第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性

1、第二十一章中藥制劑的穩(wěn)定性,第一節(jié) 概述第二節(jié)影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法 第三節(jié)中藥制劑的穩(wěn)定性考察方法第四節(jié)中藥固體制劑的穩(wěn)定性第五節(jié)包裝材料對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響,大綱要求,1、掌握：中藥制劑穩(wěn)定性的考察方法及有效期的求解。 2、熟悉：影響化學(xué)反應(yīng)速度及影響中藥制劑穩(wěn)定性的主要因素，常用的穩(wěn)定化措施，濕度加速實(shí)驗(yàn)與光加速實(shí)驗(yàn)。 3、了解：研究藥劑穩(wěn)定性的意義，包裝材料與藥劑穩(wěn)定性的關(guān)系。,第一節(jié) 概述,一、中藥

2、制劑穩(wěn)定性研究的意義1.含義 指藥物制劑在生產(chǎn)、運(yùn)輸、貯藏、周轉(zhuǎn)、直至臨床應(yīng)用前的一系列過程中質(zhì)量變化的速度和程度。2.意義、目的（1）保證用藥安全和療效可靠；（2）保證質(zhì)量恒定；掌握質(zhì)量隨時(shí)間變化規(guī)律，為生產(chǎn)、包裝、貯存與有效期確定提供依據(jù)；（3）減少經(jīng)濟(jì)損失。,二、中藥制劑不穩(wěn)定性的類型(研究范疇)與引起的后果1.化學(xué)不穩(wěn)定性 指藥物水解、氧化、聚合等化學(xué)反應(yīng)。 后果：含量(或效價(jià))下降，色澤變

3、深，產(chǎn)氣或新的物質(zhì)，導(dǎo)致制劑變質(zhì)。2.物理學(xué)不穩(wěn)定性 指制劑的物理性能發(fā)生變化。 后果：揮發(fā)油逸散，混懸液微粒粗化、沉淀結(jié)塊，乳濁液乳析和破裂，浸出制劑渾濁、沉淀，散劑吸濕，片劑崩解時(shí)限延長(zhǎng)等。,3.生物學(xué)不穩(wěn)定性內(nèi)在：活性酶作用，成分酶解。外部：受微生物污染，引起發(fā)霉、腐敗和分解。三、 研究現(xiàn)狀 80年代初，液體藥劑 影響因素實(shí)驗(yàn)、有效期預(yù)測(cè)、加速實(shí)驗(yàn)與長(zhǎng)期穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn)； 復(fù)方制劑穩(wěn)定性； 藥物降解機(jī)理研

4、究。,第二節(jié) 影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素及穩(wěn)定化方法一、影響中藥制劑穩(wěn)定性的因素（一）內(nèi)在因素--成分化學(xué)結(jié)構(gòu)的不穩(wěn)定性 藥物的化學(xué)降解與結(jié)構(gòu)密切相關(guān)。 1.水解水解反應(yīng)：離子型水解：強(qiáng)酸弱堿鹽和強(qiáng)堿弱酸鹽的水解，不引起分子結(jié)構(gòu)改變。分子型水解：引起分子結(jié)構(gòu)改變。,（1）酯類藥物水解酯類結(jié)構(gòu)較易水解，其水解難易程度極不一致。 結(jié)構(gòu)表達(dá)式： R-COOR1 水解H2O RCOOH+

5、HOR1a.極易水解：低分子量的脂肪酸酯類； 如亞硝酸乙酯；氯化乙酰膽堿b.比較穩(wěn)定：阿托品，可制成水溶液制劑(如注射劑),,鹽酸普魯卡因水解生成對(duì)氨基苯甲酸與二乙胺基乙醇。酯類水解pH下降，故酯類藥物滅菌后pH下降，即提示有水解可能。內(nèi)酯與酯一樣，在堿性條件下易水解開環(huán)。如硝酸毛果蕓香堿有內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，可以產(chǎn)生水解。,水解難易與R基的大小與空間位阻有關(guān)， R大則不易水解水溶液注意PH值的調(diào)節(jié)：偏堿性

6、易水解，堿性愈強(qiáng)，水解愈快如硫酸阿托品：PH2.8~6，4個(gè)月內(nèi)穩(wěn)定；PH>7，3周降解>90%其最穩(wěn)定的PH即PHm 3.5~3.7穿心蓮內(nèi)酯： PH7時(shí)水解極其緩慢，PH近10時(shí)，內(nèi)酯開環(huán)，且二萜雙環(huán)可能發(fā)生雙健移位、脫水、異構(gòu)化、樹脂化等反應(yīng)。,（2）酰胺類藥物:較酯類難水解，但少數(shù)也易水解。多數(shù)也在堿中更易水解結(jié)構(gòu)表達(dá)式： R-CONR 1R 2 水解H2O RCOOH+HNR 1R 2 舉例：

7、麥角新堿，易水解與氧化 青霉素（?-內(nèi)酰胺）也屬此類 宜調(diào)PH3.0~4.0且通N2 （3）苷類水解 在酶或稀酸的作用下水解生成苷元和糖。 如：苦杏仁苷→野櫻皮苷+glu →杏仁腈+glu→HCN。（酶解）,,2.氧化通常在大氣中氧的影響下緩慢進(jìn)行。后果：含量降低，顏色加深，沉淀，產(chǎn)生有毒的物質(zhì)，嚴(yán)重影響制劑的內(nèi)在和外觀質(zhì)量。在堿中更不穩(wěn)定。（1）自氧化反應(yīng)：不需其它氧化

