arbhctz在高血壓伴糖尿病患者中的臨床應(yīng)用價值

1、ARB/HCTZ在高血壓伴糖尿病患者中的臨床應(yīng)用價值,我國糖尿病患病率在迅速增長,1. N Engl J Med. 2010 Mar 25;362(12):1090-101.,超過60%的糖尿病患者合并高血壓,2. Singapore Med J 2008; 49(11): 868-873,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,12.7,16.6,8.1

2、,10.3,0,2,4,6,8,10,12,14,16,18,男性,女性,患者比例（%）,,,,,,,,,,,,,糖尿病,,,,,,,,,,,,,糖尿病合并,高血壓,63.8%,62.1%,合并高血壓的糖尿病患者比例：,STENO-2隨訪13年結(jié)果多重危險干預(yù)顯著降低CVD風(fēng)險,主要復(fù)合終點：復(fù)合 CV 死亡、非致死性心梗、 CABG、PCI、非致死性卒中、因PAD截肢或手術(shù),3. N Engl J Med 2008;358:580

3、-91.,隨訪時間（年）,常規(guī)治療,強(qiáng)化治療,P<0.001,任何心血管事件的累計發(fā)生率（%）,多重危險因素干預(yù)降壓、降糖、降低膽固醇和甘油三酯水平,UKPDS研究： 控制SBP ＜ 144mmHg顯著降低糖尿病患者終點事件風(fēng)險達(dá)36％,ADVANCE研究：控制SBP<134mmHg 更有效降低心血管死亡達(dá)14%,0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 60隨訪時間（月）,5.

4、 Lancet 2007; 370: 829–40,平均血壓每降低5.6/2.2mmHg 微血管/大血管事件下降9% 心血管死亡風(fēng)險下降14%,平均血壓 : 標(biāo)準(zhǔn)治療 133.5 vs. 強(qiáng)化治療 119.3 Delta = 14.2,ACCORD研究：控制SBP ＜ 119mmHg 可進(jìn)一步降低糖尿病患者卒中風(fēng)險達(dá)41％,6. The ACCORD Study Group. N Engl J Med 2010;362:15

5、75-85,高血壓伴糖尿病血壓目標(biāo)臨床研究變遷從 UKPDS 到 ADVANCE 到 ACCORD,ACCORD研究的啟示,,Event,115-120mmHg,130-135mmHg,?,SBP,> 140 mmHg,ACCORD,,,,,,SBP降至129mmHg對于糖尿病患者是安全的強(qiáng)化降壓減少卒中39%，減少心梗13%,7。Reboldi G, et al. J Hypertens 2011;29:1253-126

6、9.,卒中,心梗,,,多數(shù)指南建議的合并糖尿病高血壓的降壓目標(biāo),,,2010年中國高血壓防治指南,2007ESH/ESC指南,2007 NKF-KDOQI 指南,2008ASH指南,2012ADA指南,目標(biāo)血壓<130/80mmHg,糖尿病伴高血壓患者血壓控制目標(biāo),,2010中國2型糖尿病防治指南,高血壓伴糖尿病患者降壓治療目標(biāo),一般糖尿病的降壓的目標(biāo)水平為＜ 130/80mmHg老年或伴嚴(yán)重冠心病的糖尿病患者血壓目標(biāo)是

7、 ＜140/90mmHg。首選考慮使用ACEI或ARB ，對腎臟有保護(hù)作用， 且有改善糖、脂代謝的益處；當(dāng)需要聯(lián)合用藥時， 應(yīng)以ACEI或ARB為基礎(chǔ)。亦可應(yīng)用利尿劑、 ?受體阻滯劑或二氫吡啶類CCB。,8. 中國高血壓防治指南2010 Chin J Cardiol, 2011;39(7):579-616,《2010中國高血壓防治指南》,中國三甲醫(yī)院高血壓伴糖尿病患者達(dá)標(biāo)率僅15％,血壓達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)：糖尿病或腎

