抗菌藥物的臨床藥理

1、臨床藥理,1,抗菌藥物的臨床藥理學(xué),楊 帆復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院抗生素研究所,不同生理功能及病理功能抗菌藥物的應(yīng)用,臨床藥理,2,,抗菌藥物,機(jī)體,病原微生物,,,,,,,抗菌藥物、病原微生物及機(jī)體的相互作用關(guān)系,臨床藥理,3,抗菌藥物的分類,按抗感染藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)按抗菌藥物化學(xué)性質(zhì)按對(duì)致病微生物的作用范圍（抗菌譜）按對(duì)致病微生物的作用強(qiáng)度按對(duì)作用于細(xì)菌的生長過程按藥物動(dòng)力學(xué)pharmacokinetic/藥效動(dòng)力學(xué)phar

2、macodynamic特性（PK/PD）,分？類,,,臨床藥理,4,吸收、分布、代謝、排泄（ADME 過程）孕婦新生兒乳婦老年人腎功能減退肝功能損害,特殊生理狀態(tài)下的抗菌藥物應(yīng)用,臨床藥理,5,脂肪組織增多，無脂肪體重、重要臟器（肝、腎、腦等）的血流量、全身含水量、心輸出量、血漿白蛋白、腎功能等均見減低或減退。 組織器官萎縮，生理機(jī)能減退易患細(xì)菌性感染，常較嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率高于年輕人抗菌藥物給藥方案不同于一般治

3、療量,抗菌藥物在老年人中應(yīng)用,臨床藥理,6,老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),對(duì)吸收的影響,胃粘膜萎縮、胃酸分泌減少、胃液pH 藥物離子化、溶解度發(fā)生改變，胃酸 氨芐西林酯，頭孢呋辛酯等吸收胃腸血流量 粘膜表面具功能細(xì)胞數(shù) 口服藥物吸收 肌肉萎縮，體力活動(dòng) 局部血流量 肌注藥物吸收,臨床藥理,7,,對(duì)分布的影響,體內(nèi)組成部分發(fā)生改變：全身及細(xì)胞內(nèi)含水量（61%?53%）↓，如肌肉?（19%?12%），脂肪

4、↑（20%?38%），使水溶性藥物Vd↓，脂溶性藥物Vd↑心輸出量以每年1％遞減，局部血流量↓ →分布↓血漿蛋白逐漸減少（?20%），藥物游離濃度↑,易分布至組織體液中,老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),臨床藥理,8,,,對(duì)代謝的影響,老年人肝組織逐漸縮小，藥物肝內(nèi)代謝、清除減少，65歲較25歲者減少40～45％肝微粒體酶活性↓老年人藥物在肝臟慢乙?；愋驼呔佣鄠€(gè)體差異大，與年齡之間的關(guān)系需進(jìn)一步研究,老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),臨床藥理,9,,,

5、,對(duì)排泄的影響,經(jīng)腎排泄者多：氨基糖苷類、β內(nèi)酰胺類等正常人腎小球?yàn)V過率（GRR）隨年齡↑而↓，20～50歲間每年降低0.4ml/min，＞50歲↓1.0ml/min，90歲較20歲↓50以上GFR↓同時(shí)腎小管分泌功能及再吸收功能↓腎功能改變應(yīng)以GFR為準(zhǔn)，老年人肌肉減少，Cr生成↓Cr測(cè)定可為假象，應(yīng)測(cè)Ccr老年人自肝膽系統(tǒng)排泄功能↓,老年人的藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn),臨床藥理,10,老年對(duì)抗菌藥物總清除率的影響,總清除率降低者,無明顯影

6、響者,氨芐西林 阿洛西林 頭孢噻吩 頭孢唑林 頭孢呋辛 頭孢噻肟頭孢甲肟 頭孢他啶 拉氧頭孢慶大霉素 妥布霉素 阿米卡星萬古霉素 甲硝唑,氨曲南異煙肼利福平,注：頭孢曲松的總清除率為降低和無明顯影響者均有,臨床藥理,11,盡量避免使用毒性大的抗菌藥物，確有指征使用時(shí)，調(diào)整給藥方案；氨基糖苷類、萬古霉素：TDM毒性低的β內(nèi)酰胺類如頭孢他啶、頭孢唑啉、氨曲南等，主要自腎排出，腎清除老年患者減少，

7、需根據(jù)Ccr減量。頭孢唑林t1/2＞64y 189min，年輕人94min，青霉素G延長2倍以上，70歲以上可減半量宜用殺菌劑，因自身免疫功能低，病灶內(nèi)細(xì)菌清除需殺菌劑,老年人抗菌藥物應(yīng)用原則,臨床藥理,12,抗菌藥物在孕婦中的應(yīng)用,臨床藥理,13,妊娠期抗菌藥物應(yīng)用需考慮母體及胎兒方面根據(jù)藥物在孕婦和胎兒的藥理學(xué)特點(diǎn)用藥T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞和特異性抗體?，黃體酮、甲胎蛋白、皮質(zhì)醇等有潛在免疫抑制的激素水平