8、劑的參與，在室溫時(shí)能自發(fā)引起的氧化反應(yīng)。 需少量的氧就可以引起，光和熱能加速反應(yīng)，微量金屬離子或過氧化物催化反應(yīng)。（2）易氧化類型a.酚羥基或潛在酚羥基：如嗎啡、毒扁豆堿、黃芩苷等。,嗎啡：水溶液氧化后變色并沉淀，在堿或中性中，室溫下很快變質(zhì)；在酸中相當(dāng)穩(wěn)定，其(pH)m為4.0。通入情性氣體驅(qū)氧，可有效地提高嗎啡溶液的穩(wěn)定性。 毒扁豆堿：具有酯類結(jié)構(gòu)，干燥不易氧化，但遇到水分或在水溶液中酯鍵水解，潛在的

9、酚基暴露，則易氧化，使無色溶液變成紅色，在堿性中氧化更迅速。 黃芩苷：在一定的溫度和濕度下，酶解成苷元。黃芩苷元是5、6、7鄰位三羥基結(jié)構(gòu)，呈黃色，在空氣中易氧化而變綠。,b.不飽和碳鏈：油脂、揮發(fā)油等，在光線、氧氣、水分、金屬離子以及微生物等影響下，都能產(chǎn)生氧化反應(yīng)而變質(zhì)。 如揮發(fā)油中所含的成分萜烯、蒎烯，氧化后會(huì)產(chǎn)生醛、酮類物質(zhì)，有特殊臭味，并可聚合生成樹脂狀物，影響制劑質(zhì)量。 又如

10、Vit C的氧化c.芳胺類：如對(duì)氨基水楊酸,3.其它（1）聚合：兩個(gè)或多個(gè)分子結(jié)合形成復(fù)雜分子 原白頭翁素 雙聚合白頭翁素。 原白頭翁素有殺蟲、抗菌活性，是威靈仙的主要成分之一，室溫下為淡黃色油狀液體，加熱或久置易發(fā)生雙聚合，生成白頭翁素(針晶或棱晶)。 又如：魚腥草中揮發(fā)性有效成分癸酰乙醛（黃色油狀液體）在空氣中易聚合生成不溶性固體（無抗菌活性）。,,（2）異構(gòu)化：分子結(jié)構(gòu)中有不對(duì)稱

11、碳原子，如莨菪堿（左旋體）在熱、PH影響下生成右旋體，散瞳作用僅為左旋體的0.04~0.05。其混合物(外消旋體)即阿托品，散瞳作用約為左旋體的1／2，其他藥理作用也減弱。因此藥典規(guī)定顛茄流浸膏的濃縮溫度不得超過60℃。 （3） 脫羧：普魯卡因水解產(chǎn)物對(duì)氨基苯甲酸，可慢慢脫羧生成苯胺，苯胺在光線影響下氧化生成有色物質(zhì)，這就是鹽酸普魯卡因注射液變黃的原因。（4）變性：酶類、蛋白質(zhì)類。,（二）制劑工藝的影響 不同劑型，穩(wěn)定性不同

12、；制備工藝不同，穩(wěn)定性也有的差異。1.浸提： 1）煎藥器：金屬離子的影響。 2）溶劑：水質(zhì)硬度較大（鈣、鎂離子），與銀花、大黃等藥材中的成分呈色并產(chǎn)生沉淀反應(yīng)。 3）溫度：高溫提取無效物質(zhì)較多，穩(wěn)定性（澄明度）較差。 還可能導(dǎo)致某些成分的分解。 如大黃蒽醌苷、柴胡皂苷等2. 后續(xù)工藝：濃縮、干燥等的溫度、壓力控制不當(dāng)，也引起有效成分的破壞。,（三）水分 水是化學(xué)反應(yīng)的媒介藥物暴露于空氣中，吸附水蒸

13、形成液膜，化學(xué)反應(yīng)即在液膜中進(jìn)行。故空氣相對(duì)濕度（RH）與藥物的吸濕性（CRH）十分重要 d=K0V 式中，d為一日的降解量；K0為表觀零級(jí)速度常數(shù)；V是固體藥物中水的體積。,有關(guān)名詞：（1）絕對(duì)濕度：每單位重量干空氣中的水蒸汽重量。（2）相對(duì)濕度：空氣中水蒸汽的相對(duì)飽的程度，其定義為： 相對(duì)濕度%=空氣中絕對(duì)濕度/同溫度下飽和濕度×100 =空氣中水蒸汽分壓

14、/同溫度下自由水的蒸汽壓×100（3）CRH（臨界相對(duì)濕度）：提高相對(duì)濕度到某一值時(shí)，吸濕量迅速增加時(shí)的相對(duì)濕度。,（三）空氣中的氧 分子失電子　稱氧化 氧化是常見藥物降解反應(yīng)。 常在大氣中氧的影響下緩慢進(jìn)行，稱自動(dòng)氧化。常為游離基的鏈反應(yīng)，分為3步，如藥物分子RH１、鏈引發(fā)：RH 光、熱激發(fā) R· +H２、鏈傳播： R· +O2 　　　ROO · （過氧化根） 　　　

15、　ROO ·+RH 　　ROOH+R ·　金屬離子催化此過程３、鏈終止：ROO＋Ｘ　　無活性產(chǎn)物Ｘ：游離基抑制劑，終止鏈反應(yīng)或二個(gè)游離基結(jié)合為非游離基而終止　光、熱、氧或金屬離子加速游離基生成,,,,,（四）溫度Van’t Hoff經(jīng)驗(yàn)規(guī)則：溫度每升高10℃反應(yīng)速度增加2~4倍。Arrhenius指數(shù)定律定量描述溫度與反應(yīng)速度關(guān)系。（實(shí)驗(yàn)） （

