚烯毒扁豆堿加蘭他敏美曲磷脂即敵百蟲石杉堿甲,選擇性膽堿酯酶

40、抑制劑,鹽酸多奈哌齊利斯的明,毒扁豆堿（Physostigmine）,（3a,S-cis）-1,2,3,3a,8,8a-六氫-1,3a,8-三甲基吡咯并［2,3-b］吲哚-5-醇甲氨基甲酸酯，又名依色林（Eserine）,,豆科植物的種子為毒扁豆中所含的一種生物堿。臨床常用其水楊酸鹽,具有猛烈的毒性由于水楊酸毒扁豆堿為叔胺鹽，是最早的可逆性的ChEI抑制劑，透過血腦屏障到達(dá)中樞，抑制腦內(nèi)的乙酰膽堿酯酶，逆轉(zhuǎn)抗膽堿類藥物的作用

41、這一作用使毒扁豆堿被研究用來治療老年性癡呆和識別障礙。能改善AD病人的記憶。另外，對注意力、失眠也有改善作用。改善腦血流毒扁豆堿半衰期短，僅為30分鐘，口服吸收好，也可通過靜脈、肌肉和皮下途徑給藥,他克林（tacrine）,9-吖啶胺,1,2,3,4-四氫,,他克林是一種具有中樞活性、可逆性的ChEI抑制劑，1986年報告認(rèn)為能改善AD的癥狀，它是第一個經(jīng)大規(guī)模臨床驗證用于AD治療的藥物，1993年美國FDA批準(zhǔn)用于輕至中度癡呆AD

42、患者對AD的療效得到了廣泛的研究，認(rèn)知有中等程度的改善。它對25％—40％患者的記憶、思維和其他認(rèn)知功能有改善作用，對于某些繼發(fā)精神癥狀也有改善作用，還能明顯推遲病人進(jìn)入護(hù)理醫(yī)院的時間。,,一般劑量為10-40mg／每日,甚至80-160mg／每日，分4次口服。不良反應(yīng)有轉(zhuǎn)氨酶升高和胃腸道癥狀。與他克林有關(guān)的不良反應(yīng)都是可逆的，膽堿能反應(yīng)可通過調(diào)整藥物劑量來處理，也不會造成永久的肝損害,石杉堿甲（huperzine）,（5R，9R，

43、11E）-5-氨基-11-乙叉基-5，6，9，10-四氫-7-甲基-5，9-甲撐環(huán)辛并（b）吡啶-2（1H）酮,,石杉堿甲是一種從石杉屬植物千層塔中分離出的生物堿，具有較強(qiáng)的膽堿酯酶抑制作用，臨床使用中可增強(qiáng)病人的記憶力口服。一次0.1mg～0.2mg（2～4片），一日2次，一日量最多不超過9片，或遵醫(yī)囑。每日分2次肌注，劑量為60μg／日，但有嚴(yán)重心動過緩及低血壓者不宜使用,美曲磷脂(Metrifonate，敵百蟲),(2,2,2-

44、三氯-1-羥基乙基)膦酸二甲酯,,美曲磷脂本身并無抗膽堿酯酶的活性，但可以從非酶形式轉(zhuǎn)化為有活性的2，2-二甲基-二氯乙烯磷酸鹽，這是一種強(qiáng)烈的AchE抑制劑。研究認(rèn)為它可能只對老齡動物的記憶損害有效。美曲磷脂的商品名為Bilarcil，自1960年以來用于治療血吸蟲病，應(yīng)用30多年在AD的治療中沒出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)。,,臨床前的研究中，美曲磷脂與已知的可逆性AchEI如毒扁豆堿和他克林進(jìn)行了比較。大鼠模型試驗中，美曲磷脂達(dá)到了高

45、水平AchE抑制作用而不良反應(yīng)較少，具有作用時間長的優(yōu)點，在腦內(nèi)維持穩(wěn)定的乙酰膽堿水平，無乙酰膽堿釋放的抑制。美曲磷脂被視為一種治療AD的新藥物。,氫溴酸加蘭他敏（Galantamine Hydrobromide）,4a,5,9,10,11,12-六氫化－3－甲氧基－11－甲基－6H－苯并呋喃［3a,3,2-ef］[2]苯并氮雜卓－6－醇?xì)滗逅猁},,加蘭他敏是一種可逆性的腦乙酰膽堿酯酶抑制劑最初是從雪花蓮球莖和水仙中分離出的一種叔

46、堿。常用其氫溴酸鹽。曾用于重癥肌無力、營養(yǎng)不良和小兒麻痹后遺癥等神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療加蘭他敏易透過血腦屏障，對阿爾茨海默型老年癡呆有肯定的療效。2001年批準(zhǔn)用于AD的治療，對學(xué)習(xí)能力、記憶和認(rèn)知功能的改善具有有益的作用，不良反應(yīng)較少，不失為一種治療AD的安全、有效藥物,鹽酸多奈哌齊 (Donepezil hydrochloride),1-芐基-4-[(5,6-二甲氧基-1-茚滿酮)-2-基]-甲基-哌啶鹽酸鹽,,鹽酸多奈哌齊為哌

