2.通過gq蛋白

1、第七章細胞信號轉導異常與疾病cell signal transduction and disease,信號轉導系統(tǒng)的組成： 接受信號的特定受體 受體后信號轉導通路 靶蛋白信號轉導系統(tǒng)的作用： 調節(jié)細胞增殖、分化、代

2、謝、適應、防御和凋亡等。 異常：腫瘤、心血管病、糖尿病、神經精神性疾病及多 種遺傳性疾病有關。研究意義：1、闡明疾病的機制2、開發(fā)設計新藥3、發(fā)展新的治療方法,第一節(jié) 細胞信號轉導系統(tǒng)概述,Cellular signal transduction,細胞信號轉導指細胞通過胞膜或胞內受體感受信息分子的刺激，經細胞內信號轉導系統(tǒng)轉換,從而影響細胞生物學功能的過程 。,跨膜信號

3、轉導,胞外信息分子與膜受體結合，將信息傳遞至胞漿或核內，調節(jié)靶細胞功能的過程。,Transmembrane signal transduction,核受體介導的信號轉導Nuclear receptor-mediated signal transduction,信息分子與核受體結合啟動靶基因轉錄的過程。 位于胞漿或核內的受體，激活后作為轉錄因子，在核內調節(jié)靶基因的轉錄活性，從而誘發(fā)細胞特定的應答反應。,受體介導的細胞信號,1.物

4、理刺激或信號：物理信號包括射線、紫外線、光信號、電信號、機械信號(磨擦力、壓力、牽張力以及血液在血管中流動所產生的切應力等)以及與環(huán)境應激有關的信號，如熱刺激、細胞容積和滲透壓改變等。2.化學信號又被稱為配體(1igand)，它們包括：①體液因子，如激素、神經遞質和神經肽、細胞生長因子和細胞因子以及局部化學介質如前列腺素等；②氣味分子；③細胞的代謝產物，如ATP、活性氧等；④進入體內的藥物、包括細菌毒素在內的毒物等。,G蛋白偶聯(lián)受體

5、（G protein coupled receptor, GPCR)酪氨酸蛋白激酶型受體（protein tyrosine kinase, PTK)細胞因子受體超家族絲/蘇氨酸蛋白激酶（PSTK)死亡受體家族離子通道型受體黏附分子,一、受體介導的信號轉導通路,（一）膜受體介導的信號轉導通路,1、以GPCR介導的信號轉導通路為例,Gs 激活腺苷酸環(huán)化酶（AC）Gi 抑制ACGq 激活PLCG12

6、 激活小G蛋白RhoGEF,G蛋白 (G protein),Gα,,,,,真核細胞信號轉導模式,非活化型： α、β、γ 三聚體結合GDP活化型： α亞基結合GTP，與βγ 亞基分離,,靶蛋白磷酸化,磷酸化CREB,,,,,,,,,,靶基因轉錄,CRE,,1.腺苷酸環(huán)化酶信號轉導通路,+,-,CREB: cAMP response element binding protein,如α2與β腎上腺素受體，毒蕈堿型乙酰膽堿受體（

7、mAchR）和視網膜視紫紅質(Rh)受體等,2. 通過Gq蛋白，激活磷脂酶Cβ （PLCβ）,,,,靶基因 轉錄,靶蛋白磷酸化,,,,,,,,,,,4,5-二磷酸磷脂酰肌醇(PIP2), 三磷酸肌醇(IP3)，二酰甘油(DAG) .,4.G蛋白-其他磷脂酶途徑激活PLA2，促進花生四烯酸、前列腺素、白三烯和TXA2的生成激活PLD，產生磷脂酸等。,5.激活MAPK家族成員,6.PI-3K-PKB/AKT通路7.離子通道途徑

8、,,MAPK家族,生長因子,2、受體酪氨酸蛋白激酶通路,50多種跨膜受體組成的超家族，其共同特征是受體胞內區(qū)含有TPK，包括胰島素受體（IGF－R），表皮生長因子受體（EGF－R）。與配體結合后發(fā)生二聚化，激活胞內酪氨酸蛋白激酶區(qū)，繼而結合含SH2區(qū)、PTB、SH3區(qū)的蛋白。,3、與PTK連接的受體,GH,Growth hormone receptor signaling through the JAK/STAT pathway,細

9、胞因子如白介素（IL）、干擾素（INF）及紅細胞生成素等的膜受體本身并無蛋白激酶活性，其信號轉導是由非受體TPK介導的。,例如INFγ與受體結合后發(fā)生二聚化后，可與胞漿內非受體TPK——JAK激酶結合并發(fā)生磷酸化，進而與信號轉導和轉錄激活因子(signal transducers and activators of transcription，STAT)相結合。STAT中的酪氨酸磷酸化，二聚體轉移入核，與DNA啟動子的活化序列結合，誘導

10、靶基因的表達，促進多種蛋白質的合成，進而增強細胞抵御病毒感染的能力。,,,,,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,,,,,,,,Smad6,7,,,,,,,,,細胞膜,胞漿,核膜,Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,,,,,,,（TGF-β）2,,,,,,（—）,4、絲/蘇氨酸蛋白激酶型受體,特點：胞內都有絲/蘇氨

