制劑處方工藝的變更研究思路

1、制劑處方工藝的變更研究思路,主講人：何伍講習(xí)組成員：張震、陳震　　　　　　藥品審評中心　　　　2006年11月,目 錄1 前言2 制劑處方及工藝變更研究的總體思路3 制劑處方變更4 制劑生產(chǎn)工藝變更5 常見問題分析5 總結(jié),前 言補(bǔ)充申請＊是完善藥品注冊工作的重要內(nèi)容 ＊申報(bào)量不斷增加。其中，處方變 更及制備工藝變更的比例較高,提升產(chǎn)品質(zhì)量,藥品放大生產(chǎn)中發(fā)現(xiàn)問題,相關(guān)

2、注冊法規(guī)的出臺,,,,●制劑處方變更情況 變更輔料來源、型號、級別、規(guī)格 變更輔料種類 變更輔料用量 關(guān)聯(lián)變更 ●制劑生產(chǎn)工藝變更情況 變更生產(chǎn)設(shè)備 變更生產(chǎn)工藝條件 變更藥品生產(chǎn)過程質(zhì)量控制方法及限度關(guān)聯(lián)變更,※現(xiàn) 狀 不同國家或地區(qū)對補(bǔ)充申請注冊管理 和技術(shù)要求存在差異 國內(nèi)缺乏明確的技術(shù)指導(dǎo)※重點(diǎn)介紹 處方及工藝變更研究的基本

3、思路 處方及工藝變更需要進(jìn)行的研究工作 研究中一些需要關(guān)注的問題※希 望 盡可能提供有益的參考和幫助,制劑處方及工藝變更研究的總體思路●變更對藥品的影響程度 涉及的輔料是否為影響制劑藥物溶出/釋放行為的關(guān)鍵性輔料 填充劑等非釋藥控制性輔料變更 釋藥控制關(guān)鍵性輔料如緩釋材料種類或用量等變更 藥物釋放行為 體內(nèi)生物利用度等 生產(chǎn)工藝是否涉及

4、關(guān)鍵環(huán)節(jié)或重要參數(shù) 乳劑的乳化過程 原料藥加入順序 乳劑 √ 真溶液 ×,,,,,● 制劑的特性 對于不同特性制劑，處方、工藝變更對質(zhì)量、療效和安全性造成的影響可能不同。 緩釋、控釋制劑藥物需要按照臨床治療需要在較長的時(shí)間內(nèi)緩慢釋放，生產(chǎn)和質(zhì)控難度大，一般認(rèn)為緩釋、控釋制劑處方工藝變更對產(chǎn)品的影響可能較普通制劑要大，尤其是可能對體內(nèi)生物利用度造成的影響，通過體外研究工作很難進(jìn)行分析

5、和預(yù)測，也很難通過體外研究工作說明問題。,●輔料的性質(zhì) √ 關(guān)注新輔料是否可能顯著影響產(chǎn)品在胃 腸道排空或吸收，尤其是一些可能影響 藥物體內(nèi)吸收的輔料，如表面活性劑。 √ 關(guān)注輔料性質(zhì)（HPMCK4M---HPMCE4M）,●藥物的生物學(xué)性質(zhì) 對評價(jià)制劑變更對體內(nèi)吸收速度與程度影響有幫助① 藥物最小有效水平與最小中毒水平之間的幅度如何，即治療指數(shù)情況 對于治療指數(shù)窄的藥物，處方變更可能會對藥品安全性

6、和有效性造成顯著影響，需要進(jìn)行全面、嚴(yán)格的研究工作來支持這種變更的合理性。② 藥品中活性物質(zhì)是否為了不被全身或局部吸收 。,③藥物藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)，如是否為線性動(dòng)力學(xué)，吸收情況 藥物若為線性動(dòng)力學(xué)且完全吸收藥物為非線性動(dòng)力學(xué)模式---處方及工藝變更對產(chǎn)品帶來的微小變化則可能造成體內(nèi)血藥水平顯著波動(dòng)--需要進(jìn)行全面的研究,制劑處方變更 √變更輔料用量 √變更輔料種類 √變更輔料來源、型號或級別對產(chǎn)品質(zhì)量、

7、安全性、有效的影響,,,II類變更 證明變更對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生影響III類變更 證明對產(chǎn)品品質(zhì)不產(chǎn)生負(fù)面影響,,體外顯示，變更前藥物釋放比變更后慢，但均符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)釋放度檢查要求。 但人體試驗(yàn)結(jié)果顯示，前BA僅有60-70﹪。,,,技術(shù)分類,哪些具體變更情況屬于II類變更？需滿足哪些限定條件（前提條件）？研究工作內(nèi)容及研究工作的重點(diǎn)？,II類變更：變更輔料用量① §具體變更情況 1 普通固體制劑

