革蘭陽性菌感染診治進展

1、MRSA感染診治進展,劉又寧 2014年6月7日,content,2013年衛(wèi)生部監(jiān)測網(wǎng)血培養(yǎng)結(jié)果(155940),前十位細菌分布,2000-2013中國抗生素耐藥的變化,Drug Resistance Updates 14 (2011) 236 250 Mohnarin data 2010 to 2013,亞洲地區(qū)社區(qū)獲得MRSA流行情況（占金葡菌百分比）國內(nèi)的CA-MRSA發(fā)生率低,

2、ANSORP Surveillance in Asia-2005-6,%,Song JH, Hsueh PR et al. ANSORP 2006 data,HAP流調(diào)顯示：金黃色葡萄球菌感染所占病例數(shù)達12.85%,致病原構(gòu)成：VAP vs 非VAP,,致病原分離情況：APACHE II =20,,49株金黃色葡萄球菌的抗生素敏感性,ORSA,,content,如何早期識別及時治療G+球菌感染,MRSA高危因素基礎疾病和癥狀影像

3、學特點MRSA、MSSA、肺炎鏈球菌,MRSA感染的危險因素,多變量模型測試中與MRSA相關的危險因素：入住長期醫(yī)療照護機構(gòu)通過醫(yī)院藥房處方抗生素類藥物治療年齡≥55歲年齡15-54歲DDD計算的抗生素用量,多中心、回顧性隊列研究，對比利時國內(nèi)確診微生物感染的患者進行了研究。研究者們利用多變量分析法進行分析，以明確與MRSA定植/感染相關的風險因素。,Risk Factors for Methicillin Resistant

4、 Staphylococcusaureus: A Multi-Laboratory StudyCatry B, et al.PLoS One. 2014 Feb 26;9(2):e89579.,變量 例數(shù) 校正OR 95%置信區(qū)間 P值,2014年2月發(fā)表在《 臨床微生物和感染》雜志上歐洲十年在應用利奈唑胺治療MRSA cssti啟示,,MRSA cSSTIs 感染的一

5、般危險因素,MRSA感染/定值病史之前使用抗菌藥物治療高齡慢性開放性傷口（褥瘡/壓力性潰瘍）存在以下疾病或情況慢性腎臟病糖尿病外周血管疾病心血管疾病免疫抑制反復就診于醫(yī)療體系（包括醫(yī)院、長期護理、護士家庭、家庭護理、血透中心和醫(yī)生辦公室）入住ICU侵入性操作（如透析、中心靜脈導管 >24h）注射用藥物使用,European perspective and update on the management

6、of complicated skin and soft tissue infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid Bassetti M, et al. Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20 Supp

7、l 4:3-18.,2014年2月《 臨床微生物與感染》雜志：歐洲十年應用利奈唑胺治療MRSA 肺炎十年的啟示,,MRSA肺炎感染的危險因素,有手術(shù)史過去12個月內(nèi)有住院史長期住院使用左氧氟沙星使用大環(huán)內(nèi)酯類藥物腸道喂養(yǎng)VAP發(fā)生前的機械通氣時間使用抗菌藥物入住ICU時APACHE Ⅱ評分高,胸腔積液有MRSA感染病史從療養(yǎng)院轉(zhuǎn)入晚發(fā)性感染鼻咽部發(fā)現(xiàn)MRSA慢性阻塞性肺?。–OPD）病史,European p

8、erspective and update on the management of nosocomial pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid Chastre J, et al. Clin Microbiol Infect. 201

9、4 Apr;20 Suppl 4:19-36.,2-3個高危因素聯(lián)合有很高的敏感性,INT: intubation氣管插管OW: open wound開放傷口TA: treatment with ntibiotics抗生素治療ST: steroid administration類固醇治療,Assessment of risk factors related to healthcareassociated methicill

10、in-resistant Staphylococcus aureus infection at patient admission to an intensive care unit in Japan BMC Infectious Diseases 2011, 11:303,MRSA鼻部定植是未來發(fā)生MRSA感染重要危險因素,項回顧性隊列研究，其目的是評估住院患者1年內(nèi)的MRSA感染風險。分組情況：1組：鼻部樣本PCR檢測MRSA

11、陽性，且MRSA培養(yǎng)也呈陽性2組：鼻部樣本PCR檢測MRSA陽性，但MRSA培養(yǎng)呈陰性3組：鼻部樣本PCR檢測MRSA陰性,Ridgway JP, Peterson LR, Brown EC, Du H, et al. (2013) Clinical Significance of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Colonization on Hospital Admis