11、酸蛋白激酶（PSTK)區(qū),5、腫瘤壞死因子（TNF）受體家族,6、離子通道型受體,(Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway),（二）核受體介導的信號轉導通路,類固醇激素受體家族甲狀腺素受體家族,（二）核受體介導的信號轉導通路,Nuclear receptor-mediated signal transduction pathway,類固醇激素受體位于胞漿，未與配體結合

12、前與熱休克蛋白（HSP）結合，處于非活化狀態(tài)。配體與受體的結合使HSP與受體解離，暴露DNA結合區(qū)。激活的受體二聚化并轉移入核，與DNA上的激素反應元件（HRE）相結合或與其他轉錄因子相互作用，增強或抑制靶基因轉錄；,可逆性的磷酸化調節(jié)——快速調節(jié)靶蛋白的基因表達——較為緩慢信號轉導系統(tǒng)的網絡概念 “交叉對話”,二、細胞信號轉導通路調節(jié)靶蛋白活性的主要方式,第二節(jié) 信號轉導異常發(fā)生的環(huán)節(jié)和機制,一、細胞外信號發(fā)放異常,（一）

13、體內神經和體液因子分泌異常增多或減少,（二）病理性或損傷性刺激1、病原體及其產物的刺激2、導致細胞損傷的理化刺激,,生物學因素1.通過Toll樣受體介導在病原體感染和炎癥反應中起重要作用TLR (Toll-like Receptor) 果蠅中與胚胎發(fā)育有關的編碼蛋白 TLR4（1998），哺乳動物與宿主免疫有關的同源蛋白跨膜受體 胞外部分：富含亮氨酸重復序列

14、 胞內部分：與IL-1受體相似激活（1） 轉錄因子NF-KB （2）MAPK家族成員：JNK和p38,,,二、受體或受體后信號轉導異常,（一）受體異常,受體病(receptor disease): 因受體的數(shù)量、結構或調節(jié)功能變化，使受體不能正常介導配體在靶細胞中應有的效應所引起的疾病。,1.受體數(shù)量的調節(jié) 向上調節(jié) (down regulation ): 受體數(shù)量增加 受體增

15、敏(hypersensitivity): 在缺乏配體時自發(fā)激活或對正常配體反應性增強 向下調節(jié)(up regulation ): 受體數(shù)量減少 受體減敏(desensitization ) : 細胞對配體刺激的反應性減弱2.親和力的調節(jié) 磷酸化 受體的寡聚化 受體的變構,,受體異常與疾病,,(Genetic disorders of receptor),1. 遺傳性受體病,（一）受體異常,家族性腎性尿崩癥,

16、因遺傳性ADH 受體(V2型)及受體后信號轉導異常引起。,性連鎖隱性遺傳男性兒童發(fā)病多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低,遺傳性受體缺陷,ADH 的信號轉導,Gs,ADH,編碼V2受體的基因突變,,多尿，煩渴，多飲血漿ADH水平無降低,遺傳性受體缺陷,當ADH與受體結合后，經激活Gs增加AC活性，在PKA的催化下，使微絲微管磷酸化，促進位于胞漿內的水通道蛋白向集合管上皮細胞管腔側膜移動并插入膜內，集合管上皮細胞膜對水的通透性

17、增加，管腔內水進入細胞，并按滲透梯度轉移到腎間質，使腎小管腔內尿液濃縮.,雄激素受體缺陷與雄激素抵抗征,原因和機制：AR減少和失活性突變,AIS可分為：,◇男性假兩性畸形◇特發(fā)性無精癥和少精癥◇延髓脊髓性肌萎縮,遺傳性受體缺陷,家族性高膽固醇血癥(familial hypercholesterolaemia, FH),因編碼LDL受體的基因突變，使細胞表面LDL受體減少或缺失，引起脂質代謝紊亂和動脈粥樣硬化。,(1) LDL受體

18、的代謝,(2)表現(xiàn)常染色體顯性遺傳 LDL受體減少血漿LDL水平升高早發(fā)動脈粥樣硬化,遺傳性受體缺陷,,(3) LDL受體突變的類型及分子機制(classes of functional LDL-receptor defects),LDL,,Mutation Synthesis Transport Binding Clustering Recycling class,I XII

19、 XIII XIV XV X,Endosome,,,,II,III,IV,V

20、,Classification of LDL receptor mutation,I,,,,,,受體、信號轉導過度激活與疾病,某些信號轉導蛋白過度表達某些信號轉導蛋白組成型激活突變刺激型抗受體抗體,分泌生長激素（GH）過多的垂體腺瘤中，有30—40%是由于編碼Gsα的基因突變所致，其特征是Gsα的精氨酸201被半胱氨酸或組氨酸取代;或谷氨酰胺227被精氨酸或亮氨酸取代，這些突變抑制了GTP酶活性，使Gsα處于持續(xù)激活狀態(tài)，cAM

