ai治療的長期管理

1、Ai治療的長期管理,THE BREAST 發(fā)表最新 Meta 分析，比較AI或TAM對乳腺癌患者預(yù)后的改善,2013年初，THE BREAST發(fā)表最新綜述。該綜述采用了META分析的方法，納入11個隨機(jī)對照試驗(yàn)，n=34070例絕經(jīng)后HR+早期乳腺癌患者。包括AI單藥，AI序貫/換藥，AI后續(xù)強(qiáng)化，與對照組5年TAM治療比較患者預(yù)后情況。,Breast.2013 Apr;22(2):121-9.,最新Meta分析顯示：AI輔助治療

2、DFS，OS均優(yōu)于TAM,HR+ Patients,Breast.2013 Apr;22(2):121-9.,,最新Meta分析結(jié)果： AI輔助治療總生存(OS)優(yōu)于TAM,Breast.2013 Apr;22(2):121-9.,AI序貫/換藥改善OS顯著優(yōu)于TAM ，HR:0.81(P=0.003)，所有患者,AI單藥改善OS顯著優(yōu)于TAM，HR:0.92(P=0.046)，HR+患者,AI已成為絕經(jīng)后HR+患者輔助治療的標(biāo)準(zhǔn)用藥

3、,中國抗癌協(xié)會乳腺癌專業(yè)委員會. 中國癌癥雜志[J]. 2011;21(5):367-417.,,(1)第三代芳香化酶抑制劑可以向所有絕經(jīng)后的,,ER和（或）PR陽性患者推薦,,(2)芳香化酶抑制劑可以從一開始就應(yīng)用5年,調(diào)查顯示內(nèi)分泌治療5年的依從性不高,僅49％人能持續(xù)TAM治療5年,調(diào)查1993年~2002年期間服TAM的病人,30% - 38% Noncompliancein 3 months,42% - 50% Nonco

4、mpliancewithin 15 - 18 months,數(shù)據(jù)來自 Hadji P, et al. Frauenarzt. 2007;48(2):2-6.,來自德國醫(yī)保數(shù)據(jù)庫TAM和AI治療依從性都不理想,3個月時30-38%的患者不依從,,15-18個月42%-50%的患者不依從,阿那曲唑來曲唑,依西美坦他莫昔芬,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,堅(jiān)持治療的患者，%,Q1/2004,Q2/

5、2004,Q3/2004,Q4/2004,Q1/2005,Q2/2005,輔助內(nèi)分泌治療研究中均存在停藥情況,Curr Oncol. 2011 May; 18(Supplement 1): S3–S9.,,,1008060,Time (Years),Anastrozole133483253,Exemestane230402928,326942627,41841182

6、3,5561586,# At RiskAnastrozole 3787Exemestane 3789,Median Follow-up 4.1 yearsStratified HR: 1.06 (NS),MA.27: 依西美坦vs阿那曲唑治療中斷率相似,40200,％,AE = 不良事件；AI = 芳香酶抑制劑； PACT = 患者對阿那曲唑治療的依從性。數(shù)據(jù)來自 Hadji P, et al. SABCS

7、 2010. Poster P5-11-05.,一項(xiàng)AI治療依從性研究（PACT）,N = 4,397例早期乳腺癌患者開始接受阿那曲唑輔助治療與AI輔助治療依從性提高相關(guān)的因素包括： 基線體能狀況良好 (P = .036) 治療期間仍在工作 (P = .0003) 按時復(fù)診 (P < .0001)沒有按時復(fù)診的患者中斷治療的可能性更大

8、 AEs發(fā)生率低 (P = .0004)出現(xiàn)了AEs 的患者中斷治療的可能性更大,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,11,假設(shè)：患者報告的癥狀發(fā)生在AI初始治療之前，這可能會影響AI治療的持續(xù)性。目的：明確患者在接受AI初始治療之前報告的癥狀與之后由于毒性導(dǎo)致的最初12個月內(nèi)停藥之間的關(guān)系

9、,AI 長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,12,依西美坦和來曲唑的遺傳藥理學(xué)試驗(yàn)（ELPh trial）,AI 長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素,ELPh trial,絕經(jīng)后早期乳腺癌一線AI治療或TAM之后N=503,R,依西美坦25mg PO QD*2年,來曲唑2.5mg PO

10、 QD*2年,0,1,3,6,12,24個月：QOL評價血激素濃度檢測,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,13,患者評估1、臨床隨訪：0,1,3,6,12,24個月2、問卷：所有時間點(diǎn) 抑郁（CESD），焦慮（HADS-A），睡眠（PSQI），系統(tǒng)問卷（BCPT）3、血雌激素濃度檢測（雌酮-1-硫酸鹽

