中國糖尿病腎病研究進(jìn)展東莞胡仁明

1、中國糖尿病腎病研究進(jìn)展,胡仁明 中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病學(xué)分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組上海糖尿病分會(huì)微血管并發(fā)癥學(xué)組亞洲糖尿病微血管并發(fā)癥研究會(huì),2013年有關(guān)糖尿病腎病方面的文獻(xiàn)692篇，中國第二,,,中國前20位城市分布的趨勢(shì)如下,,,2014年全球發(fā)表糖尿病腎病相關(guān)論文1528篇,2014年中國SCI收錄DN相關(guān)文獻(xiàn)中國303篇,內(nèi)容提要,糖腎高發(fā)，必須關(guān)注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結(jié)合，探索良方生

2、活干預(yù)，提高療效,CKD和白蛋白尿患病率比較,1 Bin Lu, Renming Hu，et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2008 Mar-Apr;22(2): 96-103.2 Lu B,Hu RM, et al.Diabetes Res Clin Pract. 2007 Feb;75(2):184-92.,慢性腎臟病(CKD)及其各分期白蛋白尿的患病情況,Bin L

3、u, Renming Hu，et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2008 Mar-Apr;22(2): 96-103.,糖尿病CKD中60%來自糖尿病腎病,中國糖尿病所致腎功能衰竭的比例快速增長(zhǎng)Zhi-Hong Liu, Nature reviews 2013 9:523-528,,糖尿病腎病是我國未來尿毒癥的首要病因,我國糖尿病患者9000多萬，以1/3合并腎損害計(jì)算，

4、糖尿病腎病患者3000多萬如果糖尿病腎病患者50%發(fā)展至ESRD，10-15年后新增尿毒癥患者1500萬—“井噴”我國目前接受血液凈化治療的患者僅僅15～25萬糖尿病腎病占新增ESRD患者比例歐美 45-50%日本、臺(tái)灣43-50%上海 26%，在快速增長(zhǎng),內(nèi)容提要,糖腎高發(fā)，必須關(guān)注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結(jié)合，探索良方生活干預(yù)，提高療效,糖尿病腎病病理診斷,J Am Soc N

5、ephrol 21: 556–563, 2010,糖尿病腎病病理研究進(jìn)展,腎小球病變 系膜病變 結(jié)節(jié)樣病變 足細(xì)胞病變 滲出性病變腎小管病變腎血管病變終晚期病變,腎小球病變（1）：腎小球系膜區(qū)增寬、基質(zhì)增加劉志紅 糖尿病腎病，糖尿病血管并發(fā)癥，胡仁明主編，人民衛(wèi)生出版社 2015,腎小球病變（2）：腎小球系膜溶解A. 腎小球

6、系膜區(qū)增寬，基底膜樣物質(zhì)增多，呈結(jié)節(jié)樣；B.腎小球系膜疏松、溶解，毛細(xì)血管襻融合、擴(kuò)張；C.腎小球系膜溶解，毛細(xì)血管襻高度擴(kuò)張，呈“假血管瘤樣”,腎小球病變（2）：腎小球結(jié)節(jié)樣病變A. 腎小球系膜區(qū)重度增寬，基質(zhì)大量增生，呈結(jié)節(jié)樣改變，系膜細(xì)胞數(shù)量減少，甚至消失，外周毛細(xì)血管襻融合 B.結(jié)節(jié)周邊可見一層或數(shù)層同心圓排列的細(xì)胞,腎小球病變（3）：足細(xì)胞病變自圖示：腎小球IV-α3和WT1染色，紅色為IV-α3，綠色為足細(xì)胞WT1。A

7、 正常對(duì)照，B 微量白蛋白尿期，C 顯性蛋白尿期，D 大量蛋白尿期右圖示：足細(xì)胞數(shù)量與分布密度與尿蛋白的相關(guān)性，A 隨著DN病情進(jìn)展，足細(xì)胞分布密度逐漸下降， B 足細(xì)胞分布密度與尿蛋白呈現(xiàn)明顯相關(guān),腎小球病變（4）：腎小球滲出性病變腎小球毛細(xì)血管襻纖維蛋白帽，其中可見脂質(zhì)空泡,格列喹酮對(duì)腎小球的修護(hù)作用 KKe JT et al 2014 J Endocrinol 8:220(2)129-91,Normal：正常對(duì)照組；DN：糖