21、P含量增多，垂體細胞生長和分泌功能活躍。,信號轉導通路過度激活,,如肢端肥大癥和巨人癥,2. 自體免疫性受體病,(Autoimmune receptor disease),因體內產生抗受體的自身抗體而引起的疾病。,(1)自身免疫性甲狀腺病因抗TSH (thyroid-stimulating hormone，促甲狀腺激素)受體的自身抗體引起的甲狀腺功能紊亂。,刺激型抗體：可模擬信號分子或配體的作用，激活特定的信號轉導通路，使靶細胞功能

22、亢進。 如Graves病阻斷型抗體：該抗體與受體結合后，可阻斷受體與配體的結合，從而阻斷受體介導的信號轉導通路的效應，導致靶細胞功能低下。 如橋本病,自身免疫性甲狀腺病,刺激性抗體,,刺激性抗體模擬TSH 的作用促進甲狀腺素分泌和甲狀腺腺體生長女性>男性甲亢、甲狀腺彌漫性腫大、突眼,橋本病 (Hashimoto’s thyroditis),阻斷性抗體與TSH受體結合減弱或消除了TS

23、H的作用抑制甲狀腺素分泌甲狀腺功能減退、黏液性水腫,黏液性水腫(myxedema),(2)重癥肌無力(myasthenia gravis),因存在抗n-Ach受體的抗體而引起的自身免疫性疾病。,受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復。,機制 (mechanism),肌纖維收縮,受累橫紋肌稍行活動后即疲乏無力，休息后恢復。,3. 繼發(fā)性受體異常激素長時間作用或長時間使用某種藥物，使相應受體下調，對激素及藥物的敏感性降低。,（二

24、）受體后信號轉導通路成分異常,霍亂 (Cholera),霍亂毒素選擇性催化Gsα亞基的精氨酸201核糖化，此時Gsα仍可與GTP結合，但GTP酶活性喪失，不能將GTP水解成GDP，從而使Gsα處于不可逆性激活狀態(tài)，不斷刺激AC生成cAMP。,(Disorders of multiple signal molecules during diseases),第三節(jié)多個環(huán)節(jié)細胞信號轉導障礙與疾病,I型糖尿病--胰島素依賴型由于胰島

25、B細胞破壞，胰島素絕對不足。,II型糖尿病—非胰島素依賴型由于胰島素受體和受體后異常造成靶細胞對胰島素反應性降低。,糖尿病是由于胰島素缺乏以及胰島素抵抗，引起的糖、脂肪及蛋白質代謝紊亂的綜合征。,一、胰島素抵抗性糖尿病(非胰島素依賴型糖尿病),胰島素作用信號轉導(signal transduction of insulin),胰島素→受體TPK磷酸化→在IRS-1及IRS-2參與下→與Grb2和PI3K 結合→啟動下游信號轉導,胰

26、島素受體底物（IRS-1/2),效應：a.促進葡萄糖轉運蛋白4轉位到膜上，促進周圍組織對糖原的攝?。籦.激活糖原合酶;c.使基因表達增強，蛋白合成增加，促細胞增殖.,機制,(1)胰島素受體異常 受體數(shù)量減少 （肥胖患者） 受體與胰島素的親和力降低 受體TPK活性降低(2)受體后信號轉導異常 IRS-1/2下調 編碼PI3K的基因突變,1.促細胞增殖的信號轉導過強⑴ 生長因子產生增多 多種腫瘤組織能

27、分泌生長因子⑵受體的改變①某些生長因子受體表達異常增多 如多種腫瘤組織中發(fā)現(xiàn)有編碼EGFR的原癌基因c-erb-B的擴增及EGFR的過度表達②突變使受體組成型激活 如多種腫瘤組織中證實有RTK的組成型激活,二、腫瘤,⑶細胞內信號轉導蛋白的改變 如小G蛋白Ras的基因突變 使Ras自身GTP酶活性下降 造成Ras-Raf-MEK-ERK通路的過度激活

28、 導致細胞的過度增殖與腫瘤的發(fā)生。2.抑制細胞增殖的信號轉導過弱,生長抑制因子受體減少、喪失受體后信號轉導通路異常,,,,細胞的生長負調控機制減弱或喪失,,,,,,Smad2,SARA,Smad2,Smad2,Smad4,Smad4,P300,Fast2,P300,,Smad4,Smad2,Fast2,-P,-P,-P,P15、P21,,,,,,,,Smad6,7,,,,,,,,,細胞膜,胞漿,核膜,Ⅱ,Ⅰ,Ⅱ,Ⅰ,GS,

29、,,,,,,BetalycnEndoglin,（TGF-β）2,TGF-β途徑,,,,,,（—）,高血壓左心肌肥厚,促增殖信號增多： 牽張刺激 激素信號：去甲腎上腺素（NE）、血管緊張素11（AngII）、 內皮素-1 （ET-1） 局部體液因子：TGF，F(xiàn)GF參與的信號途徑： 細胞內Na+、Ca2+等陽離子濃度增高 PKC激活 激活MAPK家族的