mdr時代院內(nèi)感染的診療思路

1、回本溯源，從容應(yīng)對:MDR時代院內(nèi)感染的診療思路,細(xì)菌耐藥已成為全球關(guān)注的焦點,2011年，世界衛(wèi)生日主題為”抵御耐藥性”2,在全球范圍內(nèi)，“ESKAPE”耐藥已成為導(dǎo)致患者發(fā)病及死亡的重要原因1,“ESKAPE”耐藥現(xiàn)象日益嚴(yán)重，但當(dāng)前新型抗菌藥物的研發(fā)逐漸減緩，未來可能面臨無藥可用的局面3,新藥數(shù)量,1983-1987,1988-1992,1993-1997,1998-2002,2003-2007,1. Rice LB et a

2、l. The Journal of Infectious Diseases 2008; 197:1079–812. http://www.who.int/world-health-day/zh/3. Boucher HW et al. Clinical Infectious Diseases 2009; 48:1–12,我國耐藥形式嚴(yán)峻,我國，“ESKAPE”耐藥菌株檢出率高,檢出率(%),產(chǎn)ESBL大腸埃希菌,MRSA,產(chǎn)ESBL

3、肺炎克雷伯菌屬,不動桿菌屬*,銅綠假單胞菌*,耐萬古霉素屎腸球菌,*在G-菌中的檢出率,朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329,回本溯源: 診療感染性疾病的立足點,1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210.2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chem

4、other. 2000;46:733-739.,挽救生命,從容應(yīng)對，挽救生命: 始終從三個角度考慮臨床治療方案,1.Nicolau DP. Am J Manag Care.2000;6(suppl):S1202-S1210.2. Delacher S, Derendorf H, Hollenstein U, et al. J Antimicrob Chemother. 2000;46:733-739.,細(xì)菌-患者：是否危及生命細(xì)菌

5、-藥物：是否存在MDR感染風(fēng)險藥物-患者：是否依循PK/PD的原理用藥,關(guān)注一：是否危及生命關(guān)注二：是否存在MDR感染風(fēng)險關(guān)注三：是否依循PK/PD的原理用藥,“三個關(guān)注”,MDR時代，院內(nèi)感染核心診療思路,HAP患者風(fēng)險評估根據(jù)各種評分標(biāo)準(zhǔn)，評估患者是否為重癥肺炎,臨床常用評分標(biāo)準(zhǔn),1.Fine MJ et al. N Engl J Med. 1997;336:243-250.2.Lim WS et al. Thorax.

6、2003;58:377-382.,臨床醫(yī)生可采用CUBR-65評價標(biāo)準(zhǔn)快速評估肺炎患者病情有條件的情況下，可參考PSI評價標(biāo)準(zhǔn)評估患者疾病嚴(yán)重情況及時采取有效的處理措施,HAP患者風(fēng)險評估根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征，評估是否為重癥肺炎,中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會.中華結(jié)核和呼吸雜志.2006;29(10):651-655,重癥肺炎診斷標(biāo)準(zhǔn)：出現(xiàn)下列征象中1項或以上者可診斷為重癥肺炎，需密切觀察，積極救治，有條件時，建議收住ICU治療 意識

7、障礙呼吸頻率≥30次/min動脈血氧分壓(PaO2) <60 mm Hg，PaO2/吸入氧分?jǐn)?shù)值(FiO2)<300，需行機(jī)械通氣治療動脈收縮壓<90 mm Hg并發(fā)膿毒性休克X線胸片顯示雙側(cè)或多肺葉受累，或入院48 h內(nèi)病變擴(kuò)大≥50%少尿:尿量<20 ml/h，或<80 ml/4 h，或并發(fā)急性腎功能衰竭需要透析治療,重癥感染患者治療策略：降階梯治療,,,起始經(jīng)驗性廣譜治療,1.ATS/ID