8、尿病腎病組；DN+Gli：糖尿病腎病-格列喹酮；DN+insulin：糖尿病腎病-胰島素,結(jié)果顯示：格列喹酮治療4周后，腎小球基底膜厚度（GBM）明顯變薄，足細(xì)胞足突的形態(tài)和數(shù)量明顯改善，近似正常組。,格列喹酮對(duì)腎小球基底膜和足細(xì)胞形態(tài)的影響,格列喹酮對(duì)腎小球RAGE，PKCβ，和PKA表達(dá)的影響,實(shí)時(shí)-PCR（A），免疫印跡（B）和免疫組織化學(xué)染色（C）被用來評(píng)估m(xù)egalin和cubilin在腎小球組織中的表達(dá)。,結(jié)果顯示：格列

9、喹酮可顯著降低腎小球RAGE和PKCβ表達(dá)、增加PKA的表達(dá)水平,格列喹酮對(duì)腎小管的重吸收作用KKe JT et al 2014 J Endocrinol 8:220(2)129-91,格列喹酮對(duì)HK-2細(xì)胞吸收白蛋白的影響,（A）通過顯微鏡觀察HK-2細(xì)胞對(duì)FITC-標(biāo)記的人血白蛋白吸收。（B）總體數(shù)量分析是在可讀熒光板上分析熒光強(qiáng)度并且通過總蛋白校正細(xì)胞數(shù)量。 （C）格列喹酮對(duì)吸收劑量的影響。所有實(shí)驗(yàn)一式三份進(jìn)行。每組設(shè)置四個(gè)孔。

10、,格列喹酮在腎小管和HK-2細(xì)胞中對(duì)megalin和 cubilin表達(dá)的影響,（A）應(yīng)用實(shí)時(shí)-PCR（A），免疫印跡（B）和免疫組組織化學(xué)染色（C）評(píng)估腎小管和HK-2細(xì)胞megalin與cubilin表達(dá)。應(yīng)用實(shí)時(shí)-PCR（D）免疫印跡（E）和免疫組組織化學(xué)染色（F）評(píng)估HK-2細(xì)胞megalin與cubilin表達(dá)。,結(jié)果顯示：格列喹酮以劑量依賴的方式增加了腎小管上皮細(xì)胞對(duì)白蛋白細(xì)胞吸收,結(jié)果顯示：格列喹酮治療后megalin和

11、cubilin在腎小管中的管狀表達(dá)明顯上調(diào)；與AGE組相比，格列喹酮組megalin和cubilin的表達(dá)水平正常，證明格列喹酮似乎具有阻斷AGE的作用。,腎小管病變：腎小管間質(zhì)病變A. 早期腎小管肥大，基底膜增厚；B. 局灶腎小管萎縮，基底膜增厚；C.腎小管基底膜增厚，多處呈層狀改變；D.灶性萎縮，分層的腎小管，腎間質(zhì)大量單個(gè)核細(xì)胞浸潤(rùn)E.腎小管萎縮、腎間質(zhì)區(qū)域增寬,糖尿病腎?。貉懿∽傾.腎小球出入球動(dòng)脈節(jié)段內(nèi)皮下滲出；B.

12、腎間質(zhì)小動(dòng)脈節(jié)段透明變性；C. 腎間質(zhì)小動(dòng)脈全層透明變性,糖尿病腎病晚期：腎小球全球硬化腎小球逐漸出現(xiàn)全球硬化，喪失腎小球?yàn)V過功能，伴腎小管萎縮，間質(zhì)增寬明顯，出現(xiàn)廣泛纖維化，此時(shí)腎功能進(jìn)行性惡化，發(fā)展至終末期腎臟疾?。╡nd stage renal disease，ESRD）。,病理檢查適應(yīng)癥,考慮其慢性腎病是由其他原因引起：（1）無糖尿病視網(wǎng)膜病變；（2）腎小球?yàn)V過率較低或迅速下降；（3）蛋白尿急劇增多或有腎病綜合征；（4