11、）：基線和3個月 超敏氣體層析-串聯(lián)聚合光譜,AI 長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素,ELPh trial,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,14,1年內(nèi)AI停藥率,AI 長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素,ELPh trial,| Presentation Title | Presenter Name | Date

12、 | Subject | Business Use Only,15,基礎(chǔ)因素的多變量分析,AI 長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素,ELPh trial,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,16,基線癥狀負(fù)荷與1年內(nèi)AI停藥,AI 長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素,ELPh trial,癥狀：抑郁焦慮睡眠質(zhì)量差疲勞注意力

13、集中困難,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,17,AI治療中斷與患者在接受初始AI治療前的基礎(chǔ)癥狀相關(guān)睡眠質(zhì)量差注意力集中障礙癥狀負(fù)荷越大，早期停藥風(fēng)險越高,AI 長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素,ELPh trial,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Su

14、bject | Business Use Only,18,治療開始前對患者進(jìn)行有效管理可改善AI治療的持續(xù)性對停藥高?；颊哌M(jìn)行干預(yù)對多個癥狀同時治療，比單一癥狀可能獲益更多可能的干預(yù)手段有： 1）選擇替代治療（他莫西芬，其他AI） 2）藥物治療（抗抑郁治療，如SSRI, SNRI） ——SWOG S1202 度洛西?。⊿NRI） vs 安慰劑

15、 3）非藥物治療（行為干預(yù)，鍛煉）,AI 長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素,ELPh trial,AI 長期用藥管理——停藥的相關(guān)因素,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,19,啟示,根據(jù)此研究，依西美坦因藥物毒性停藥率高于來曲唑早期（治療前）干預(yù)基礎(chǔ)癥狀可改善治療依從性,治療依從性是實(shí)現(xiàn)臨床效果最大化的必要條件,理解

16、依從性對于慢性病治療，尤其是乳腺癌內(nèi)分泌治療的重要性 對TAM輔助治療依從性差的患者，其發(fā)生乳腺癌相關(guān)性死亡的風(fēng)險也會增加 1明確影響依從性的因素提供可行的對策來提高依從性,“藥物只對那些堅(jiān)持服藥的患者有效?！?C. Everett Koop, MD,1. McCowan C, et al. Br J Cancer. 2008;99(11):1763-1768; 2. Osterberg L, et al. NEJM. 2005

17、;353(5):487-497.,規(guī)范化隨訪系統(tǒng)的建立有助于提高治療依從性,通過合理用藥策略，將AI療效優(yōu)勢最大化,關(guān)節(jié)痛的管理骨質(zhì)丟失的管理血脂變化和心腦血管事件,關(guān)節(jié)痛,AI與TAM相比的研究：AI輔助治療的骨關(guān)節(jié)痛相似,Howell A, et al. Lancet. 2005; 365(9453):60-62 .Coates AS, et al. J Clin Oncol. 2007 Feb 10;25(5):486-9

18、2. Coombes RC, et al. Lancet. 2007;369(9561):559-70.,+ BIG 1-98研究51個月為單藥治療分析。,,,,,骨關(guān)節(jié)痛發(fā)生率（%）,AI治療相關(guān)的肌肉關(guān)節(jié)癥狀,肌肉關(guān)節(jié)痛是AI輔助治療中常見的癥狀1ATAC試驗(yàn)中與關(guān)節(jié)癥狀相關(guān)的主要危險因素(主要和雌激素抑制有關(guān))4 既往激素替代治療激素受體陽性肥胖既往化療阿那曲唑治療補(bǔ)充維生素D可以減少肌肉關(guān)節(jié)癥狀和改善生活質(zhì)量2

19、來曲唑聯(lián)合高劑量維生素D (50,000 IU/周)聯(lián)合治療12周，明顯改善肌肉關(guān)節(jié)癥狀3,1. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 2. Update of Khan et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S272. Abstract 6075; 3. Update of Khan et al. J Clin Oncol. 2008;26(

20、suppl):531s. Abstract 9618; 4. Update of Sestak. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S108. Abstract 2071.,關(guān)節(jié)痛的管理,AI治療前或治療過程中，評估和監(jiān)測關(guān)節(jié)痛非藥物治療：負(fù)重運(yùn)動、減輕體重、物理治療和熱療、針灸、心理治療局部治療：辣椒素或水楊酸甲酯藥物治療單純NSAIDs治療NSAIDs聯(lián)合COX-2抑制劑