8、病患者血壓<130/80mmHg其他患者<140/90mmHg,開放性、多中心的橫斷面觀察性登記研究，入組已接受降壓藥物治療的門診高血壓患者2009年4月-6月，共納入全國22個城市，100家三甲醫(yī)院涉及心血管科、腎內(nèi)科、內(nèi)分泌科 5186例高血壓患者,總體,伴冠心病,伴糖尿病,血壓達(dá)標(biāo)率(%),0.00,10.00,20.00,30.00,40.00,30.6%,31.3%,14.9%,13.2%,腎功能不全,9

9、. 胡大一等，中國門診高血壓患者治療現(xiàn)狀登記研究，中華心血管病雜志2010年3月,血壓監(jiān)測不充分僅關(guān)注短期目標(biāo)……,擔(dān)心藥物副作用藥物成本……,10. Am J Kidney Dis.2000;36(3):646-661.11. J Hypertens 2005; 23:230512. Hypertension 2000; 35:103813. Am J Hypertens 2004; 17:91514. J Cardi

10、ometab Syn 2007; 2:114,,,,治療困難,醫(yī)生因素,患者因素,疾病因素,RAS激活容量增多血流動力學(xué)改變靶器官損傷,,糖尿病患者血壓達(dá)標(biāo)困難原因一：RAS激活和容量增多,血糖過高可使近端腎小管上血管緊張素II表達(dá)過多,AGE 可以腎臟RAS各成分表達(dá)增加,15. Kidney International, Vol. 55 (1999), pp. 454–46416. Diabetes 2007;376

11、,糖代謝障礙引起腎內(nèi)RAS過度激活,,D-glucose, mM,IR-rANG% of control, 100%,200,150,100,50,5,15,25,20,10,**,***,***,,,,,,,RAS過度激活： 腎小球系膜細(xì)胞血管緊張素受體 ↑ 腎小球足突細(xì)胞不同RAS成分表達(dá) ↑ 近端腎小管血管緊張素原 ↑ 血管緊張素轉(zhuǎn)化酶↑ 心肌細(xì)胞和間質(zhì)細(xì)胞內(nèi)血管緊張素水平

12、 ↑容量負(fù)荷增加 高血糖導(dǎo)致血漿滲透壓增高 → 循環(huán)容量 ↑ 葡萄糖鈉轉(zhuǎn)運體激活→ 鈉離子重吸收↑ → 循環(huán)容量 ↑ RAS激活、胰島素抵抗和交感激活→近端腎小管鈉重吸收↑ → 循環(huán)容量 ↑ 腎小管-腎小球反饋異?！呷萘坎荒艿玫秸{(diào)節(jié),糖尿病合并高血壓的病理生理特點RAS激活和容量增多,17.Chin J Hypertens;2012;20(4):315-318,ARB/HCTZ 有效阻斷R

13、AAS，降低血容量 是糖尿病合并高血壓患者的優(yōu)選聯(lián)合降壓方案,注：一項對17個國家的1259位全科醫(yī)生進(jìn)行的全球性調(diào)查研究,糖尿病患者血壓達(dá)標(biāo)困難原因二:依從性差、單藥療效不佳、未及時聯(lián)合治療,,醫(yī)生比例 %,,,,,,,,,,,,24,26,34,41,72,0,20,40,60,80,依從性差,未及時聯(lián)合治療,單藥療效不佳,無法耐受加量副作用,劑量 調(diào)整繁瑣,血壓不達(dá)標(biāo)原因調(diào)查,18. Peter

14、Bramlage, et al. Current Medical Research and Opinion. 2007;23(4):783-91.,薈萃分析單片聯(lián)合制劑治療依從性優(yōu)于自由組合藥物,Gupta AK, et al. Hypertension, Online. Dec. 21,2009.,FDC (Fixed Dose Combination) vs. fdc (free drug combination),ACCELER