13、）頑固性高血壓；（5）特殊尿沉渣表現(xiàn)；（6）其他系統(tǒng)性疾病的癥狀或體征；（7）ACEI或ARB類藥物開始治療后2?3個(gè)月內(nèi)腎小球?yàn)V過率下降超過30%,內(nèi)容提要,糖腎高發(fā)，必須關(guān)注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結(jié)合，探索良方生活干預(yù)，提高療效,PPARG的P12P基因型與smoking是DN的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因子，其協(xié)同效應(yīng)通過加重氧化應(yīng)激，促進(jìn)中國人2型DN。,,TRIB3基因Q84R多態(tài)性變化與糖尿

14、病腎病相關(guān)Wei Wei Zhang et al Gene 555(2015) 357-361,,中國糖尿病腎病與TLR-4多態(tài)性變化研究Danfeng Pengrt al 2014 BioMed Research International,,miRNA135a負(fù)調(diào)控TRPC1Feng He et al Diabetologia 201457:1726-1736,,糖尿病腎病miRNA135a增加,腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)TRPC1降低,,

15、過表達(dá)miRNA135a增加系膜細(xì)胞擴(kuò)張及膠原纖維,,內(nèi)容提要,糖腎高發(fā)，必須關(guān)注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結(jié)合，探索良方生活干預(yù)，提高療效,篩查慢性腎臟病(CKD),Bin Lu, Renming Hu，et al. Journal of Diabetes and Its Complications. 2008 Mar-Apr;22(2): 96-103.,Estimates of GFR,M

16、DRD equationGFR(ml/min/1.73m2) =186×[Scr(μmol/L)/88.4]-1.154×Age-0.203× 0.742(if female)×1.21(if African-American)EPI equationCockcroft-Gault equation Ccr(ml/min)＝(140-age)×Weight(kg)/72&#

17、215;Scr(mg/dl) (0.85 if female),2007年NKF指南評(píng)價(jià)DR--- 2型糖尿病腎病診斷和篩查的有用指標(biāo),大量白蛋白尿者中，糖尿病視網(wǎng)膜病變對(duì)糖尿病性腎小球腎病的陽性預(yù)測(cè)值為67%?100%，陰性預(yù)測(cè)值為20%?84%，靈敏度為26%?85%，特異度為13%?100%；微量白蛋白尿者中，陽性預(yù)測(cè)值為45%左右，但陰性預(yù)測(cè)值接近100%，靈敏度100%，特異度46%?62%。Meta分析結(jié)果表明

18、糖尿病視網(wǎng)膜病變預(yù)測(cè)2型糖尿病腎病的靈敏度為0.65（95%CI 0.62?0.68），特異度為0.75（95%CI 0.73?0.78），陽性預(yù)測(cè)值為0.72（95%CI 0.68?0.75），陰性預(yù)測(cè)值為0.69（95% CI 0.67?0.72）,DKD臨床診斷標(biāo)準(zhǔn),,糖尿病腎病是由糖尿病引起的慢性腎病慢性腎病CKD G3a-5期的2型糖尿病患者中正常白蛋白尿者占20-50％GFR與2型糖尿病腎病病理分級(jí)（2010年Terva

19、ert分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)）呈線性負(fù)相關(guān),[1]Lu B,Hu RM, et al. J Diabetes Complication. 2008 Mar-Apr;22(2):96-103. [2]Se Won Oh, et,al.Diabetes Res Clin Pract. 2012 Sep;97(3):418-24.,GFR作為DN臨床診斷線索的研究,1、橫斷面研究復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院2010年1月至2013年1月住院的2型糖尿病患者共

20、分析490名患者，平均年齡61.04±11.44歲男性占55.9%NKF K/DOQI指南診斷的DKD患者占21.2%,GFR作為2型糖尿病腎病臨床診斷線索的研究,Ying X,Renming Hu, et al.Austin J Endocrinol Diabetes. 2015;2(1): 1031.,ROC curve,臨床診斷DKD：聯(lián)合糖尿病視網(wǎng)膜病變和腎小球?yàn)V過率比單用腎小球?yàn)V過率的效能更高,Ying X,Re