16、五）pH 液體制劑在某一特定的pH范圍比較穩(wěn)定。 酸或堿使某些反應(yīng)的速度增大。專屬酸、堿催化反應(yīng)中，pH影響反應(yīng)速度常數(shù)k而影響制劑穩(wěn)定性。,以H+或OH-為催化劑的反應(yīng)，稱為專屬酸堿催化反應(yīng)。其水解速度主要由pH值決定，pH值對(duì)速度常數(shù)K的影響可用下式表示： K＝K0+KH+[H+]+ KOH-[OH﹣] 上式中，K0表示水分子的催化速度常數(shù)，KH+和KOH﹣分別表示H+或OH﹣離子的催化速度常數(shù)。在pH很低時(shí)，主要

17、是酸性化，上式可表示為 K＝KH+[H+] ，同時(shí)取對(duì)數(shù)： lgK＝lgKH+-pH (pH=-lg [H+] ) 以lgK對(duì)pH作圖得一直線，斜率為-1。,(2) 在pH較高時(shí)，主要由堿催化，則上式表示為 K＝KOH-[OH﹣] ， 同時(shí)取對(duì)數(shù)： lgK=lgKOH﹣+ lg [OH﹣] lgK=lgKOH﹣+lgKw+pH

18、 以lgK對(duì)pH作圖得一直線，斜率為1。 根據(jù)上述動(dòng)力學(xué)方程可以得到反應(yīng)速度常數(shù)的對(duì)數(shù)與pH關(guān)系的圖形，稱為pH-速度圖?！　H-速度圖有各種形狀. 如v形圖， pH-速度曲線最低點(diǎn)所對(duì)應(yīng)的橫坐標(biāo)，即為最穩(wěn)定pH，以pHm表示。,Kw為水的離子積，即Kw=[H+][OH-],[OH-] = Kw/[H+],pH速度圖,lgk,pHm,藥物的氧化作用通常也受H+或OH-的

19、催化，這是由于一些反應(yīng)的氧化-還原電位依賴于pH值．可用醌與氫醌的例子說明：根據(jù)Nermst方程,式中以Q代表醌，為氧化型；HQ代表氫醌，為還原型；E為實(shí)際氧化-還原電位；E0為標(biāo)準(zhǔn)氧化-還原電位；n為氧化型變?yōu)檫€原型獲得的電子數(shù)目。 由上式可以看出，氫離子濃度增加，還原型不易變?yōu)檠趸?，故還原型藥物在pH較低時(shí)(如pH值3~4)比較穩(wěn)定。 如丹參酮ⅡA在水中極易轉(zhuǎn)化為醌式結(jié)構(gòu)，可接受來自水中的氫而還原為氫醒，

20、然后再將氫傳遞與反應(yīng)分解產(chǎn)物，而本身又被氧化成醌、分解產(chǎn)物被還原成烷烴類。醌類化合物的氧化-還原電化受[H+]的直接影響，故推測(cè)，控制pH可提高丹參酮ⅡA的穩(wěn)定性。,（六）光線光可提供發(fā)生化學(xué)反應(yīng)所必須的活化能(光化反應(yīng)):　　酚類氧化、變色　　酯類水解、　　揮發(fā)油的聚合。 不同波長(zhǎng)的光線具不同的輻射能量，單位是光子，與波長(zhǎng)成反比。,光照穩(wěn)定性試驗(yàn)方法：1．普通貯存條件的光照（留樣觀察）2. 人工強(qiáng)光源照射的加速試

21、驗(yàn) 光源要求： 1）光譜能量分布近日光：290~450nm 2）光照強(qiáng)度大； 3）熱效應(yīng)低。 如25盞40W日光燈，照度1×104lx； 鏑（di)燈最理想，照度1×105lx。 指標(biāo)：液體制劑測(cè)含量變化，或以吸收度的變比反映其變色程度；固體制劑表面變化，可用漫反射光譜法測(cè)定反射率的改變。,二、穩(wěn)定化措施（一）延緩水解的方法 1.調(diào)節(jié)PH：找出藥物最穩(wěn)定的p

22、Hm，然后用酸、堿或適當(dāng)?shù)木彌_劑調(diào)節(jié)。 實(shí)驗(yàn)法求最穩(wěn)定pHm： （1）保持處方中其他成分不變，配制一系列不同pH值的溶液，在較高溫度下（恒溫，例如60℃）下進(jìn)行加速實(shí)驗(yàn)。,（2）測(cè)定各個(gè)pH下藥物在不同時(shí)間t的含量C，以logC對(duì)t進(jìn)行線性回歸，從斜率求出該pH時(shí)的速度常數(shù)(k)。 （3）用不同pH時(shí)的lgK對(duì)pH作圖，從曲線的最低點(diǎn)(轉(zhuǎn)折點(diǎn))求出該藥物最穩(wěn)定的pHm。,例：求硫酸阿托品溶液pHm (1)分別測(cè)

23、定不同pH水解速度常數(shù)K表觀 在pH2.5～9.0范圍內(nèi)， 配制11個(gè)不同pH組的1％ 硫酸阿托品溶液。分別裝于安瓿中在恒溫水浴中加速反應(yīng)，于不同時(shí)間分別取出，以冰水浴終止反應(yīng)，取出溶液，測(cè)定含量。數(shù)據(jù)得回歸方程，求出水解反應(yīng)速度常數(shù)。,（2）作圖法求（pH）m：分別根據(jù)專屬酸、堿催化公式以logK表觀對(duì)pH作圖，得二條呈V形的直線，圖中二條直線的交點(diǎn)K表觀最小，對(duì)應(yīng)的pH即硫酸阿托品溶液最穩(wěn)定的pH為3.60。