15、ATE 研究：起始單片聯(lián)合治療效果優(yōu)于單藥加倍或后期聯(lián)合,19. Lancet. 2011 Jan 22;377(9762):312-20,研究結(jié)束(32W)時，起始聯(lián)合組達(dá)標(biāo)率： 77%， 后期聯(lián)合組分別為73.7%和65.8%,ACCELERATE研究： 血壓達(dá)標(biāo)：起始聯(lián)合優(yōu)于單藥加倍或后期聯(lián)合,達(dá)標(biāo)率定義為SBP<140

16、mmHg或SBP至少降低20mmHg,19. Brown MJ, et al. Lancet 2011; 377: 312–320.,血壓達(dá)標(biāo)率 %,,,P=0.01,,,,低劑量起始聯(lián)合治療(n=180),單藥序貫治療(n=176),階梯治療(n=177),血壓< 140/90 mmHg但出現(xiàn)不良事件的患者比例,,P=0.004,58%,58%,44%,20. Mourad J, et al. J Hyperten

17、s. 2004; 22:2379-2386.,起始聯(lián)合不良反應(yīng)發(fā)生率低于序貫治療,糖尿病患者血壓>130/80mmHg(eGFR≥50ml/min),SBP高于目標(biāo)血壓<20mmHg起始應(yīng)用ARB或ACEI并逐步加至足量,SBP高于目標(biāo)血壓≥20mmHg起始應(yīng)用ARB 或ACEI + 噻嗪類利尿劑 或CCB,加用長效噻嗪類利尿劑或者CCB,加用CCB或β受體阻滯劑,2-3周內(nèi)復(fù)查血壓仍未達(dá)標(biāo),使用醛固酮受體阻滯劑

18、若已用CCB，加用另一亞類CCB藥物,4周內(nèi)復(fù)查血壓仍未達(dá)標(biāo),建議高血壓?？漆t(yī)生會診,,,,,,,ASH推薦： SBP高于目標(biāo)血壓≥20mmHg的糖尿病患者首選ARB+利尿劑起始治療,2-3周內(nèi)復(fù)查血壓仍未達(dá)標(biāo),2-3周內(nèi)復(fù)查血壓仍未達(dá)標(biāo),19. George L et al.J Clin Hypertens.2008;10:707-13,2012年ADA指南推薦：RAS阻斷劑+利尿劑是高血壓伴糖尿病患者的優(yōu)選起始聯(lián)合方案,21.

19、Diabetes Care.2012;35:S11-S-63.,真實世界臨床數(shù)據(jù)顯示 ARB+小劑量利尿劑聯(lián)合降壓達(dá)標(biāo)率最高,ARB+HCTZ,ACEI+HCTZ,ARB+CCB,p=0.03,,22. Clin Ther. 2011 Sep;33(9):1190-203,一項真實世界回顧性研究，分析了170000高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)率數(shù)據(jù),血壓達(dá)標(biāo)率 %,23. 孫寧玲主編 .高血壓治療學(xué).北京;人民衛(wèi)生出版社:2009,安博諾(厄貝

20、沙坦/氫氯噻嗪) 配伍優(yōu)良協(xié)同增效強(qiáng)效降壓,舒張壓<90 mmHg 患者比例(%),治療2周,治療4周,治療8周,24. 孫寧玲, 等. 中華心血管病雜志, 2005, 33(7): 618-621.,中國人群安博諾治療降壓達(dá)標(biāo)率高達(dá)94%,收縮壓,a p < 0.01 vs 安博維b p < 0.001 vs安博維,未接受治療患者,曾經(jīng)接受治療患者,治療1-2周SBP的變化 (mm Hg),安博諾安博維,

21、-16.9a,-13.0,-12.2,-17.7b,,0,-10,-20,-30,-40,,,,,,,A,25. Franklin S,et al Presented at the 24th ASH, May 6-9 2009, San Francisco USA,舒張壓,a p < 0.01 vs安博維,治療1-2周DBP的變化 (mm Hg),-11.9,-10.3,-10.0,-12.2a,0,-10,-20,-30,-40