8、SA. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:388-416.2.Niederman MS. Current Opinion in Critical Care 2006, 12:452–4573.蔡少華. 中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測.2007;2:1-4,1,2,定向窄譜治療,獲得可靠的細(xì)菌培養(yǎng)和藥敏結(jié)果后，及時換用有針對性的窄譜抗菌藥物降階梯治療可降低抗菌藥物的過量使用，減少耐藥的發(fā)生,根據(jù)微生物培養(yǎng)結(jié)

9、果從廣譜治療轉(zhuǎn)向窄譜治療,包括治療適當(dāng)和治療充分兩個方面為達(dá)到充分治療的目的不僅需要使用正確的抗生素，而且需要合理的劑量、療程、給藥途徑，感染部分較高的穿透力，必要時可聯(lián)合治療,起始充分治療顯著降低患者病死率,病死率,Luna CM et al. Eur Respir J 2006; 27: 158-164.,起始充分治療n= 24,不適當(dāng)治療n= 16,治療延誤n= 36,不適當(dāng)治療＋治療延誤n= 52,1999年-2003

10、年在6所阿根廷醫(yī)院76例VAP患者中進(jìn)行的一項前瞻性、觀察性隊列研究,*,*,#,*P<0.01 vs 起始充分治療#P<0.05 vs 起始充分治療,與起始不適當(dāng)治療和/或治療延誤相比，起始充分治療的患者病死率顯著下降,,,起始充分治療加快機(jī)體功能恢復(fù)，改善預(yù)后,Ibrahim EH et al. Chest 2000;118;146-155,1997-1999年對492例ICU血液感染患者進(jìn)行的一項前瞻性隊列研究,起始

11、充分治療明顯縮短患者上呼吸機(jī)的時間,起始充分治療明顯減少獲得性器官功能紊亂患者比例,時間(天),P<0.001,百分比,P=0.009,n=147,n=345,n=147,n=345,關(guān)注一：是否危及生命關(guān)注二：是否存在MDR感染風(fēng)險關(guān)注三：是否依循PK/PD的原理用藥,“三個關(guān)注”,MDR時代，院內(nèi)感染核心診療思路,MDR致病菌感染危害嚴(yán)重,一項回顧性隊列研究，評估MDR銅綠假單胞菌感染對菌血癥患者臨床預(yù)后的影響,患者百分比

12、(%),MDR致病菌感染顯著增加患者未充分治療比例及死亡率,P<0.001,P=0.003,P<0.001,Tam VH et al. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY.2010;54(9):3717-22,ATS指南：MDR感染風(fēng)險是決定抗菌治療方案的關(guān)鍵,ATS指南： 是否存在MDR致病菌感染風(fēng)險、是否為晚發(fā)HAP是決定起始經(jīng)驗性治療方案的關(guān)鍵,,ATS. Am J

13、Respir Crit Care Med.2005;171:388-416,MDR:多重耐藥；HAP:醫(yī)院獲得性肺炎,IDSA指南MDR感染風(fēng)險是調(diào)整經(jīng)驗性治療方案的關(guān)鍵,Freifeld AG et al. Clinical Infectious Diseases 2011;52(4):e56–e93,MRSA：早期加用萬古霉素、利奈唑胺或達(dá)托霉素VRE：早期加用利奈唑胺或達(dá)托霉素ESBLs：早期使用碳青霉烯類藥物KPCs：早

14、期使用多粘菌素E或替加環(huán)素,,,2010年IDSA粒缺發(fā)熱指南中對高風(fēng)險患者推薦碳青霉烯、頭孢吡肟、哌拉西林-三唑巴坦單藥治療若初始抗菌藥物耐藥或有并發(fā)癥時，可加用其他抗菌藥物,產(chǎn)ESBL腸桿菌、銅綠假單胞菌、不動桿菌屬是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要耐藥菌,G-菌是導(dǎo)致院內(nèi)感染的主要致病菌，占71.6%G-菌以腸桿菌最為常見，其次為不動桿菌屬及銅綠假單胞菌,數(shù)據(jù)來自2010年CHINET耐藥監(jiān)測結(jié)果,我國耐藥形式嚴(yán)峻，耐藥G-菌檢出率高,檢