24、( pH )m＝ 3.60。 以上為在50℃進(jìn)行的加速實(shí)驗(yàn)，所得(pH)m與室溫條件下得到的( pH )m差異甚小。,pH速度圖,各pH下lgk-t圖,lgk,藥物的pHm隨溫度變化可用簡(jiǎn)便方法求pHm配制不同pH樣品各1份。在高溫下加熱（95，100℃）一定 時(shí)間，取出，放冷后測(cè)定各樣品中藥物含量，變化最小的pH值即為該藥pHm,2.降低溫度 溫度增高，反應(yīng)速度加快。注意以下環(huán)節(jié)：易水解藥物滅菌制劑(如注射劑)

25、：在保證完全滅菌條件下，降低滅菌溫度或縮短時(shí)間，以減少水解。中藥制劑加工過程中(例如提取、濃縮、干燥等)，對(duì)熱敏感的藥物降低受熱溫度和時(shí)間很有必要。 噴霧干燥法，有效成分最為穩(wěn)定。成品低溫貯存，也是穩(wěn)定化的重要措施。,3. 改變?nèi)軇?水溶液中很不穩(wěn)定的藥物，可采用乙醇、丙二醇、甘油等極性較小即介電常數(shù)較低的溶劑，部分或全部代替水，以減少水解。 如穿心蓮內(nèi)酯，95%醇提比水提得率高6倍 4. 制成

26、干燥固體 對(duì)于極易水解的藥物，無法制成穩(wěn)定的、可長(zhǎng)期貯存的水性液體時(shí)，應(yīng)該制成干燥的固體制劑。如滅菌的粉末安額、干糖漿等。(二) 防止氧化的方法 1．降低溫度 注射液適當(dāng)降低滅菌溫度或縮短滅菌時(shí)間。成品貯藏于低溫處。,2. 避光 對(duì)光敏感的藥物，避免日光照射， 成品用棕色玻璃容器包裝，避光貯藏。 環(huán)糊精包合、膠囊。3. 驅(qū)氧 驅(qū)逐溶液中和容器上部空氣中氧。綜合措施：

27、 1）加熱煮沸驅(qū)逐氧氣，少用。 2) 通入惰性氣體，N2，CO2 。 如：莪術(shù)油4．調(diào)節(jié)pH 藥物的氧化與藥液的pH值有密切關(guān)系， 應(yīng)調(diào)節(jié)使藥液保持在最穩(wěn)定的pH范圍。,5. 添加抗氧劑 驅(qū)氧無法徹底除去氧。只要有少量氧存在，就有可能引起自氧化反應(yīng)，常需加入抗氧劑。類型： （1）強(qiáng)還原劑，它首先被氧化，從而保護(hù)主藥不被氧化。如NaHSO3， Na2S2O3等。注意酸、堿液中選擇。

28、（2）鏈反應(yīng)阻斷劑，能與游離基結(jié)合，使自氧化的鏈反應(yīng)中斷，抗氧劑本身不被消耗(如油溶性抗氧劑)。 （3）協(xié)同劑：能增強(qiáng)抗氧劑的效果。 枸櫞酸、灑石酸、磷酸等 6．控制微量金屬離子 絡(luò)合劑“依地酸”鹽（EDTA-2Na）。常與抗氧劑合用。,（三）制備穩(wěn)定的衍生物 對(duì)不穩(wěn)定成分進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造，如制成鹽類、酯類、酰胺類高熔點(diǎn)衍生物，可以提高制劑的穩(wěn)定性。 “前體藥物”可提高穩(wěn)定性。

29、 前體藥物：是將具有藥理活性的母體藥物，導(dǎo)入另一種載體基團(tuán)(或與另一母體藥物結(jié)合)形成一種新的化合物，這種化合物在人體經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化(酶或其他生物機(jī)能的作用)，釋放出母體藥物呈現(xiàn)療效 。,如：為提高魚腥草制劑的化學(xué)穩(wěn)定性，可制成癸酰乙酸亞硫酸氫鈉加成物(加成魚腥草素)。此前體藥物不會(huì)聚合，而保持其原有的抗菌活性，體內(nèi)經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，釋放出魚腥草素，發(fā)揮療效。 （四)改進(jìn)制劑工藝與工藝條件 1、微型包囊 2、環(huán)糊精包合

30、 3、劑型固體化 4、固體制劑包衣 5、改進(jìn)工藝條件：避濕熱、干法壓片、冷凍干燥,第三節(jié) 中藥制劑的穩(wěn)定性考察方法一、化學(xué)動(dòng)力學(xué)簡(jiǎn)介1．反應(yīng)速度指單位時(shí)間、單位體積中反應(yīng)物下降的量。 -dc/dt=kcndc/dt：反應(yīng)速度；k：反應(yīng)速度常數(shù)；c：反應(yīng)物濃度；n：反應(yīng)級(jí)數(shù),2．反應(yīng)級(jí)數(shù) -dc/dt=kcn 零級(jí)反應(yīng)：n=0，反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃度無關(guān)。 一級(jí)反應(yīng)：n=1，反應(yīng)速度與反應(yīng)物濃

31、度一次方成正比。對(duì)數(shù)形式為 logC=-kt/2.303+logC0 t：時(shí)間；C0：起始濃度； C：經(jīng)t時(shí)間后反應(yīng)物濃度；k：反應(yīng)速度常數(shù)。 級(jí)數(shù)確定方法：圖解法，線性回歸法。 要點(diǎn)：（1）以logC 對(duì)t作圖為一直線，斜率為 b=-k/2.303，可求k=-2.303b，單位是[時(shí)間]-1,logC logC0