8、?孕婦感染機(jī)會(huì)增多 有報(bào)道62.5%孕婦使用各種藥物，平均每人用藥3種，抗菌藥物為常用藥之一,抗菌藥物在妊娠期患者中的應(yīng)用,臨床藥理,14,吸收,早孕反應(yīng)?口服藥吸收減少中期子宮對(duì)胃腸道的壓迫?口服藥吸收減慢，Cmax延遲到達(dá)，生物利用度改變不大,分布,血漿容量增加50%，體重?10～20%，血漿蛋白減少，常用劑量下，血藥濃度較正常人為低。高蛋白結(jié)合率藥物游離濃度??胎兒體內(nèi)藥物濃度??毒性反應(yīng)?,妊娠期藥動(dòng)學(xué)改變,臨床藥理,15

9、,代謝,肝臟負(fù)荷↑，高雌激素水平?膽汁淤積?排泄減緩?肝損害。如靜滴四環(huán)素＞2g/日時(shí)，嚴(yán)重肝脂肪變致死；無味紅霉素（酯化物），肝損害發(fā)生率增高（孕婦服3周以上血清轉(zhuǎn)氨酶↑者10％±，亞臨床型肝毒性10～15％），避免應(yīng)用具肝毒性藥物。,妊娠期藥動(dòng)學(xué)改變,臨床藥理,16,消除,血流↑ 25～30%，腎小球?yàn)V過率↑25～50 、肌酐清除率均↑ 主要通過腎排出藥物清除加快，血藥濃度降低。但妊娠毒血癥、腎病變者t1/2Ke↑,使藥物

10、在體內(nèi)積聚。由于分布和消除的特點(diǎn)，妊娠期間用藥劑量略高于一般常用量。,妊娠期藥動(dòng)學(xué)改變,臨床藥理,17,TMP甲硝唑乙胺嘧啶利福平金剛烷胺,后期避免用,磺胺藥氯霉素,四環(huán)素類紅酯化物（氨基糖苷類）喹諾酮類萬古霉素（異煙肼）磺胺＋TMP呋喃妥因碘苷阿糖腺苷,青霉素類頭孢菌素類其他β內(nèi)酰胺類大環(huán)內(nèi)酯類（除酯化物外）林可霉素磷霉素,氨基糖苷類異煙肼氟胞嘧啶酮康唑,妊娠期抗菌藥物的選用,臨床藥理,1

11、8,FDA關(guān)于孕婦用藥分類,A類：在孕婦中研究證實(shí)無危險(xiǎn)性；可安全使用；迄今無抗菌藥列為此類；B類動(dòng)物中研究無危險(xiǎn)性，但人類研究資料不充分，或?qū)?dòng)物有毒性，但人類研究無危險(xiǎn)性；有明確指征時(shí)慎用；青霉素類（含酶抑制劑合劑）、氨曲南、美羅培南、厄他培南、紅霉素、阿奇霉素、克林霉素、磷霉素、乙胺丁醇 ；,臨床藥理,19,FDA關(guān)于孕婦用藥分類,C類：動(dòng)物研究顯示毒性，人體研究資料不充分，但用藥時(shí)可能患者的受益大于危險(xiǎn)性；在確

12、有應(yīng)用指征時(shí)，充分權(quán)衡利弊決定是否選用；亞胺培南-西司他丁、萬古霉素、氯霉素、氟喹諾酮類、SMZ-TMP、克拉霉素、利福平、異煙肼、氟胞嘧啶、氟康唑、伊曲康唑；D類：避免應(yīng)用，但在確有應(yīng)用指征、且患者受益大于可能的風(fēng)險(xiǎn)時(shí)嚴(yán)密觀察下慎用； 在確有應(yīng)用指征時(shí)，充分權(quán)衡利弊決定是否選用；氨基糖苷類、四環(huán)素；,臨床藥理,20,FDA關(guān)于孕婦用藥分類,X類：對(duì)人類致畸，危險(xiǎn)性大于受益 ； 禁用；利巴韋林（病毒唑） 、奎寧；FDA