15、出率(%),產(chǎn)ESBL大腸埃希菌,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌屬,不動桿菌屬*,銅綠假單胞菌*,*在G-菌中的檢出率,朱德妹等.中國感染與化療雜志.2011;11(5):321-329,,,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素-1,研究顯示：醫(yī)院獲得性感染，入住ICU，既往接受頭孢菌素和青霉素治療是產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素,Kang CI et al. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21.,對156例大腸埃希菌

16、或肺炎克雷伯菌所致菌血癥血液惡性腫瘤患者的數(shù)據(jù)分析，評估血液惡性腫瘤患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素及預(yù)后,,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染高危因素-2,研究顯示：住院時間延長，入住ICU，插管，既往抗菌治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的高危因素,多因素回歸分析顯示，留置導(dǎo)尿管(OR=6.21,95%CI=1.91–20.25,P=0.003 )，既往接受抗菌治療(OR=2.93,95%CI=1.18-7.30,P=0.021 ) ，尤其是甲氧基

17、-頭孢菌素治療是產(chǎn)ESBL大腸埃希菌感染的獨立風(fēng)險因素,Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316,一項回顧性、病例對照研究，評估血流感染患者產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素,,既往抗菌治療(尤其是頭孢菌素和青霉素治療)醫(yī)院獲得性感染住院時間>14天入住ICU插管(包括胃造口術(shù)/經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣,1.Kang CI et a

18、l. Ann Hematol. 2012 Jan;91(1):115-21. 2.Wu UI et al. J Microbiol Immunol Infect 2010;43(4):310–316,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的高危因素,MDR鮑曼不動桿菌感染高危因素-1,,研究顯示，入住ICU，長期住院，鮑曼不動桿菌定植，近期接受抗菌治療及治療藥物的數(shù)量，近期接受侵襲性操作是MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素,Anunnatsiri S

19、 et al. Southeast Asian J Trop Med Public Health. 2011 ;42(3):693-703.,一項前瞻性病例分析，評估MDR鮑曼不動桿菌所致菌血癥的高危因素,MDR鮑曼不動桿菌感染高危因素-2,,多因素回歸分析顯示：鮑曼不動桿菌定植，近期接受抗菌治療及治療藥物的數(shù)量，近期接受侵襲性操作是MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素,Shih MJ et al. J Microbiol Immunol

20、 Infect.. 2008;41:118-123,一項回顧性、病例對照研究，評估MDR鮑曼不動桿菌所致菌血癥的高危因素,,鮑曼不動桿菌定植住院時間延長(達(dá)15天)入住ICU插管(包括經(jīng)鼻胃管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往接受抗菌治療(尤其接受2種以上藥物治療的患者)重癥感染(APACHE II 評分達(dá)24分),1.Anunnatsiri S et al. Southeast Asian J Trop Med Public H

21、ealth. 2011 ;42(3):693-703.2.Shih MJ et al. J Microbiol Immunol Infect.. 2008;41:118-123,MDR鮑曼不動桿菌感染的高危因素,MDR銅綠假單胞菌感染高危因素,MDR銅綠假單胞菌感染的單因素分析,,Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:1740–1749.,一項回顧性病例對照研究，評估銅綠假

22、單胞菌感染的高危因素及預(yù)后,,粒細(xì)胞缺乏(粒細(xì)胞計數(shù)20天)插管(包括經(jīng)鼻胃管、尿路插管、中心靜脈插管)機(jī)械通氣既往接受抗菌治療、化療和皮質(zhì)激素治療,Tumbarello M et al. Epidemiol. Infect. .2011;139:1740–1749.,MDR銅綠假單胞菌感染的高危因素,25,,了解不同MDR致病菌感染的高危因素，不止可以幫助我們做好院感防控工作，也有助于臨床醫(yī)生評估患者可能存在的感染，為經(jīng)驗性治療