32、 b=-k/2.303 t logC=-kt/2.303+logC0,,,,（2）由logC=- kt/2.303+logC0 得 k=2.303 ( lo

33、gC0-logC) /t k=2.303 log(C0/C ) /t 或 t= 2.303 log(C0/C ) /k有效期：藥物含量降低10%所需的時(shí)間。 即C=0.9C0 代入t=2.303log(C0/C) /k t0.9=0.1054/k半衰期：藥物含量降低50%所需的時(shí)間。 即C=0.5C0 時(shí) ， t1/2=0.693/k,反應(yīng)級(jí)數(shù)的測(cè)定:直線關(guān)系,“穩(wěn)定性

34、考核” 三個(gè)技術(shù)關(guān)鍵： 1．確定穩(wěn)定性考核內(nèi)容 《按新藥注冊(cè)管理辦法》。對(duì)不穩(wěn)定有效成分、部位或其它質(zhì)量要求項(xiàng)目進(jìn)行考察。 2．建立反映制劑穩(wěn)定性的方法 靈敏、準(zhǔn)確地反映指標(biāo)成分的含量變化，選擇靈敏度高、專屬性好的分析測(cè)定方法。 3. 選擇有效的試驗(yàn)指標(biāo) 中藥制劑有效成分復(fù)雜，應(yīng)選擇有代表性、能反映療效、不穩(wěn)定的成分作為考核指標(biāo)。否則僅能做參考。,二、中藥制劑穩(wěn)定性考核項(xiàng)目 《

35、藥品注冊(cè)管理辦法》要求：1、中藥新藥在申請(qǐng)臨床試驗(yàn)時(shí)需報(bào)送初步穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，包括 臨床試驗(yàn)用包裝條件下的 長(zhǎng)期試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 樣品3批，時(shí)間不少于6個(gè)月2、中藥新藥申請(qǐng)生產(chǎn)時(shí)需報(bào)送長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn)資料，以市售包裝室溫考察，按穩(wěn)定性項(xiàng)目考察表進(jìn)行。樣品3批，12個(gè)月以上。 按穩(wěn)定性試驗(yàn)劑型要求定期檢查。,,三、中藥制劑穩(wěn)定性考察方法據(jù)《中藥、天然藥物穩(wěn)定性研究技術(shù)指導(dǎo)原

36、則》（國家食品藥品監(jiān)督管理局，二○○六年十二月三十日）新藥穩(wěn)定性試驗(yàn)，至少應(yīng)對(duì)3批以上的樣品進(jìn)行考察。若用新的包裝材料，應(yīng)注意觀察直接與藥物接觸的包裝材料對(duì)藥品穩(wěn)定性的影響。 根據(jù)研究目的和條件的不同， 穩(wěn)定性研究可分為： 影響因素試驗(yàn) 加速試驗(yàn) 長(zhǎng)期試驗(yàn),,1、影響因素試驗(yàn) 是在劇烈條件下探討藥物的穩(wěn)定性、了解影響其穩(wěn)定性的因素及所含成份的變化情況。 目的是為制劑處方設(shè)計(jì)、工

37、藝篩選、包裝材料和容器的選擇、貯存條件的確定、有關(guān)物質(zhì)的控制提供依據(jù)。 為加速試驗(yàn)和長(zhǎng)期試驗(yàn)應(yīng)采用的溫度和濕度等條件提供參考。主要包括： 高溫試驗(yàn) 強(qiáng)光照射試驗(yàn) 高濕試驗(yàn),,影響因素試驗(yàn)基本要求：原料藥置適宜的容器中（如稱量瓶或培養(yǎng)皿）， 攤成≤5mm厚的薄層，疏松原料藥攤成≤10mm厚的薄層進(jìn)行試驗(yàn)。固體制劑產(chǎn)品，采用除去內(nèi)包裝的最小制劑單位，分散為單層置適宜的條件下進(jìn)行。如試驗(yàn)結(jié)果不明確，應(yīng)

38、加試2個(gè)批號(hào)的樣品。,（1）高溫試驗(yàn) 供試品置密封潔凈容器中，在60℃條件下放置10天，于0、5、10天取樣檢測(cè)。與0天比較。 若供試品發(fā)生顯著變化，則在40℃下同法進(jìn)行試驗(yàn)。如60℃無顯著變化，則不必進(jìn)行40℃試驗(yàn)。,（2）高濕試驗(yàn)供試品置恒濕設(shè)備中，于25℃、RH92.5％±5％條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測(cè)。檢測(cè)項(xiàng)目應(yīng)包括吸濕增重等。 若吸濕增重在5%以上，則應(yīng)在2

39、5℃、RH75％±5％下同法進(jìn)行試驗(yàn)；若吸濕增重在5%以下，且其他考察項(xiàng)目符合要求，則不再進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。,恒濕條件: 恒溫恒濕箱 或密閉容器中放置: 飽和鹽溶液 NaCl飽和溶液（15.5-60℃，RH75％±1％） KNO3飽和溶液（25℃，RH92.5％） 對(duì)水性的液體制劑，可不進(jìn)行此項(xiàng)試驗(yàn)。,（3）強(qiáng)光照射試驗(yàn)光照容器:裝有日光燈的光照箱或其它適宜光照容器。照度: 4500