47、啶衍生物，是一種具有高度選擇性、可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑對腦內(nèi)乙酰膽堿酯酶的抑制作用比對存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)外的丁酰膽堿酯酶的抑制作用強(qiáng)1000倍，半衰期為70-80小時，劑量在3-10mg范圍內(nèi)呈量效依賴關(guān)系,,美國FDA和英國MCA批準(zhǔn)上市對輕至中度AD的治療顯示，60％-80％的患者認(rèn)知和全腦功能得到改善。服用方法為5mg／日，不良反應(yīng)包括惡心、嘔吐、腹瀉等。一般來講，病人耐受性好，無需檢測肝功能目前正在進(jìn)行早老性癡呆和偏頭

48、痛預(yù)防的Ⅱ期臨床和亨廷頓舞蹈病的Ⅰ期臨床,多奈哌齊合成,,酒石酸利斯的明(Rivastigmine tartrate),(S)-N-乙基-N-甲基-3-［1-(二甲氨基)乙基］-氨基甲酸苯酯-(2R，3R)-酒石酸氫鹽］,,氨基酸甲酸類腦選擇性膽堿酯酶抑制劑，瑞士諾華制藥英國公司開發(fā)，商品名艾斯能，2000年4月21日獲得FDA批準(zhǔn)具有腦選擇性，尤其是在皮層及海馬區(qū)有活性，而對紋狀體和心臟中的乙酰膽堿酯酶活性抑制力很小，同時具有抑制

49、腦內(nèi)的丁酸膽堿酯酶作用，這種選擇性可在有效劑量下不發(fā)生外周不良反應(yīng)。對膽堿酯酶抑制作用可達(dá)10小時，該藥不經(jīng)肝臟及P450代謝，對輕、中度早老性癡呆癥耐受性較好,,臨床研究包括在9個國家開展的4項關(guān)鍵性II／III期臨床試驗（涉及111個研究中心和超過3300例患者）在美國進(jìn)行的III期臨床試驗結(jié)果表明每日服用本品6～12mg，對所有測量指標(biāo)和日?；顒俞t(yī)護(hù)人員評價，由心理學(xué)家評定的進(jìn)行性衰退指標(biāo)（PDS）、衡量識別能力的阿爾茨海默病

50、評價指標(biāo)及測定患者的識別和行為能力的指標(biāo)等均有明顯的作用對日常生活中的認(rèn)知行為和綜合能力有顯著療效的乙酰膽堿酯酶抑制劑,利斯的明合成,Aβ抑制劑,APP蛋白質(zhì)水解主要通過兩條路徑,由乙酰膽堿、5-羥色胺、谷氨酸胺和神經(jīng)肽受體等因素調(diào)節(jié)主要的、非淀粉樣的α-路徑包括α-分泌酶，可在Aβ順序內(nèi)水解Lys16和Leu17鍵。細(xì)胞中這一部位的APP正常裂解產(chǎn)生可溶性的APPα片段和αC-終端片段。αCTF由γ-分泌酶切斷產(chǎn)生片段3。第二條

51、淀粉樣β-路徑包括β-分泌酶，切斷Aβ的N-端的APP,產(chǎn)生可溶性的APPβ片段和βC-端片段，βCTF被γ-分泌酶切斷產(chǎn)生40或42aa長度的Aβ,β-分泌酶抑制劑,β-分泌酶作為β位APP斷裂酶，是哺乳動物腦中天冬氨蛋白酶。擊倒的小鼠β-分泌酶的減少，同時減少Aβ。小鼠逐漸變?yōu)檎?，沒有顯示和其它同窩出生的小鼠的不同，使β-分泌酶抑制劑可用于AD的治療首先報道的β-分泌酶抑制劑，OM991和OM992,影響纖維形成化合物,在生理P

52、H條件下，Aβ除了具有兩個疏水域外，還帶有七個正電極和七個負(fù)電極分子會自我聚集或分子間互相吸引, Aβ的聚合和神經(jīng)毒性有關(guān),也隨不同化合物而改變假如SP與神經(jīng)惡化的初期有關(guān)，防止Aβ纖維的形成或Aβ纖維的分解具有治療作用。,Aβ堆積抑制劑,抑制Aβ聚合成淀粉樣蛋白，需防止可溶性Aβ的沉淀。一旦沉淀發(fā)生，聚合只是時間問題，并且很難控制。煙堿和褪黑激素能影響可溶性Aβ的形成?？寡趸瘎?，如抗結(jié)核的抗生素利福平或α-維生素E在體外試驗中能