23、提供依據(jù),多重耐藥G-菌感染高危因素匯總,針對不同的MDR致病菌感染，應(yīng)如何經(jīng)驗性治療？,MDR致病菌感染推導(dǎo)路線圖（依據(jù)高危因素）,核心目標(biāo)：挽救生命針對可能的致病菌，結(jié)合臨床表現(xiàn)能單藥的就單藥，單藥無法解決問題的，選擇有協(xié)同作用的藥物聯(lián)合治療,MDR感染治療原則,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染：首選碳青霉烯產(chǎn)ESBL腸桿菌對碳青霉烯類藥物依然高度敏感,呂媛等.中國臨床藥理學(xué)雜志.2011;27(5):340-347,數(shù)據(jù)來自Mohna

24、rin 2009 年度報告：腸桿菌科細(xì)菌耐藥監(jiān)測結(jié)果，致病菌來自全國114 家醫(yī)院臨床非重復(fù)致病菌,產(chǎn)ESBL大腸埃希菌對碳青霉烯的敏感率最高，>99%,產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌對碳青霉烯的敏感率最高，>98%,產(chǎn)ESBL腸桿菌感染：碳青霉烯類單藥治療碳青霉烯類藥物有效降低患者病死率,碳青霉烯類治療產(chǎn)ESBL肺炎克雷伯菌血流感染 (菌血癥)，患者14天死亡率最低,Paterson DL et al . Clin Infect

25、 Dis 2004;39: 31-7.,14天死亡率 (%),碳青霉烯類,氟喹諾酮類,頭孢菌素類,? 內(nèi)酰胺 / ?內(nèi)酰胺酶抑制劑,(n=27),(n=11),(n=5),(n=4),產(chǎn)ESBL腸桿菌感染：碳青霉烯類單藥治療碳青霉烯類起始經(jīng)驗性治療，患者21天病死率最低,OR=1.48P = 0.40,OR=0.55P = 0.24,OR=0.14P = 0.01,OR=4.05P < 0.001,對97例起始充分治

26、療患者亞群分析β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑：阿莫西林/克拉維酸或哌拉西林/三唑巴坦；氨基糖苷類：阿米卡星或慶大霉素,亞胺培南/美羅培南(n=28),β-內(nèi)酰胺/β-內(nèi)酰胺酶抑制劑(n=33),氨基糖苷類 (n=20),環(huán)丙沙星 (n=16),百分比(%),起始充分治療的產(chǎn)ESBL腸桿菌血流感染患者，采用亞胺培南或美羅培南治療其21天死亡率更低,Tumbarello M et al. Antimicrob Agents Chem

27、other. 2007; 51(6):1987-94.,,碳青霉烯是治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的單藥首選,碳青霉烯類被推薦為治療產(chǎn)ESBL腸桿菌感染的首選藥物,2010年在Drugs發(fā)表的一篇關(guān)于產(chǎn)ESBL腸桿菌感染治療綜述指出：,肺炎、菌血癥、腹腔感染、復(fù)雜尿路感染,Pitout JDD. Drugs 2010; 70 (3): 313-333,鮑曼不動桿菌感染：如果碳青霉烯敏感，則首選碳青霉烯,1.39版熱病/桑福德抗微生物治療指

28、南2.40版熱病/桑福德抗微生物治療指南3.41版熱病/桑福德抗微生物治療指南4.Garnacho-Montero J et al. Curr Opin Infect Dis.2010;23:332–339,39-41版熱病/桑福德抗微生物治療指南：HAP培養(yǎng)結(jié)果回報后的特異性治療,若鮑曼不動桿菌對亞胺培南敏感，首選亞胺培南；若亞胺培南耐藥，可用多粘菌素E（一線），或替加環(huán)素（二線）,,HAP：醫(yī)院獲得性肺炎,熱病/桑福德抗微生