22、,,,,,,,,B,未接受治療患者,曾經(jīng)接受治療患者,安博諾起效迅速第1周可降低收縮壓達(dá)17-18mmHg,安博諾安博維,收縮壓,a p < 0.001 vs安博維,,,a p < 0.001 vs安博維b p < 0.01 vs安博維,舒張壓,,,安博諾強(qiáng)效降壓 第8周顯著降低收縮壓達(dá)29-31mmHg,25. Franklin S,et al Presented at the 24th ASH, May 6

23、-9 2009, San Francisco USA,安博諾安博維,安博諾安博維,顯著變量 p 值非顯著變量SBP基線水平更高0.0001種族男性的效應(yīng)大于女性0.01年齡 (連續(xù)變量)女性0.002老年 (≥65 歲)2型糖尿病0.0001冠心病史糖尿病男性的效應(yīng)大于糖尿病女性0.04心血管病史應(yīng)用他汀0.03脂質(zhì)水平療程0.0001血糖水平代謝綜合征抗血小板治療腰圍

24、BMI基線值,INCLUSIVE研究亞組分析糖尿病是安博諾降壓治療的優(yōu)勢獲益人群,,糖尿病患者比非糖尿病患者更有效降低SBP達(dá)5.0mmHg,26. Saunders E, et al J of Clin Hyper 2008;10(1):27-33,INCLUSIVE 研究： 收縮壓反應(yīng)的預(yù)測因子(n=728),縮寫： INCLUSIVE， 厄貝沙坦/氫氯噻嗪在不同患者人群中的降壓作用,安博諾起始治療中重度糖尿病伴高血壓患者

25、有效降低收縮壓達(dá)27mmHg,INCLUSIVE研究：單藥治療未達(dá)標(biāo)的高血壓伴糖尿病患者,27 Neutel JM et al. Postgrad Med 2011;123(4):126-34,真實世界臨床數(shù)據(jù)顯示安博諾治療降壓達(dá)標(biāo)率最高,,一項真實世界回顧性研究，分析了170000高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)率數(shù)據(jù),達(dá)標(biāo)率(％),22. Clin Ther. 2011 Sep;33(9):1190-203,,p=0.03,p=0.001,真實

26、世界臨床數(shù)據(jù)顯示安博諾治療心血管事件發(fā)生率最低,一項真實世界回顧性研究顯示， 安博諾治療患者人群的心血管事件發(fā)生率，顯著低于接受其他聯(lián)合藥物治療的患者人群(p＜0.01),心血管事件發(fā)生率(％),22. Clin Ther. 2011 Sep;33(9):1190-203,利尿劑在糖尿病伴高血壓中的應(yīng)用利：降壓療效、循證證據(jù) 弊：對糖代謝/血鉀的影響利>弊？弊>利？,SHEP研究糖尿病患者使用利尿劑獲益更多,2

27、8. Curb DJ, et al. JAMA. 1996;276(23):1886-1892.,*P<0.05 for treatment effect in diabetics compared to nondiabetics CV= cardiovascular, MI= myocardial infarction, CHD= coronary heart disease,,29.William J Elliott ,Th

28、e Lancet 2007;V369, Issue 9557:201-207,SHEPCAPPPNORDILSTOP-2INSIGHTALLHAT,ASCOTACCOMPLISHHYVETLIFEADVANCE……,,INSIGHT:氫氯噻嗪+吡咪嗪(5.5年),LIFE:氫氯噻嗪25mg+阿替洛爾100mg(5.5年)ASCOT:芐氟噻嗪2.5mg+阿替洛爾100mg(5年),ALLHAT:氯噻酮25-100

29、mg (6年),利尿劑引起的糖代謝異常與使用劑量過大或與?阻滯劑聯(lián)合有關(guān),大劑量利尿劑相關(guān)的糖代謝異常與大劑量利尿劑引起的低血鉀有關(guān),30. ZIHkb, A J, et al. Hypertension 2006;40:219-224,HCTZ劑量 血鉀下降 低血鉀發(fā)生率