40、lx±500lx條件下放置10天，在0、5、10天取樣檢測(cè)。試驗(yàn)中應(yīng)注意控制溫度，與室溫保持一致，并注意觀察供試品的外觀變化。此外，根據(jù)藥物的性質(zhì)必要時(shí)應(yīng)設(shè)計(jì)其他試驗(yàn)，探討pH值、氧及其他條件（如冷凍等）對(duì)藥物穩(wěn)定性的影響。,恒溫恒濕試驗(yàn)箱,2、加速試驗(yàn)方法 是在加速條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)。 中藥新藥研究中穩(wěn)定性試驗(yàn)結(jié)果是以常溫穩(wěn)定試驗(yàn)的結(jié)果為準(zhǔn)。雖然在常溫下考核試驗(yàn)和實(shí)際條件一致，真實(shí)無誤，但費(fèi)時(shí)較

41、長(zhǎng)，不能及時(shí)掌握藥品質(zhì)量變化的速度和規(guī)律，也不易及時(shí)發(fā)現(xiàn)和糾正影響藥品質(zhì)量穩(wěn)定性的條件和因素。 加速試驗(yàn)?zāi)康模涸谳^短的時(shí)間內(nèi)，了解原料或制劑的化學(xué)、物理和生物學(xué)方面的變化，為制劑設(shè)計(jì)、質(zhì)量評(píng)價(jià)和包裝、運(yùn)輸、貯存條件等提供試驗(yàn)依據(jù)，并初步預(yù)測(cè)樣品的穩(wěn)定性。,新藥研究加速試驗(yàn)要求： 應(yīng)以在臨床研究用包裝條件下，中試樣品3批按市售包裝，于40±2℃，相對(duì)濕度75％下進(jìn)行考察，實(shí)驗(yàn)期間按0月、1月、2月、3月

42、、6月分別取樣，按穩(wěn)定性考核項(xiàng)目進(jìn)行檢測(cè)。,簡(jiǎn)化加速試驗(yàn)法（新藥穩(wěn)定性研究未認(rèn)可）加速試驗(yàn)法是以化學(xué)動(dòng)力學(xué)為其理論基礎(chǔ)，即認(rèn)為藥品內(nèi)成分的含量與該成分的分解速度有關(guān)，分解的速度愈快則在一定時(shí)間內(nèi)該成分的濃度降低愈多。簡(jiǎn)化加速實(shí)驗(yàn)法有：經(jīng)典恒溫法：基于Arrhenius指數(shù)定律 將樣品置于3種以上不同溫度的恒溫器中，間隔一定時(shí)間取樣，測(cè)定含量，確定反應(yīng)級(jí)數(shù)，然后求出室溫下的反應(yīng)速度常數(shù)，計(jì)算出有效期。,（2）簡(jiǎn)化法：也基于Arrh

43、enius指數(shù)定律t0.9法，用t0.9對(duì)1／T作圖，由圖求出有效期。溫度指數(shù)法、溫度系數(shù)法(3) 臺(tái)階變溫法： 按預(yù)定的升溫程序緩慢升溫(開始時(shí)平均每分鐘升高0.2℃～0.25℃，將近結(jié)束時(shí)平均每分鐘升高0.05℃)，每隔一定時(shí)間抽取樣品測(cè)定含量，然后以有關(guān)公式計(jì)算出室溫下或其他溫度下的反應(yīng)速度常數(shù)。 此法的優(yōu)點(diǎn)是僅作一次試驗(yàn)(一天)就能確定貯存期，同時(shí)根據(jù)試驗(yàn)?zāi)芊竦玫街本€關(guān)系，來檢驗(yàn)分解過程的反應(yīng)級(jí)

44、數(shù)是否正確。,3、長(zhǎng)期穩(wěn)定性試驗(yàn) 是在接近藥品的實(shí)際貯存條件下進(jìn)行的穩(wěn)定性試驗(yàn)。目的是為確定藥物制劑的有效期提供依據(jù)。 方法：一般在25℃±2℃、RH60％±10％條件下，分別于0、3、6、9、12、（18）個(gè)月取樣檢測(cè)，也可在常溫條件下進(jìn)行。 根據(jù)結(jié)果確定有效期。 對(duì)溫度特別敏感藥物的長(zhǎng)期試驗(yàn)可在6℃±2℃條件下進(jìn)行試驗(yàn)，取樣時(shí)間點(diǎn)同上。,4、實(shí)驗(yàn)結(jié)論穩(wěn)

45、定性試驗(yàn)報(bào)送的資料，應(yīng)包括試驗(yàn)方法、條件、內(nèi)容、結(jié)果(數(shù)據(jù))、結(jié)論、文獻(xiàn)資料及相應(yīng)的圖表。試驗(yàn)結(jié)果應(yīng)有文字描述，不宜僅用簡(jiǎn)單的“+”、“－”號(hào)或“符合規(guī)定”表示。申報(bào)生產(chǎn)時(shí)，應(yīng)繼續(xù)進(jìn)行穩(wěn)定性考察。標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)正時(shí)，確定有效期。,參考：,穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目,穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目,穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目,穩(wěn)定性重點(diǎn)考察項(xiàng)目,經(jīng)典恒溫法介紹（實(shí)驗(yàn)室常用）（1）理論依據(jù)：Arrhenius經(jīng)驗(yàn)公式： k = Ae-E/RT 取對(duì)

46、數(shù)形式得： logk=-E/2.303RT+logA k：反應(yīng)速度常數(shù)； E：活化能； T：絕對(duì)溫度； R：氣體常數(shù)。 R=1.987卡?度-1?摩爾-1 =8.319焦?度-1?摩爾-1 A：頻率因子。,(τ1，τ2可取兩個(gè)溫度下的 t0.9或t0.5，或其它降解程度相同時(shí)的時(shí)間）,設(shè)在兩個(gè)溫度T1、T2時(shí)，反應(yīng)速度常數(shù)為k1,k2.分別代入上述公式，兩式相減并整理得：由于反應(yīng)