21、高劑量的 NSAID或塞來考昔NSAID聯(lián)用對乙酰氨基酚NSAID聯(lián)用可待因如果NSAIDs禁忌高劑量Co-codamol合劑（可待因+對乙酰氨基酚）如果止痛藥物無效可以換用另外一種內(nèi)分泌治療雙膦酸鹽和大劑量維生素D治療有待研究確認(rèn),NSAID：非甾體類消炎藥,David Cella, Lesley J. Fallowfield. Breast Cancer Res Treat (2008) 107:167–180，Th

22、orne C，Curr Oncol. 2007 Dec;14 Suppl 1:S11-9.,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,27,功能鍛煉與一般處理的隨機(jī)對照研究,AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理,AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject

23、| Business Use Only,28,功能鍛煉與一般處理的隨機(jī)對照研究,研究背景AI輔助治療作為激素受體陽性乳腺癌患者的術(shù)后標(biāo)準(zhǔn)治療，明顯改善疾病預(yù)后約20%患者在服用AI的第一年出現(xiàn)停藥，40%的患者不能每天服藥，而早期停藥與依從性不良是預(yù)后不良的獨(dú)立預(yù)測因素骨關(guān)節(jié)痛是最常見的停藥及依從性不良的因素骨關(guān)節(jié)痛，定義為關(guān)節(jié)疼痛或僵硬，據(jù)報道50%的患者在用藥6個月內(nèi)出現(xiàn),AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理,| Presentation

24、 Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,29,功能鍛煉與一般護(hù)理的隨機(jī)對照研究,研究設(shè)計(jì),I-IIIC期乳腺癌患者HR+已接受AI至少6個月至少有輕度骨關(guān)節(jié)痛能夠接受鍛煉，但目前主動體力活動不足（90分鐘/周）,主動體能鍛煉（N=61）,一般護(hù)理（N=60）,主要終點(diǎn):關(guān)節(jié)痛的嚴(yán)重程度（BPI：0-10分）次要終點(diǎn):體重，BMI，肌力改變，

25、心理狀態(tài), 骨標(biāo)記物,主動體能鍛煉：每周兩次監(jiān)督下的力量訓(xùn)練每周2.5小時有氧運(yùn)動通過心率監(jiān)測控制運(yùn)動強(qiáng)度,一般護(hù)理：提供鍛煉建議每月隨訪評估用藥依從性研究結(jié)束后體能師評估,AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,30,功能鍛煉與一般處理的隨機(jī)對照研究,經(jīng)12個月隨訪：鍛煉組患者的最嚴(yán)重疼痛，

26、平均疼痛程度及疼痛對生活影響度，均明顯下降，而對照組輕度加重,AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理,| Presentation Title | Presenter Name | Date | Subject | Business Use Only,31,功能鍛煉與一般處理的隨機(jī)對照研究,疼痛評分的下降程度，與鍛煉的依從性亦存在顯著相關(guān)：隨著鍛煉強(qiáng)度的增加，疼痛減輕程度增加,AI治療骨關(guān)節(jié)痛的處理,| Presentation Title | Pre

27、senter Name | Date | Subject | Business Use Only,32,功能鍛煉與一般處理的隨機(jī)對照研究,總結(jié)所有入組患者的AI相關(guān)骨關(guān)節(jié)痛為中度（BPI: 6分）持續(xù)一年的體能鍛煉將BPI降低約30%，使疼痛由中度降為輕度這種方法對疼痛的緩解，較口服氨基葡萄糖，維生素D及針灸都更為有效,AI治療相關(guān)的肌肉關(guān)節(jié)癥狀,肌肉關(guān)節(jié)痛是AI輔助治療中常見的癥狀1ATAC試驗(yàn)中與關(guān)節(jié)癥狀相關(guān)的主要危險因素(

28、主要和雌激素抑制有關(guān))4 既往激素替代治療激素受體陽性肥胖既往化療阿那曲唑治療補(bǔ)充維生素D可以減少肌肉關(guān)節(jié)癥狀和改善生活質(zhì)量2來曲唑聯(lián)合高劑量維生素D (50,000 IU/周)聯(lián)合治療12周，明顯改善肌肉關(guān)節(jié)癥狀3,1. Howell et al. Lancet. 2005;365:60; 2. Update of Khan et al. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1

29、):S272. Abstract 6075; 3. Update of Khan et al. J Clin Oncol. 2008;26(suppl):531s. Abstract 9618; 4. Update of Sestak. Breast Cancer Res Treat. 2007;106(suppl 1):S108. Abstract 2071.,REAL研究：因關(guān)節(jié)肌肉疼痛停止阿那曲唑治療后換藥來曲唑,絕經(jīng)后早期乳腺