29、物指南,,,一線治療：碳青霉烯二線治療：舒巴坦,MDR鮑曼不動桿菌感染：亞胺培南+頭孢哌酮/舒巴坦聯(lián)合治療,對25株MDR或泛耐藥(XDR)鮑曼不動桿菌的體外研究顯示:亞胺培南與頭孢哌酮/舒巴坦的協(xié)同作用最好,頭孢哌酮/舒巴坦,多西環(huán)素,利福平,奈替米星,莫西沙星,百分比,+ 亞胺培南,Kiratisin P et al. International Journal of Antimicrobial Agents.2010; 36:

30、243–246,FICIs(部分抑菌濃度指數(shù)之和)=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MIC,病死率 (%),,,,OR = 0.58P = 0.496,,,,OR = 0.27P= 0.204,,,,OR = 0.23P = 0.012,含碳青霉烯類,含氨芐西林/舒巴坦,碳青霉烯類 +氨芐西林/舒巴坦,是(n=12),是(n=5),是(n=26),否(n=29),否(n=24),否(n=17

31、),.Kuo LC et al. Clin Microbiol Infect 2007; 13: 196–198.,碳青霉烯聯(lián)合舒巴坦顯著降低MDR鮑曼不動桿菌感染病死率,一項對2003-2005年55例MDR不動桿菌菌血癥患者的回顧性分析,碳青霉烯與氨芐西林/舒巴坦聯(lián)合治療， MDR鮑曼不動桿菌菌血癥患者病死率明顯下降,35,銅綠假單胞菌感染：碳青霉烯+氨基糖苷類,亞胺培南與阿米卡星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用,亞胺培南

32、與異帕米星聯(lián)合50%的菌株出現(xiàn)協(xié)同或部分協(xié)同作用,對24株耐藥銅綠假單胞菌(對受試藥物均耐藥)的體外研究，評估不同聯(lián)合方案的部分抑菌濃度指數(shù)之和 (FICIs)， FICIs=聯(lián)合時甲藥的MIC/甲藥的MIC+聯(lián)合時乙藥的MIC/乙藥的MICFICIs≤0.5 協(xié)同作用；0.5< FICIs≤1.0 部分協(xié)同作用； 1.0< FICIs≤4.0 無關(guān)作用； 4.0< FICIs 拮抗作用MIC50/90:亞胺培南

33、64/128mg/L;阿米卡星64/512mg/L;異帕米星32/1024mg/L,Song W et al. International Journal of Antimicrobial Agents .2003;21: 8-12,銅綠假單胞菌感染：碳青霉烯+磷霉素,亞胺培南與磷霉素聯(lián)合，對銅綠假單胞菌的有效率>70%,有效率(%),對30株銅綠假單胞菌(其中15株為MDR菌株)的體外研究研究采用ETI評估不同抗菌藥物聯(lián)合

34、的體外抗菌活性，ETI=甲藥3h血漿濃度/聯(lián)合時甲藥的MIC+乙藥3h血漿濃度/聯(lián)合時乙藥的MICETI<0.5 差；0.5≤ ETI<1 一般； 1≤ ETI<8 好；ETI ≥8 非常好 。有效率為好和非常好的比例,Okazaki M et al. J Infect Chemother .2002;8:37–42,頭孢吡肟,氨曲南,美羅培南,亞胺培南,頭孢他啶,慶大霉素,哌拉西林,左氧氟沙星,,+ 磷霉素,關(guān)注一

35、：是否危及生命關(guān)注二：是否存在MDR感染風(fēng)險關(guān)注三：是否依循PK/PD的原理用藥,“三個關(guān)注”,MDR時代，院內(nèi)感染核心診療思路,,回本朔源，從容應(yīng)對 MDR時代，院內(nèi)感染的核心診療思路,患者,藥物,細(xì)菌,挽救生命,,關(guān)注一：是否危機(jī)生命臨床中可根據(jù)患者臨床表現(xiàn)/體征或各種評分標(biāo)準(zhǔn)評估患者是否為重癥感染患者；對重癥感染患者建議降階梯治療關(guān)注二：是否存在MDR感染風(fēng)險MDR菌感染風(fēng)險是決定抗菌治療方案的關(guān)鍵不同的高風(fēng)險因素通