12、sion: One-Year Infection Risk. PLoS ONE 8(11): e79716. doi:10.1371/journal.pone.0079716,如何早期識別及時治療G+球菌感染,MRSA高危因素基礎疾病和癥狀影像學特點MRSA、MSSA、肺炎鏈球菌,發(fā)表在2012年6月《英國放射雜志》,,G+菌感染的基礎疾病及癥狀最常見基礎疾病為心血管疾病與惡性腫瘤,,Meticillin-resistant St

13、aphylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findingsThe British Journal of Radiology, 85 (2012), e168–e175,,MRSA肺炎感染CT表現(xiàn)：毛玻璃樣影、實變&小葉中心結(jié)節(jié)、胸腔積液,74歲女性，急

14、性MRSA肺炎、吸煙、心血管疾病、上頜骨腫瘤。發(fā)熱、咳嗽&呼吸困難3天后。CT顯示有毛玻璃影（箭頭處）、實變和不清楚的小葉中心結(jié)節(jié)（楔形處） 。右胸腔積液。,Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT fin

15、dingsThe British Journal of Radiology, 85 (2012), e168–e175,女性，15歲。于2013-1-14晚突然發(fā)熱，體溫最高達39.1℃。于安陽市第六人民醫(yī)院給予靜滴大環(huán)內(nèi)酯、地塞米松等治療，用藥后體溫降至正常。 2013-1-16夜體溫驟升至41℃，伴寒戰(zhàn)，意識不清，于安陽市地區(qū)醫(yī)院急診監(jiān)護室給予靜滴阿奇霉素+更昔洛韋（2天）、頭孢哌酮舒巴坦鈉（舒普深，1天）抗感染治療，效果不佳，并

16、出現(xiàn)明顯胸悶、喘息。2013-1-19入我院RICU。,病例分享,,血氣分析(2013-1-19)：PH7.411, PO2 84.4mmHg,PCO2 32.9mmHg，BE--3.2mmol/L,SO2 96.9%血常規(guī)(2013-1-19) ：WBC 10.1?109/L, N0.873,CRP8.62mg/dl2013-1-19經(jīng)驗性給予注射用替加環(huán)素(惠氏) 50mg 靜滴 1/12小時抗感染,病例分享,2013年1月19

17、日,病例分享,1-20 痰培養(yǎng)：MRSA,病例分享,1-20 痰培養(yǎng)及藥敏：MRSA,1-20 痰培養(yǎng)藥敏：MRSA,病例分享,1-23 胸水培養(yǎng)：MRSA,1-29 金葡菌耐藥基因檢測：陽性,病例分享,1-23 胸水培養(yǎng)及藥敏：MRSA,1-23 胸水培養(yǎng)藥敏：MRSA,病例分享,1-28 胸部CT,病例分享,白細胞變化趨勢及抗感染治療方案,2-11始，替考拉寧 0.4g 靜滴 1/日,病例分享,2-21 胸部CT,MRSA肺

18、炎CT特點：,Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findingsThe British Journal of Radiology, 85 (2012), e168–e175,70.6%發(fā)現(xiàn)胸腔積液（48/6

19、8)51.5%雙側(cè)病灶（36/68）70.6%實質(zhì)異常呈外周分布（48/68)。MRSA小葉中心結(jié)節(jié)樹芽征高于MSSA。,發(fā)表在2012年8月《英國放射雜志》,363例患者基礎疾病和癥狀,,Thin-section CT findings of patients with acute Streptococcus pneumoniae pneumonia with and without concurrent infectionT

20、he British Journal of Radiology, August 2012,混合感染較單一肺鏈感染組：吸煙、酗酒、惡性腫瘤、心血管疾病、酗酒、哮喘和膠原病多。合并感染的基礎疾病較單一感染的多常見癥狀：咳嗽、痰&發(fā)熱 呼吸困難相對少,肺炎鏈球菌肺炎CT表現(xiàn)： 實變、毛玻璃樣影、支氣管壁增厚&小葉中心結(jié)節(jié),,65歲男性，單純急性肺炎鏈球菌肺炎。發(fā)熱、咳嗽&呼吸困難3天后。CT顯示右肺上葉實變。

21、,Thin-section CT findings of patients with acute Streptococcus pneumoniae pneumonia with and without concurrent infectionThe British Journal of Radiology, August 2012,單純肺炎鏈球菌感染毛玻璃樣影和實變是最常見的，其次是支氣管壁增厚和小葉中心結(jié)節(jié)。,content,斯沃的