47、速度常數(shù)k與t0.9或t0.5成反比，有：,以logk對(duì)1/T作圖為一直線： 斜率b=-E/2.303R，截距a= logA（2）試驗(yàn)方法（有效期預(yù)測(cè)）前提：確定指標(biāo)成分分析方法 ①進(jìn)行加速試驗(yàn)：確定加速實(shí)驗(yàn)T與取樣間隔：試驗(yàn)溫度3~5個(gè)，每個(gè)溫度安排取樣次數(shù)3~4次； 如溫度 60 70 80 90時(shí)間 t1, t2,t3,t4

48、含量 C1, C2, C3 C4 速度常數(shù) K1 K2 K3 K4,例：0,12,24,26 0,10,20,30 0,8,16,24 0,6,12,18,,,②數(shù)據(jù)處理：a.確定反應(yīng)級(jí)數(shù)：對(duì)每一T下以logC對(duì)t作圖得一直線，或作線性回歸（計(jì)算器）；相關(guān)系數(shù)r趨于1，為一級(jí)反應(yīng):

49、 logC= logC0- Kt/2.303b.求各試驗(yàn)溫度時(shí)K值:由logC-t直線斜率b得 b=- K/2.303， K=-2.303b；c.以logk對(duì)1/T作圖：為直線，回歸可得直線方程。斜率b=-E/2.303R，可求活化能ED.求室溫K值：從logk-1/T直線圖上找出T=298時(shí)logK值，或代入直線方程，求室溫K e.求室溫有效期t0.9：t0.9=0.1054/K,lgC

50、 lgklgC0 lgA 60℃ b=-E/2.303R 70 ℃ lgK25 25℃

51、 80℃ 90℃ t(h) 1/T*103,,,,,,,,,,,,,舉例：每毫升含有800單位的某抗生素溶液，在25℃下放置一個(gè)月其含量變?yōu)槊亢辽?00單位。若此抗生素的降解服從一級(jí)反應(yīng)，問：（1）第40天時(shí)的含量為多少？（2）半衰期為多少？（3）有效期為多少？解（1）求k 由logC

52、= logC0- Kt/2.303 可知：K=（2.303／t）logC0/C K=（2.303／30）log800/600=0.0096天?1 lgC= log800-（0.0096×40／2.303） C =545(單位) （2）求半衰期：t0.5＝0.693/0.0096 = 72.7天 （3）求有效期：t0.9＝0.1054/0.0096

53、= 11天,測(cè)得某藥50℃和70℃分解10%所需時(shí)間分別為1161小時(shí)與128小時(shí)，該藥于25℃下的有效期應(yīng)為多少（要求用活化能估算法）？解： （1）求50℃的K1 K1＝ ＝9.078×10-5h-1 (2)70℃的K2 K2＝,＝,,(3)據(jù) ＝0.9574×25348.86＝24269 cal/mol,,,,(4)據(jù),,,,

54、思考：用下試計(jì)算,四、穩(wěn)定性試驗(yàn)應(yīng)注意的問題 1.  正確選擇穩(wěn)定性考核指標(biāo) 如測(cè)定分解后的產(chǎn)物量，無法說明制劑在貯存期間自行分解的程度。 例如結(jié)合型蒽醌的制劑測(cè)定水解后游離蒽醌量來計(jì)算總蒽醌量等，應(yīng)另行尋找反映其真實(shí)變化的指標(biāo)和方法。 很多性狀改變程度還較難有明確而統(tǒng)一的判斷標(biāo)準(zhǔn)，例如色澤的變化，輕微沉淀的產(chǎn)生等。2.選擇專屬性強(qiáng)、靈敏度高的測(cè)定方法：UV，HPLC,3.注意適用范圍 以A

55、rrhenius指數(shù)規(guī)律為基礎(chǔ)的加速試驗(yàn)法，只適用于活化能在41.84~125.52 kJ/mol的熱分解反應(yīng)； 4. 加速過程中反應(yīng)級(jí)數(shù)和反應(yīng)機(jī)理應(yīng)不變； 5. 加速試驗(yàn)測(cè)定的有效期，與留樣觀察結(jié)果對(duì)照才有實(shí)際意義； 6. 加速試驗(yàn)用于均相系統(tǒng)效果較佳。,第四節(jié) 中藥固體制劑的穩(wěn)定性一、概述1. 固體制劑穩(wěn)定性特殊性1）反應(yīng)速度緩慢：藥物相對(duì)固定。 需要較長(zhǎng)時(shí)間的觀察和精確的分析。2）系統(tǒng)不

56、均勻：成分復(fù)雜且混合不均勻， 分析結(jié)果重現(xiàn)性差。3）多相系統(tǒng)：包括氣相(空氣和水氣)、 液相(吸附水分)和固相。研究的難度大。,2.固體制劑穩(wěn)定性試驗(yàn)的特殊要求與方法(1)必須測(cè)定水分：水分影響大。(2)樣品必須密封(3)待測(cè)含量和水分的樣品，須分別單包裝。(4)樣品要盡量均勻 固體制劑進(jìn)行加速試驗(yàn)時(shí)，一般溫度不宜過高，需要時(shí)間較長(zhǎng)。,二、濕度加速實(shí)驗(yàn)（一）高溫度試驗(yàn)：對(duì)化學(xué)藥原料藥（藥典2