30、癌患者,HR+患者因?yàn)?-3級A/M不能耐受而停止ANA治療,來曲唑 2.5 mg 每天口服x 6個月(n=261),ANA停藥2-3 周,方法:首要終點(diǎn)因?yàn)椤?grade 2 A/M停止LET治療的患者比例次要終點(diǎn)至來曲唑由于≥ grade 2 A/M 而停藥的時間任何原因停止LET治療的患者比例生活質(zhì)量,疼痛A/M:關(guān)節(jié)/肌肉疼痛,Yardley, SABCS 2009 Abs# 805,REAL研究：換藥后87.

31、4%患者堅(jiān)持來曲唑治療,CI=confidence interval; SEM=standard error of the mean.aMean (SEM) time to discontinuation due to ≥ grade 2 A/M: 156.98 days (1.94).bCauses for discontinuation other than A/M included other AEs (3 pts); con

32、sent withdrawal (2 patients); protocol violation (2 pts); administrative problems (1 pt).,QOL: 患者換藥至LET后在6，12，24周與基線相比明顯改善QOL( P<0.05),結(jié)論：患者如果不能耐受ANA引起的肌肉關(guān)節(jié)痛，換藥來曲唑后將會保證AI治療的持續(xù)性和有效性,骨質(zhì)丟失,,,,,,,,,,雌激素,,絕經(jīng)后患者，來自外周脂肪組織:

33、 包括乳房脂肪組織纖維原細(xì)胞: 存在于原發(fā)灶及轉(zhuǎn)移灶周圍,芳香化酶抑制劑（AI）,,X,腫瘤細(xì)胞,,ER,,ER,AI特異性抑制體內(nèi)芳香化酶，降低雌激素水平,低雌激素水平患者骨代謝增加成骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞均被異?；罨?38,Adapted from Nicks KM, et al. Ann N Y Acad Sci. 2010;1192:153-160.,Abbreviations: Act, activin; BMP, bone

34、 morphogenetic protein; FSH, follicle-stimulating hormone; Inh, Inhibin.,絕經(jīng)前患者Cycling EstradiolCycling InhibinLocal Activin, BMP,絕經(jīng)后患者? Estradiol? Inh A, Inh B, ? FSH? Act, BMP tone,正常骨代謝,骨代謝,破骨細(xì)胞前體,成骨細(xì)胞前體,,,,,,,,,

35、,,,,AI, LHRH +/- ET治療的BC患者 ? ? Estradiol? ? Inh A, Inh B, ? ? FSH? ? Act, BMP tone,骨代謝,,,,,,,骨代謝是一個動態(tài)過程，破骨細(xì)胞與成骨細(xì)胞同時參與骨代謝,在骨重塑過程中的生化標(biāo)記物,多種生化標(biāo)記物能夠反映骨代謝過程,其他潛在的標(biāo)記物包括：C-端1型膠原末端肽，I型膠原螺旋肽，抗酒石酸酸性磷酸酶，骨膜素 , 組織蛋白L等,在骨吸收溶解的同時，骨

36、形成標(biāo)記物和骨溶解標(biāo)記物均會升高異常骨質(zhì)溶解造成血鈣升高可反饋性減少甲狀旁腺素（PTH）的生成,McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31.,PINP:Ⅰ型前膠原氨基端前肽；βCTX：β羧基末端肽；PTH:甲狀旁腺激素；HDL-C:高密度脂蛋白膽固醇；LDL-C:低密度脂蛋白膽固醇；Apo A-1:載脂蛋白A1;Apo B:載脂蛋白B,AI對骨代謝作用的LEAP研究

37、設(shè)計(jì),AI頭對頭相比的研究：AI對骨吸收和骨形成標(biāo)記物的作用相似,* 各組與基線相比變化值間的比較ALP：骨堿性膦酸酶；PINP ：N-端1型前膠原；β-CTX ：β-Ⅰ型膠原羧基端肽；PTH：甲狀旁腺激素,McCloskey EV, et al. Eur J Cancer. 2007;43(17):2523-31.,三種AI對骨吸收和骨形成標(biāo)記物有相似的作用骨吸收活躍導(dǎo)致PTH水平反饋性下降依西美坦治療中PTH更多下降，表