8、√崩解劑：淀粉±6﹪（W∕W） √包衣液：組成不變，±2﹪（W∕W） √潤滑劑：硬脂酸鎂、硬脂酸鈣±0.5﹪（W∕W），其它 ±2﹪（W∕W） √助流劑：滑石粉±2﹪（W∕W），其它±2﹪（W∕W） √片劑填充劑：±10﹪（W∕W）；對于治療指數(shù)窄的藥 物，或低溶解性及體通透性藥物，調(diào)整幅度5﹪（W∕W） √制粒溶液體積發(fā)生變更

9、，但固體物質(zhì)總量沒有改變,II類變更：變更輔料用量②（續(xù)上頁）只調(diào)整了溶劑用量：或制粒溶液組成不變，用量變更±10﹪（W∕W） √刪除或降低著色劑用量需要注意的問題： √輔料用量變更均按原處方單劑量理論重量計(jì)算，藥物含量按標(biāo)示量的100﹪計(jì)算。如片劑－原理論片重，顆粒劑－原每袋理論重量幅度總和以每種輔料變更量的絕對值累加計(jì)算，無論輔料用量是增加還是減少。 √輔料變更種類多于一種時(shí)，輔料用量變更幅度總和以每種輔料變

10、更量的絕對值累加計(jì)算，無論輔料用量是增加還是減少。輔料變更幅度總和一般在10﹪以內(nèi)。,舉例,2 口服緩釋/控釋制劑、腸溶制劑 √非釋藥控制性輔料：以原處方單劑量理論重量計(jì) 算，±10﹪（W∕W） √釋藥控制輔料：以原處方中釋藥控制性輔料總量計(jì) 算，±10﹪（W∕W）。對于治療指數(shù)窄的藥物， ±5﹪（W∕W）。 √刪除著色劑或降低著色劑用量，刪除或減少著色劑中的一種或多種組分。例

11、：片芯 藥物A 10mg 10mg 微晶纖維素 60mg 65mg（5mg，5﹪） 輔料 25mg 25mg 包衣 乙基纖維素 5mg 6mg（1mg，20﹪） 10mg,II類變更：變更輔料用量③3 半固體制劑 包括凝膠劑、霜?jiǎng)?，軟膏劑等非無菌局部給藥制劑 √刪除或降低矯味劑，著色劑，香精等

12、用量。 √輔料用量：±10﹪（W∕W）4 非無菌液體制劑（包括口服溶液劑等） √刪除或降低矯味劑，著色劑，香精等用量。 √處方中增粘劑：±10﹪（W∕W） √其他輔料：應(yīng)不屬于可能影響藥物體內(nèi)吸收的，用 量變更幅度參照增粘劑用量變更。5 注射劑 √苯甲醇用量變更：±1﹪（W∕W）,II類變更：變更輔料用量④§前提條件1 變更前后藥物溶出∕釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收

13、和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致。2 除產(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。,輔料用量II類變更研究工作的重點(diǎn)★說明變更具體情況，對新處方進(jìn)行相應(yīng)研究?！飳ψ兏昂螽a(chǎn)品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明變更前后藥物溶出∕釋放行為，或與體內(nèi)吸收和療效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致。 如研究發(fā)現(xiàn)處方變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。 項(xiàng)目的選擇？ 劑型特性、藥物性質(zhì)

14、 與體內(nèi)吸收和療效有關(guān),,輔料用量II類變更研究工作的重點(diǎn) √藥物以混懸狀態(tài)存在的半固體制劑，液體制劑 證明變更前后藥物粒子大小及分布沒有改變 晶型保持一致 變更前后藥物釋放行為（半固體制劑） √口服固體制劑 變更前后溶出∕釋放行為相似性 藥品生產(chǎn)和質(zhì)量控制的一項(xiàng)重要內(nèi)容，保證批間 產(chǎn)品質(zhì)量一致性 比較變更前后產(chǎn)品相似性或差異程度

15、的重要方法。,,,,,,▲體內(nèi)吸收主要依賴于制劑中藥物溶解，溶出及藥物在胃腸道的滲透性等方面 藥物溶出行為與體內(nèi)吸收某些情況下是相關(guān)的。,藥物的水溶解性 可根據(jù)pH－7.5范圍溶解藥物單次最大給藥量的介質(zhì)的體積來決定。如單次最大給藥劑量的藥物可溶于不多于250ml的介質(zhì)中，則該藥物認(rèn)為是高溶解性的。 藥物對腸壁的滲透性 √ 反映藥物透過人體腸壁膜的性能。 √ FDA等權(quán)威資料 滲透性高的藥物