21、nming Hu, et al.Austin J Endocrinol Diabetes. 2015;2(1): 1031.,聯(lián)合糖尿病視網(wǎng)膜病變和腎小球?yàn)V過率用于診斷DKD腎小球?yàn)V過率的切割點(diǎn)取60ml/min/1.73m2時(shí)，診斷的患者中有15.15%為尿白蛋白陰性,2、回顧性研究上海市中心城區(qū)自愿參加2年隨訪的2型糖尿病患者共分析392名患者，平均年齡61.32±11.58歲男性占57.9%NKF K/DOQI

22、指南診斷的DKD患者占25.0%,GFR作為2型糖尿病腎病臨床診斷線索的研究,糖尿病腎臟疾病(DKD)和非糖尿病腎臟疾病(NDRD)比例(668例2型糖尿病者資料分析),,Lu Bin, Hu Renming, et al. The Journal of International Medical Research. 2009; 37:1493-1500.,DKD比較DN優(yōu)勢(shì),更易被大眾接受因果關(guān)系比較DN更可靠中國專家共識(shí)也考慮

23、GFR作用及CKD,內(nèi)容提要,糖腎高發(fā)，必須關(guān)注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結(jié)合，探索良方生活干預(yù)，提高療效,貝那普利明顯減少腎功能較差者發(fā)生腎功能衰竭Fan Fan Hous et al N Eng J Med 2006 354:131-40,,柴黃益腎顆粒減少糖尿病腎病大鼠腎臟系膜細(xì)胞擴(kuò)張Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,,柴

24、黃益腎顆粒減少DN大鼠腎臟系膜細(xì)胞擴(kuò)張Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,,柴黃益腎顆粒減少DN大鼠腎臟MCP-1和TNFɑHaojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,,柴黃益腎顆粒減少DN大鼠腎臟TGF-ßHaojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,,

25、柴黃益腎顆粒抑制NF-?B65Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,,柴黃益腎顆粒抑制慢性炎癥因此改善腎功能Haojun Zhang J Ethnophamacology 2014 151:556-564,,姜黃素(C66)糖尿病鼠腎臟膠原蛋白IV表達(dá) Yong Pan J.Cell.Mol 2014(2) 231-241,,C66降低p-P38血漿血管緊張素II和ACE

26、 Yong Pan J cell Mol Med 2014 18(2)231-241,,姜黃素(C66)通過MAPK信號(hào)系統(tǒng)改善鼠糖尿病腎病 Yong Pan J.Cell.Mol 2014(2) 231-241,,黃芪甲苷通過保護(hù)足突細(xì)胞而改善糖尿病腎病 Jianguo Chen et al Eur J of Phamacology 2014736:86-94,,復(fù)方血栓通膠囊治療糖尿病腎病理論基礎(chǔ),Xinhua Xiao,J

27、Nnt Med . 2012.2劉志民. 復(fù)方血栓通膠囊糖尿病大鼠腎保護(hù)作用.第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)2010.10.31(10 )翁建平. 復(fù)方血栓通膠囊糖尿病大鼠腎保護(hù)作用及其機(jī)制研究.中華醫(yī)學(xué)雜志.2012.8. 92(30) Yanb Li.EXPERIMENTAL AND THERAPEUTIC MEDICINE.2012.9,內(nèi)容提要,糖腎高發(fā)，必須關(guān)注病理研究，協(xié)助診斷集聚傾向，遺傳表觀積極篩查，早期診斷中西結(jié)合，探

28、索良方生活干預(yù)，提高療效,糖尿病腎病防治,低蛋白飲食減少所系膜細(xì)胞擴(kuò)張和玻璃樣變性JIanmin Ran et al 2014 Journal of Diabetes Research,,低蛋白飲食減少糖尿病鼠腎臟TNFɑ表達(dá)JIanmin Ran et al 2014 Journal of Diabetes Research,,吸煙與糖尿病腎病密切相關(guān)Wei Wei Zhang et al Gene 555(2015) 357