13、分類均有堅(jiān)實(shí)理論、實(shí)驗(yàn)基礎(chǔ)，具很高權(quán)威性，在臨床中可作為重要依據(jù)；其措辭也值得借鑒（有利于準(zhǔn)確表達(dá)及自我保護(hù)）；,臨床藥理,21,抗菌藥物在新生兒中的應(yīng)用,臨床藥理,22,新生兒與年長兒有不同的生理、代謝過程，影響抗菌藥物在體內(nèi)的吸收、分布、代謝和排泄等 隨日齡的增長變化迅速需按日齡變化調(diào)整給藥方案,抗菌藥物在新生兒的應(yīng)用,臨床藥理,23,酶系統(tǒng)不足或缺乏：抗菌藥物體內(nèi)代謝重大改變,如氯霉素→肝臟葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶作用下與葡萄糖醛酸

14、結(jié)合而滅活；葡萄糖6磷酸脫氫酶缺乏→溶血（磺胺、呋喃）細(xì)胞外液容積較成人為大：占體重35％±，排泄緩慢，半減期增長 早產(chǎn)兒容積＜成熟兒 Cmax不同,新生兒期生理和藥理特點(diǎn),臨床藥理,24,血漿蛋白與藥物結(jié)合能力弱：血中游離藥物濃度高于成年人或年長兒，磺胺與膽紅素競(jìng)爭(zhēng)血漿蛋白結(jié)合位置，游離膽紅素↑→沉積至某些組織腎功能發(fā)育不全 主要腎排出抗菌藥物減少，易致毒性反應(yīng)（氨基糖苷類、青霉素類劑量過高 CNS，反應(yīng)）,新生兒

15、期生理和藥理特點(diǎn),臨床藥理,25,其他 網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)未發(fā)育完全，免疫功能低，白細(xì)胞吞噬能力低，淋巴結(jié)局限細(xì)菌能力差，易感染。新生兒組織對(duì)化學(xué)性刺激耐受性較差，不宜肌注。哺乳對(duì)乳兒的影響 氟喹諾酮類對(duì)骨發(fā)育的影響,新生兒期生理和藥理特點(diǎn),臨床藥理,26,藥物劑量較按Kg體重計(jì)算者略高（Vd及體表面積大，血濃度相對(duì)低），給藥間期較成人及年長兒長（腎排出↓，t1/2↑） 上述情況主要適用于青霉素類，頭孢菌素類等β－內(nèi)酰胺來等毒性低者避免

16、應(yīng)用毒性大的抗菌藥物：氯霉素、磺胺、氨基糖苷類、萬古霉素、多粘菌素類、四環(huán)素類確有指征氨基糖苷類在血藥濃度監(jiān)測(cè)下應(yīng)用,抗菌藥物在新生兒應(yīng)用時(shí)需注意,臨床藥理,27,新生兒不宜用喹諾酮類不宜肌注給藥體重和組織器官的成熟與日俱增，隨日齡增長調(diào)整給藥劑量和方法,抗菌藥物在新生兒應(yīng)用時(shí)需注意,臨床藥理,28,抗菌藥物在乳婦中的應(yīng)用,臨床藥理,29,乳婦應(yīng)用抗菌藥物時(shí)對(duì)乳兒的影響取決于：藥物分泌至乳汁中量的多少乳兒可自乳汁中攝入的藥量大

17、多數(shù)情況下母乳中藥物含量＜1％給藥量,哺乳期抗菌藥物的應(yīng)用,臨床藥理,30,乳汁藥物濃度≥母體血清藥物濃度25%～50%者,抗菌藥物在乳汁中的濃度,脂溶性及弱堿性藥物在乳汁中濃度較高分子量小易進(jìn)入乳汁,臨床藥理,31,,乳汁藥物濃度＜母體血清藥物濃度25％者,抗菌藥物在乳汁中的濃度,臨床藥理,32,抗菌藥物對(duì)乳兒的潛在不良反應(yīng),臨床藥理,33,腎功能減退時(shí)抗感染藥物的應(yīng)用,臨床藥理,34,對(duì)清除過程影響最大分布過程相應(yīng)變化吸收過程

18、在嚴(yán)重腎功能減退者受影響,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué),臨床藥理,35,對(duì)吸收的影響,腎功能衰竭時(shí)吸收速率及程度均?一般情況差?口服或肌注者均減少宜靜脈給藥,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué),臨床藥理,36,對(duì)分布的影響,水腫等因素可使細(xì)胞外液↑，Vd↑小腸對(duì)氨基酸的吸收障礙→血漿蛋白↓→藥物流離部分↑, Vd↑致血藥濃度較正常腎功能者略低,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué),臨床藥理,37,對(duì)代謝的影響,腎功能減退時(shí)經(jīng)腎排出代謝物減少大