16、 萘普生、咖啡因、茶堿、維拉帕米等 滲透性低的藥物 阿莫西林、雷尼替丁、聚乙二醇等,,,※普通口服固體制劑●原料藥屬于高溶解性，高通透性的 √餐后胃平均保留（排空）T50﹪是15－20min。 √當(dāng)藥物在0.1N鹽酸中15min溶出85﹪以上時(shí)，一般認(rèn)為藥物體內(nèi)吸收速度與程度不再依賴于胃排空速率，除非處方中含顯著影響藥物吸收輔料。 √如藥物溶出比胃排空速率慢，則需要在多種介質(zhì)中對藥物溶出行為進(jìn)行考察。

17、 溶出比較試驗(yàn) 介質(zhì)：建議首選900ml 0.1N HCl 方法：轉(zhuǎn)藍(lán)法（100rpm）,槳法（50rpm） 如果15min＞85﹪ 如果15min＜85﹪ 多種pH介質(zhì)比較,,※普通口服固體制劑●原料藥屬于高溶解性，低通透性的 √體內(nèi)吸收主要限速步驟 √藥物滲透過程 ⅹ藥物溶出過程 溶出比較試驗(yàn) 首選標(biāo)準(zhǔn)中溶出度檢查條

18、件 標(biāo)準(zhǔn)中未收載――產(chǎn)品申請上市時(shí)質(zhì)量研究和穩(wěn)定性考慮中選擇的溶出度檢查方法。,,※普通口服固體制劑●原料藥屬于低溶解性，高通透性的 √體內(nèi)吸收主要限速步驟 √藥物溶出過程 溶出比較試驗(yàn) 不同pH介質(zhì)進(jìn)行溶出比較 √可選擇水、0.1N鹽酸及pH4.5－7.5緩沖液 膠囊或含明膠包衣的片劑，可采用含酶的人工胃液或 人工腸液 √一般不使用含有機(jī)溶劑的介質(zhì) 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表

19、面活性劑 √原料藥和處方中輔料屬于pH非敏感型的，溶出曲線比 較可僅采用2種緩沖體系進(jìn)行。,,※緩釋、控釋制劑 √標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 √至少三種不同介質(zhì)（水、0.1NHCI、pH4.5、 pH6.8的緩沖液） 有充分依據(jù)，介質(zhì)中可加適量的表面活性劑。 ※腸溶制劑 √標(biāo)準(zhǔn)中規(guī)定的釋放度檢查方法 √ 0.1NHCI（2hr） pH4.5至7.5緩沖液 除標(biāo)準(zhǔn)中釋放度檢查規(guī)定的轉(zhuǎn)速外，需考

20、察其他兩種轉(zhuǎn)速條件下藥物釋放情況 例如，轉(zhuǎn)籃法，轉(zhuǎn)速可選擇50、100、150rpm,,比較方法★模型依賴法★非模型依賴方法，如計(jì)算相似因子f2f2＝50log｛〔1＋（1∕n）∑t=1n(Rt-Tt)2〕-0.5100｝n：取樣時(shí)間點(diǎn)（n≥3）Rt：變更前制劑藥物溶出∕釋放Tt：變更后制劑藥物溶出∕釋放 當(dāng)f2值在50－100范圍認(rèn)為兩條溶出∕釋放曲線相似。,,相似因子f2比較需滿足以下條件： √取樣時(shí)

21、間點(diǎn)根據(jù)劑型及產(chǎn)品特點(diǎn)合理設(shè)置普通制劑：除0時(shí)外至少有3個(gè)，如5、15、30、45min緩釋∕控釋制劑：除0h外1、2、4h（4h后每間隔2h）腸溶制劑：緩沖液中15、30、45、60、120min取樣 √每個(gè)處方樣品至少采用12個(gè)劑量單位 √計(jì)算時(shí)藥物溶出達(dá)到85﹪以上的時(shí)間點(diǎn)只能選取一個(gè) √普通制劑：藥物溶出90﹪以上或達(dá)到溶出平臺緩釋∕控釋制劑、腸溶制劑：藥物釋放80﹪以上或達(dá)到釋放平臺,相似因子f2比較需滿足以

22、下條件：√普通制劑：除0時(shí)外，第1個(gè)時(shí)間點(diǎn)的變異系數(shù)不得超過20﹪，從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)溶出結(jié)果的變異系數(shù)應(yīng)小于10﹪?！叹忈?控釋制劑、腸溶制劑：從第2個(gè)時(shí)間點(diǎn)至最后1個(gè)時(shí)間點(diǎn)釋放結(jié)果的變異系數(shù)小于10﹪，且各取樣時(shí)間點(diǎn)變更前后藥物釋放數(shù)據(jù)的平均值之差應(yīng)小于15﹪。,舉例（Phenylbutazone片）,√滿足以上條件√f2＝61.80具有相似性★樣品檢驗(yàn)報(bào)告書★至少1-2批樣品進(jìn)行3-6個(gè)月長期留樣考察，