38、明與非甾體類AI有同樣的促進(jìn)骨丟失作用,McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31.,PTH：甲狀旁腺激素,LEAP骨標(biāo)記物研究結(jié)論,AI與他莫西芬相比的研究：AI輔助治療的骨折風(fēng)險相似,Howell A, et al. Lancet. 2005; 365(9453):60-62 .Coates AS, et al. J Clin Oncol. 2007 Feb

39、10;25(5):486-92. Coombes RC, et al. Lancet. 2007;369(9561):559-70.,+ BIG 1-98研究51個月為單藥治療分析。,*BMD下降 ≥ 5% 就需要唑來膦酸治療(4 mg / 6 個月)。 使用3個部位最低的T值,歐洲專家共識對AI治療期間預(yù)防骨丟失的建議,Hadji P, et al. Annals of Oncology Advance Access Epubli

40、shed April 2, 2011.,血脂變化和心腦血管事件,研究目標(biāo)：評價在來曲唑和安慰劑對照的后續(xù)強(qiáng)化輔助治療研究中（MA17），血脂的變化情況N=347例，絕經(jīng)后乳腺癌患者，已經(jīng)服用他莫昔芬5年，基線沒有高脂血癥和服用任何降脂藥物，繼續(xù)服用5年來曲唑研究方法：空腹抽血檢測總膽固醇、HDL-C、LDL-C、脂蛋白、甘油三酯檢測頻度：基線、6月、12月，以后每年直至治療結(jié)束,MA17L血脂亞組試驗(yàn),Wasan et a

41、l. Ann Oncol. 2005;16:707.,,*P<0.05,總膽固醇,,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,B,6個月,1年,2年,3年,總膽固醇 (mmol/L),,,L,,,P,L= 來曲唑；P=安慰劑,HDL-C,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,B,6個月,1年,2年,3年,HD-C(mmol/L),,,L,,,P,*,LDL-

42、C,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,,,,,,,,,B,LDL-C(mmol/L),,,L,,,P,*,6個月,1年,2年,3年,甘油三酯,,,,,,,,,,,,0,1,2,3,4,5,6,7,8,,,,,,,,,,,,,,B,甘油三酯 (mmol/L),,,L,,,P,*,,,6個月,1年,2年,3年,MA 17血脂試驗(yàn)：MA17L來曲唑和安慰劑血脂水平?jīng)]有差異,LEAP研究：3個AI血脂變化

43、比較，依西美坦明顯降低HDL，增加LDL-C:HDL-C和ApoB:ApoA-1比值,McCloskey E et al. Eur J Cancer. 2007 Nov;43(17):2523-31.,依西美坦較非甾體類AI明顯升高LDL-C/HDL-CApo B/Apo A-1血脂的變化和臨床安全性數(shù)據(jù)的相關(guān)性有待進(jìn)一步觀察,,粥樣動脈硬化和心血管疾病密切相關(guān),與基線相比的變化百分比（%）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

44、,24周和基線比較,MA-27：依西美坦vs阿那曲唑房顫事件更多,P=0.55,P=0.47,P=0.02,事件數(shù),Paul G，et al. Published online ahead of print at www.jco.org on January 28, 2013.,N=3761N=3759,血脂和心血管事件的管理,定期健康檢查（心血管風(fēng)險評估、血壓和血脂測定）年齡、高血壓、低HDL-C、高LDL-C為主要風(fēng)險因素

45、治療：低心血管事件風(fēng)險：健康飲食，鍛煉和戒煙以上措施3-6個月后仍然無效，需要開始藥物治療高心血管事件風(fēng)險：健康飲食，鍛煉和戒煙立即抗高血壓和降脂藥物治療（按照Framingham心臟研究中心危險評估公式計(jì)算預(yù)期的心肌梗死和死亡風(fēng)險）冠心病預(yù)期低的心肌梗死和死亡風(fēng)險，治療應(yīng)當(dāng)達(dá)到LDL-C<4.5mmol/L和TC:HDL-C<6.0冠心病預(yù)期高的心肌梗死和死亡風(fēng)險，治療應(yīng)到達(dá)到LDL-C<3.5mmo

46、l/L和TC:HDL-C<5.0冠心病預(yù)期高的心肌梗死和死亡風(fēng)險，治療應(yīng)到達(dá)到LDL-C<2.5mmol/L和TC:HDL-C<4.0,Monnier A .Anticancer Ther. 2006 Nov;6(11):1653-62.,總結(jié),AI已成為絕經(jīng)后HR+乳腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療，治療依從性是療效的重要保證三種AI骨相關(guān)事件無明顯差異，規(guī)范的骨健康管理及關(guān)節(jié)痛管理可以提高治療依從性來曲唑后續(xù)強(qiáng)化輔助治療對