30、 （<3.5mmol/L） 50-100mg/d 0.1-1.4mmol/L 20% 25mg/d 0.2-0.7mmol/L　　　　 10% 12.5mg/d 0.3mmol/L 5%

31、 6.25mg/d 0.4%,,,,31. Franse LV J Hypertens, 2000,18:1149,小劑量噻嗪類利尿劑對血鉀影響很小,低血鉀發(fā)生率與劑量相關(guān),,RASI / 利尿劑聯(lián)合治療新發(fā)糖尿病風(fēng)險最小,32.Pharmacopidemiology and Drug Safety, 2007; 16: 979

32、-987.,,安博諾對血鉀的影響<0.1mEq/L,33.Kochar M, et al AJH 1999;12(8):797-805,24.孫寧玲, 等. 中華心血管病雜志, 2005, 33(7): 618-62134.安博諾說明書.,厄貝沙坦可抵消12.5mgHCTZ對血鉀的影響,使用噻嗪類利尿劑可能誘發(fā)低鉀血癥， 但和厄貝沙坦合用可減少利尿劑誘導(dǎo) 的低鉀血癥聯(lián)合使用厄貝沙坦能通過阻斷RAAS 系統(tǒng)

33、，逆轉(zhuǎn)與利尿劑有關(guān)的鉀的丟失安博諾對高血壓患者實驗室檢查指標(biāo)的改變很少有臨床意義,安博諾說明書提示,,中國人群使用安博諾低血鉀發(fā)生率小于0.4％,24. 孫寧玲, 等. 中華心血管病雜志, 2005, 33(7): 618-621.,安博諾治療中國高血壓患者幾乎沒有咳嗽、下肢水腫和面色潮紅等不良反應(yīng)報道,低血鉀發(fā)生率小于0.4%,發(fā)生率％,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,1.3,0.9,0.8,0.4,0.3,0

34、.1,0,1,2,3,4,5,疲倦乏力,頭痛,消化道反應(yīng),低血鉀/血鉀異常,皮疹/皮膚瘙癢,下肢水腫,真實世界臨床數(shù)據(jù)顯示： 安博諾安全性良好不良事件發(fā)生率<0.66%,,不良反應(yīng),嚴(yán)重不良反應(yīng),因不良反應(yīng)停藥,不良反應(yīng)發(fā)生率(％),35. Schmieder RE, et al Vascular Health and Risk Management 2009:5 991–1000,真實世界臨床數(shù)據(jù)顯示 安博諾治療依從性最

35、高,持續(xù)用藥患者比例(％),一項真實世界回顧性研究，分析了170000高血壓患者血壓達(dá)標(biāo)率數(shù)據(jù) 隨訪4年，比較不同藥物治療依從性,22. Clin Ther. 2011 Sep;33(9):1190-203,專利、原研制及單獨定價藥品臨時最高零售價格標(biāo)準(zhǔn) http://service2.bipc.gov.cn/bjpc/mediprice/WesternMedicine_qry.jsp.,安博諾性價比高是日治療費用最低的原研AR

36、B單片聯(lián)合降壓制劑,總 結(jié),高血壓伴糖尿病患者CVD風(fēng)險顯著增加，強(qiáng)化 降壓較強(qiáng)化降糖心血管獲益更大，多項指南推薦 高血壓伴糖尿病目標(biāo)血壓為130/80mmHg 高血壓伴糖尿病具有嚴(yán)重和難治的特點，RAS激活和容量過多是重要的病理生理基礎(chǔ)，ARB/HCTZ是優(yōu)選的聯(lián)合治療方案安博諾 (厄貝沙坦/氫氯噻嗪) 配伍優(yōu)良協(xié)同增效，顯著提高糖尿病伴高血壓患者達(dá)標(biāo)率, 中國人群降壓達(dá)標(biāo)率高達(dá)94％，安全耐受性價比高，是高血壓伴糖尿