53、抑制Aβ的聚合和神經(jīng)毒性。單胺氧化酶抑制劑司來吉蘭也有同樣作用,ApoE作為氧化劑和纖維抑制劑的研究正在進(jìn)行，并具有二相作用，在Aβ低濃度時能抑制纖維形成，而高微摩爾濃度時能促進(jìn)纖維形成,Aβ纖維解聚加速劑,一旦Aβ纖維形成，變成SP的組分，不能發(fā)生解聚，形成最初無規(guī)則線圈解聚劑2，4-二硝基苯酚和3-硝基苯酚在微摩爾濃度完全解聚和阻礙大鼠海馬神經(jīng)元的Aβ的神經(jīng)毒性體內(nèi)試驗注射硝基苯酚于大鼠海馬能減少淀粉樣沉淀的體積。N-甲基化的化

54、合物能抑制纖維的形成和分解形成的纖維,Aβ纖維解聚加速劑,3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原抑制劑(他汀類藥物),為了控制低密度脂蛋白的升高,他汀類藥物3-羥基-3-甲基-乙酰輔酶A還原(HMGC0A)抑制劑得到了運用, FDA批準(zhǔn)了七個藥物所有批準(zhǔn)的他汀類藥物都有少量橫紋肌的溶解，但只有西立伐他汀從美國市場撤出體內(nèi)外試驗顯示，他汀類藥物能減少Aβ,但劑量超出批準(zhǔn)的人體劑量。目前，他汀類藥物對AD影響的確切原因還未知,N-甲基-D-

55、天門冬氨酸(NMDA)受體阻斷劑,AD患者腦中存在乙酰膽堿的不足，同時谷氨酸作為腦中最常見的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，與癡呆患者腦中神經(jīng)細(xì)胞死亡密切相關(guān)谷氨酸的興奮性毒性作用由NMDA受體介導(dǎo)，NMDA受體可能成為阻斷神經(jīng)變性進(jìn)展的潛在靶點理論上，任何以谷氨酸毒性介導(dǎo)的神經(jīng)元死亡為特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，如AD,腦缺血、帕金森病和亨廷頓病，均能使用NMDA受體阻斷劑治療,,以往NMDA受體的臨床應(yīng)用，由于較多的中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)（包括幻覺、

56、緊張、血壓增高和感覺缺失）而受限原因在于其與NMDA受體高度親和，影響腦中不同區(qū)域的其它神經(jīng)遞質(zhì)受體在AD這類疾病中，NMDA受體低親和力阻斷劑比高親和力阻斷劑更具有優(yōu)勢，主要是前者可短暫封閉活化的NMDA受體，只阻斷其病理作用，而保留其生理功能不變。,,美金剛就是這樣一種藥物，它改變了人們認(rèn)為NMDA阻斷劑在臨床應(yīng)用中毒性太大的觀點目前，治療AD的目標(biāo)提升到增加細(xì)胞的活力狀態(tài)和改善細(xì)胞膜的功能，美金剛恰恰能達(dá)到以上兩點，是第一個

57、在治療重度AD中有效的藥物,由德國Merz公司于1982年在德國以Akatinol Memantine商品名首次上市，用于治療帕金森病劑型有片劑、膠囊、口服液和水針劑在盧森堡（1982年）、韓國（1984年）和巴基斯坦（1986年）上市也用于治療帕金森病。,美金剛（Memantine）,美金剛的神經(jīng)保護(hù)作用,在神經(jīng)元中激活NMDA受體的作用主要是導(dǎo)致Ca2+內(nèi)流，美金剛通過功能依賴性的方式非競爭性地阻斷NMDA受體，在通道開放時起

58、作用。當(dāng)谷氨酸持續(xù)低濃度時，美金剛阻斷NMDA受體，防止鈣內(nèi)流，起到神經(jīng)保護(hù)作用。美金剛能阻斷谷氨酸的興奮性毒性而不會防礙谷氨酸參與正常學(xué)習(xí)和記憶的生理作用。由于鈣的興奮性毒性作用常伴隨氧化應(yīng)激，故美金剛具有抗氧化劑的特性,藥動學(xué),靜脈注射美金剛20mg后，藥物在30分鐘內(nèi)迅速透過血腦屏障，并可在腦脊液中檢測到在5－40mg劑量范圍，藥動學(xué)呈線性。美金剛很少經(jīng)過肝臟代謝，故沒有肝功能損害，美金剛消除不受影響美金剛口服吸收良好，

59、服藥后3－8小時血藥濃度達(dá)峰值，食物、年齡和性別對藥物吸收無影響，消除半衰期為60－80小時,,美金剛是第一個用于治療AD及其它神經(jīng)變性疾病，且不引起類似以往同類藥物不良反應(yīng)的NMDA受體阻斷劑美金剛是一種耐受性好、低中度親和力的非競爭性NMDA受體阻斷劑，它阻斷谷氨酸的神經(jīng)毒性作用，且不影響其正常的生理作用。也具有抗氧化作用,可用于AD的預(yù)防,雌激素和雄激素消炎藥物抗氧化劑免疫療法等,結(jié)語,尋找預(yù)防、推遲或逆轉(zhuǎn)疾病的方法以提