22、毒性抑制作用可能是早期退熱的原因,,Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother,2012, 56(4):1744-1748.,一個臨床現(xiàn)象引發(fā)的研究,Yoshizawa S等人臨床觀察到斯沃起效迅速。而后回顧52例使用斯沃治療的重癥MRSA感染的患者。發(fā)現(xiàn)64%的患者在3天內(nèi)退熱。退熱中位天數(shù)為3天。,2004年1月至2009年4月間，共有52例MRSA所致膿毒癥并使用LZD治療的患者

23、入選研究。回顧性分析了LZD對發(fā)熱患者的治療作用。52名患者中，發(fā)熱定義為體溫大于38℃（100°F）。比較了他們至培養(yǎng)陰性的時間和退熱時間。體溫下降超過1℃/1.8℉定義為明顯退熱。,Virulence-Suppressing Effects of Linezolid on Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Possible Contribution to Early

24、DefervescenceYoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother,2012, 56(4):1744-1748.,利奈唑胺抑制MRSA肺部感染誘導產(chǎn)生炎癥因子,利奈唑胺明顯降低肺部IL-6、IL-12和TNF-α水平，而萬古霉素組卻沒有相似的效果,使用6周齡雌性BALB/c小鼠。 鼻腔接種MRSA懸液(30μg/小鼠；約 106 至107 CFU/小鼠)后，立即皮下(s.c.)給予L

25、ZD (0.4 mg/小鼠；12 mg/kg 體重) 或萬古霉素(VCM)(1 mg/小鼠； 40 mg/kg) 。采用較既往文獻報道低的LZD劑量來評價與殺菌作用無關的抗炎作用。使用1/2, 1/4, 和1/8 LZD亞抑菌(sub-MIC)濃度溶液來檢測毒力因子表達是否能被藥物這些藥物濃度抑制。亞抑菌濃度LZD溶液加入MRSA菌液過夜震蕩培養(yǎng)。過夜培養(yǎng)菌液使用0.22μm孔徑濾器過濾后給小鼠皮下注射。為檢測抗菌藥物對宿主介導的免疫反

26、應可能的抑制作用，LZD在濾器過濾除菌的MRSA菌液給藥前1h給藥。炎癥細胞因子水平采用三明治ELISA法測定，抗體對購自R&D Systems, Inc.,按照公司說明書操作。重復進行動物模型試驗以保證可重復性。,Virulence-Suppressing Effects of Linezolid on Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Possible Contribu

27、tion to Early DefervescenceYoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother,2012, 56(4):1744-1748.,利奈唑胺抑制肺產(chǎn)生炎性細胞因子呈劑量相關性,利奈唑胺呈劑量依賴性顯著抑制MRSA肺部感染TNF-α和 IL-6產(chǎn)生，但萬古霉素無這一作用,注：此時利奈唑胺組和萬古霉素組在肺部的菌量無差異,Virulence-Suppressing Effect

28、s of Linezolid on Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Possible Contribution to Early DefervescenceYoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother,2012, 56(4):1744-1748.,亞抑制濃度利奈唑胺顯著抑制MRSA的毒力因子產(chǎn)生,利奈唑胺抑制炎癥因子的作用可能基于

29、其能夠抑制MRSA毒力因子。,Yoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Chemother,2012, 56(4):1744-1748.,為排除抗生素作用導致炎性因子減少，統(tǒng)計了各組間的細菌數(shù)量。各組間無顯著差異。,亞抑菌濃度的沒有減少細菌數(shù)量，說明利奈唑胺抑制MRSA毒力因子能力很強。也反映了毒力因子減少不是因細菌數(shù)量減少導致的。,研究小結(jié),在抗生素抗菌作用外，抗生素的免疫調(diào)節(jié)對破壞性的局部炎癥反應可

30、能有保護作用。研究的數(shù)據(jù)表明利奈唑胺的毒力因子抑制作用可以減少炎性因子的產(chǎn)生。而這些可能和退熱迅速有關。,LZD：利奈唑胺,The immunoregulatory activities of antimicrobial agents may, in addition to their antimicrobial effects, have a protective effect against the destructive loc

31、al inflammatory response in areas ofinfection. The present data suggest potent virulence factor-suppressing activity of LZD, which results in a reduction of inflammatory cytokine production. Since these effects were obs

32、erved at LZD concentrations that are achievable in human serum with the conventional dosing, they may explain at least in part early defervescenceobserved in patients treated with LZD, despite the presence of positive c

33、ultures of MRSA from normally sterile sites.,Virulence-Suppressing Effects of Linezolid on Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus: Possible Contribution to Early DefervescenceYoshizawa S, et al. Antimicrob Agents Ch