23、 并與原產(chǎn)品穩(wěn)定性情況進(jìn)行比較,咪唑立賓片【申請事項(xiàng)】 ①調(diào)整乳糖用量（3.3﹪） ② 增加薄膜包衣工藝（3.3﹪） ③片劑表面拋光,【研究工作】①變更前后溶出比較研究 水、pH1.2、pH4.0、pH6.8四種介質(zhì)中溶出曲線基本一致②三批產(chǎn)品檢驗(yàn)報(bào)告書。③穩(wěn)定性實(shí)驗(yàn) 三批中試驗(yàn)產(chǎn)品經(jīng)40℃/RH75﹪加速實(shí)驗(yàn)6個(gè)月，各項(xiàng)指標(biāo)無明顯變化，與原處方產(chǎn)品加速實(shí)驗(yàn)

24、結(jié)果一致。④不需要進(jìn)行人體生物等效性實(shí)驗(yàn)。⑤溶出度和含量測定方法的方法學(xué)驗(yàn)證。,II類變更：變更輔料來源、型號或級別§具體變更情況用同樣功能特性輔料替代另一種輔料√植物源性或合成輔料替代動(dòng)物源性輔料√玉米淀粉替代小麥淀粉√一種型號輔料替代另一種型號相同輔料§前提條件√變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療 效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致?！坛a(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量

25、標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格?！梯o料的功能特性一致。,II類變更：變更輔料來源、型號或級別§研究驗(yàn)證工作 同變更輔料用量 此類變更一般認(rèn)為對產(chǎn)品品質(zhì)影響不顯著，但輔料型號或級別、分子量變更可能引起藥物溶出/釋放行為改變（一般伴隨用量改變）。此時(shí)變更研究思路及需要進(jìn)行的研究工作與變更輔料用量中III類變更是一致的！,注意,II類變更：變更輔料種類§具體變更情況√增加或刪除著色劑、芳香劑、矯味劑，但其

26、在處方中含量 不多于2﹪（W∕W）或2﹪（W∕V）√固體制劑增加水溶性薄膜包衣材料或增加制劑外觀拋光材 料等§前提條件√變更前后藥物溶出/釋放行為保持一致，或與體內(nèi)吸收和療 效有關(guān)的重要理化參數(shù)或指標(biāo)保持一致?！坛a(chǎn)品外形外，變更后藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)沒有改變或更加嚴(yán)格。§研究驗(yàn)證工作 同變更輔料用量,III類變更§具體變更情況√緩釋控釋制劑中釋藥控釋性輔料用量變化幅度大于10﹪

27、，或釋藥控釋性輔料種類發(fā)生變化√普通片劑處方中輔料種類、用量發(fā)生重大變化√半固體制劑添加了新的滲透促進(jìn)劑√制備混懸型半固體制劑原料藥的晶型發(fā)生改變√注射劑除苯甲醇用量外，輔料種類、用量發(fā)生變更 對藥品品質(zhì)均可能產(chǎn)生較顯著的影響，需要進(jìn)行全面的研究和驗(yàn)證工作,共性,III類變更§研究驗(yàn)證工作1說明處方變更必要性，證明處方變更的合理性。 如涉及生產(chǎn)過程變更，對新生產(chǎn)過程進(jìn)行研究驗(yàn)證。2根據(jù)變更情況、

28、制劑特點(diǎn)、藥物性質(zhì)，對變更前后藥品進(jìn)行比較性研究，重點(diǎn)證明處方變更并未引起產(chǎn)品與吸收及體內(nèi)療效有關(guān)的物理性質(zhì)的改變例：口腔或鼻腔定量吸入給藥氣霧劑及干粉吸入劑 證明變更前后有效部位藥物沉積量未發(fā)生改變。如研究發(fā)現(xiàn)處方變更后出現(xiàn)新雜質(zhì)，需注意研究和分析雜質(zhì)的毒性。,,III類變更3 三批樣品符合現(xiàn)行質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的檢驗(yàn)報(bào)告書。如標(biāo)準(zhǔn)其他項(xiàng)目同時(shí)變更，需進(jìn)行有關(guān)研究。4 對至少1-3批生產(chǎn)規(guī)模產(chǎn)品或在GMP車間生產(chǎn)的樣品進(jìn)