57、部，中藥制劑見《指導(dǎo)原則》）（二）引濕性試驗(yàn)：對(duì)化學(xué)藥引濕性：一定溫度與濕度下，物質(zhì)吸收水份多少的特性極具引濕性：增重>15%有引濕性：增重15%~2%略有引濕性：增重2%~0.2%潮解：吸水成液體,（三）平衡吸濕量與CRH1、吸濕速度公式：dW/dt=KA(PA-P)dW/dt：吸濕速度；K：吸濕速度常數(shù)；A：固體制劑表面積；PA：大氣中水蒸汽壓；P：制劑吸水形成的飽和溶液蒸汽壓。,2、吸濕試驗(yàn)裝置

58、 要求：恒溫和恒濕。 簡(jiǎn)便裝置：在玻璃干燥器(或其他可以密閉的容器)底部，預(yù)先放入能保持一定濕度的物質(zhì)，密閉。將干燥器置恒溫箱中，經(jīng)24h，即可獲得特定的恒溫恒濕的試驗(yàn)條件，于干燥器中層，放置盛樣品的稱量瓶，一定時(shí)間后取出，稱重，即可得到吸濕量。,恒濕溶液：各種鹽類的飽和水溶液或不同濃度的硫酸。均在一定溫度下具一定的相對(duì)濕度。 或各種型號(hào)的電熱恒溫恒濕箱3、吸濕速度測(cè)定 以吸濕量W對(duì)時(shí)間t作圖，所得吸濕曲線，

59、可以反映制劑的吸濕速度。4、平衡吸濕量的測(cè)定 平衡吸濕量：樣品于一定相對(duì)濕度下，達(dá)到平衡狀態(tài)（樣品吸濕量不再變化）以后的吸濕量。,在一定溫度下，變更不同的相對(duì)濕度，測(cè)定各濕度下的平衡吸濕量。以平衡吸濕量對(duì)相對(duì)濕度作圖，即為吸濕平衡圖。 吸濕平衡曲線與CRH：由下端平緩部分及上端陡直部分組成。當(dāng)提高相對(duì)濕度至某一值時(shí)，吸濕量迅速增加，此時(shí)的相對(duì)濕度即為臨界相對(duì)濕度CRH。 CRH是親水性藥物吸濕與否的臨界

60、濕度?？勺鳛槲鼭裥源笮〉闹笜?biāo)，即CRH值越大，越不易吸濕．值越小，越易吸濕。,CRH（臨界相對(duì)濕度）：提高相對(duì)濕度到某一值時(shí)，吸濕量迅速增加時(shí)的相對(duì)濕度。 吸濕量 CRH RH 吸濕平衡曲線,,,,,,5、防濕措施(1) 減少原料中水溶性雜質(zhì)

61、(2) 加入適宜輔料或吸水劑，或減少表面積 （散劑改制成顆粒）(3) 采用防濕包衣或包裝三、顏色變化 固體制劑的顏色變化較難測(cè)定，因外表變色而內(nèi)部未變。溶解后測(cè)定不能準(zhǔn)確地反映實(shí)際變色情況。 近年多來使用漫反射光譜法。,1、原理 當(dāng)光照射物體表面產(chǎn)生兩種反射：光滑表面的平行光束規(guī)則反射；粗糙表面各方向的漫反射。 漫反射以硫酸鋇或氧化鎂等作為“白”的參比標(biāo)準(zhǔn)，藉此測(cè)

62、定固體制劑相對(duì)于“白”的參比標(biāo)準(zhǔn)的相對(duì)反射率γ ，有色物質(zhì)濃度越高，即色澤越深，則反射率越小。,與反射率γ有關(guān)的Rimmision函數(shù)θ與有色物質(zhì)濃度成線性關(guān)系： θ=A·C θ越大，色越深 Rimmision函數(shù)θ定義式： θ =（1- γ）2/2 γ2、測(cè)定方法 log θ對(duì)照度I與時(shí)間t的關(guān)系式： logθ=-KIt/2.303+logθ0,第五節(jié) 包裝材料對(duì)制劑穩(wěn)定性的影響一、玻璃

63、 化學(xué)性質(zhì)比較穩(wěn)定，不易與藥物或氧氣、二氧化碳等發(fā)生反應(yīng)。缺點(diǎn)：① 釋放堿性物質(zhì)。 ② 玻片脫落。制成硼硅酸鹽玻璃較好。 ③ 透光 棕色玻璃能阻擋波長(zhǎng)小于470nm的光線透過，適宜盛裝對(duì)光線敏感的制劑。,二、塑料 系聚氯乙烯、聚苯乙烯、聚乙烯、聚丙烯等的總稱。含有增塑劑、防老劑等附加劑。缺點(diǎn)：(1)透過：水分與空氣(包括氧、氟、二氧化碳、水分等)可透過(2)泄漏與吸附

64、：所含低聚物或附加劑可泄漏到溶液，溶液中的藥物也可被吸附于塑料壁或內(nèi)部(3)產(chǎn)生理化反應(yīng)：尼龍可與多種抑菌劑結(jié)合,三、金屬 錫、鋁或塘錫的鉛作為軟膏劑、眼膏劑的包裝材料。密封性好，但易腐蝕。 錫化學(xué)性質(zhì)較穩(wěn)定，但可被氯化物或酸性物質(zhì)腐蝕，涂乙烯或纖維素薄層．可增加抗腐蝕性能。 汞化物對(duì)鋁有強(qiáng)烈腐蝕作用。鋁管涂環(huán)氧樹脂層較耐腐蝕。,四、橡膠 橡膠經(jīng)硫化，殘余硫黃可泄漏進(jìn)入藥