19、多代謝物抗菌活性降低，可具毒性，致毒性反應(yīng)發(fā)生機(jī)會(huì)增多多數(shù)藥物的代謝過程腎功能↓時(shí)的影響尚不清,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué),臨床藥理,38,對(duì)消除的影響,總清除率常數(shù) Ke=Kr+NnrKr遠(yuǎn)＞Knr者，Kr↓時(shí)Ke↓明顯Knr＞遠(yuǎn)Kr者，Kr↓時(shí)Ke↓不明顯Ke↓ t1/2Ke↑（t1/2Ke=0.693/Ke),血藥濃度↑，毒性↑，自腎主要排出的藥物，t1/2Ke↑明顯，毒性反應(yīng)增加,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的藥動(dòng)學(xué),臨床藥

20、理,39,腎功能損害程度抗菌藥物對(duì)腎毒性的大小藥物體內(nèi)過程，即藥動(dòng)學(xué)特點(diǎn)抗菌藥物經(jīng)血透或腹透的清除情況血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果,,腎功能減退時(shí)劑量調(diào)整根據(jù),臨床藥理,40,,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用原則,臨床藥理,41,,正常量或略減者,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,臨床藥理,42,劑量適當(dāng)減少者,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,臨床藥理,43,劑量需顯著減者,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,主要經(jīng)腎排泄且具腎毒性者,臨床藥理,44,不宜應(yīng)用者

21、,腎功能減退時(shí)抗菌藥物的應(yīng)用,其他毒性：四環(huán)素類可加重氮質(zhì)血癥呋喃類和萘啶酸可在體內(nèi)明顯積聚，產(chǎn)生神經(jīng)系統(tǒng)毒性,臨床藥理,45,根據(jù)腎功能損害程度調(diào)整,內(nèi)生肌酐清除率最具參考價(jià)值，與腎小球?yàn)V過率呈平行關(guān)系；血肌酐值有一定的參考價(jià)值；,腎功能減退時(shí)給藥方案的調(diào)整,臨床藥理,46,根據(jù)內(nèi)生肌酐清除率調(diào)整劑量,臨床藥理,47,,對(duì)毒性大的氨基糖苷類抗生素、萬古霉素、去甲萬古霉素、氯霉素等為理想調(diào)整給藥方案的方法 可按峰－谷濃度法調(diào)整，

22、簡便易行，僅 作粗略估計(jì) 按藥動(dòng)學(xué)方法計(jì)算給藥劑量及間隔，較 為準(zhǔn)確，但較復(fù)雜,根據(jù)血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果制訂個(gè)體化給藥方案,臨床藥理,48,按峰－谷濃度調(diào)整給藥方案,臨床藥理,49,抗感染藥物在肝功能減退時(shí)的應(yīng)用,臨床藥理,50,肝小葉累及 代謝影響明顯門脈區(qū)累及 影響不明顯（膽汁性肝硬化）藥物對(duì)肝酶的影響： 肝功受損時(shí)，對(duì)酶誘導(dǎo)減少， 血濃度較正常人為高,肝損害部位不同

23、對(duì)代謝程度不同,臨床藥理,51,肝功能試驗(yàn)不能作為調(diào)整給藥方案的依據(jù)參考：肝功能↓時(shí)對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)的影響肝病時(shí)應(yīng)用該類藥物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性,肝病時(shí)抗菌藥物應(yīng)用原則,臨床藥理,52,肝自身清除能力↓如急肝，肝實(shí)質(zhì)損害時(shí)肝硬化門脈高壓→側(cè)枝循環(huán)，藥物經(jīng)肝代謝、解毒↓肝病時(shí)藥物與蛋白質(zhì)親和力↓,蛋白合成↓,藥物流離者↑大量腹水時(shí)細(xì)胞外液↑，水溶性藥物Vd↑門脈高壓胃腸道粘膜瘀血、水腫伴慢性炎癥增厚，服吸收藥物量↓,肝功能嚴(yán)重失

24、代償時(shí)始產(chǎn)生藥動(dòng)學(xué)改變,臨床藥理,53,肝病時(shí)宜避免應(yīng)用：主要經(jīng)肝或相當(dāng)量經(jīng)肝清除或代謝 肝功↓時(shí)清除或代謝物形成減少，可致毒性反應(yīng)者，如氯霉素、利福平、紅霉素酯、氨芐酯、異煙肼、兩性B、四環(huán)素、磺胺、酮康唑、咪康唑肝病者仍可慎用，必要時(shí)減量：藥物主要由肝臟清除 肝功↓時(shí)清除明顯減少，但無明顯毒性反應(yīng)的藥物，如紅霉素（除酯化物）、林可霉素、克林霉素等,肝病時(shí)抗菌藥物應(yīng)用原則,臨床藥理,54,嚴(yán)重肝病時(shí)減量應(yīng)用： 藥物經(jīng)肝、腎兩途徑