34、emother,2012, 56(4):1744-1748.,利奈唑胺抑制體內(nèi)葡萄球菌毒素的產(chǎn)生并且改善兔子模型中壞死性MRSA肺炎的生存率,一個新研究,The Journal of Infectious Diseases 2013;208:75–82© The Author 2013. Published by Oxford University Press on behalf of the Infectious Dis

35、eases Society of America,新西蘭大耳白兔麻醉后菌液通過兒科氣管內(nèi)導管直接注射入肺部（主支氣管上部1cm）。感染的兔子被隨機分為三組：未治療對照組、萬古霉素組、利奈唑胺組。在接種1.5、4、9小時后分別開始抗生素治療。每3小時監(jiān)測一次。存活下來的兔子36小時后安樂死。肺取出后切成<0.5-cm 的塊。三塊肺在生理鹽水中混合均勻，通過分層的血瓊脂平板確定菌量。,,早期應用利奈唑胺治療顯著提高MRSA感染的生存率

36、,**P<0.01***P<0.001,Effects of Linezolid on Suppressing In Vivo Production of Staphylococcal Toxins and Improving Survival Outcomes in a Rabbit Model of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Necrotizing Pneu

37、monia Diep BA, et al.J Infect Dis. 2013 Jul;208(1):75-82.,9小時,4小時,1.5小時,,,Vonco,linezolid,死亡率,,,利奈唑胺組存活率和存活時間顯著提升,百分比,感染1.5小時后, 早期階段：在發(fā)生急性肺損傷和肺部炎癥之前。感染4 小時后，中間階段：發(fā)生了顯著的肺水腫和炎癥反應。感染9小時后，終末階段：大量的細胞因子釋放，中性粒細胞涌入，

38、 肺部水腫，肺泡出血并且重度的肺壞死已經(jīng)開始發(fā)生。,利奈唑胺提高生存率的作用與其抗菌作用無關,利奈唑胺治療MRSA感染的肺部菌落數(shù)與萬古霉素相當，提示利奈唑胺提高生存率的作用與其抗菌作用無關,*P<0.05,**P<0.01,雖然與未治療的相比利奈唑胺組的細菌計數(shù)顯著降低，但與萬古霉素治療組相比卻沒有顯著差異。提示利奈唑胺治療后生存率提高與其抗菌作用

39、無關。,*P>0.05,Effects of Linezolid on Suppressing In Vivo Production of Staphylococcal Toxins and Improving Survival Outcomes in a Rabbit Model of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Necrotizing Pneumonia

40、 Diep BA, et al.J Infect Dis. 2013 Jul;208(1):75-82.,利奈唑胺減輕MRSA肺炎中性粒介導的炎癥反應同時避免肺相關損傷,一個新研究,Journal of Infectious Diseases Advance Access published April 10, 2014© The Author 2014. Published by Oxford University

41、Press on behalf of the Infectious Diseases Society of America,利奈唑胺有效減輕MRSA所致肺損傷，而萬古霉素無此作用,,Linezolid Dampens Neutrophil-Mediated Inflammation in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus–Induced Pneumonia and Protects

42、 the Lung of Associated Damages Journal of Infectious Diseases Advance Access published April 10, 2014,未感染未治療,感染未治療,感染利奈唑胺治療,感染萬古霉素治療,利奈唑胺與萬古霉素在粒缺伴發(fā)熱腫瘤患者中療效和安全性隨機、雙盲&對照實驗,一個新研究,Efficacy and Safety of Linezolid Comp

43、ared with Vancomycin in a Randomized, Double-Blind Study of Febrile Neutropenic Patients with CancerClinical Infectious Diseases 2006; 42:597–607 2006 by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved.

44、1058-4838/2006/4205-0003$15.00,影響因子： 9.374 (2013),進行了隨機、雙盲、多中心研究，共入組611例病人,,粒缺伴發(fā)熱患者中利奈唑胺組較萬古霉素組退熱更快,ME微生物可評估組,MITT修正意向治療組,P=0.04,P=0.01,,,萬古霉素,利奈唑胺,單位：天,Efficacy and Safety of Linezolid Compared with Vancomycin in a R

45、andomized, Double-Blind Study of Febrile Neutropenic Patients with CancerClinical Infectious Diseases 2006; 42:597–607 2006 by the Infectious Diseases Society of America. All rights reserved. 1058-4838/2006/4205-0003$1

46、5.00,,Efficacy and Safety of Linezolid Compared with Vancomycin in a Randomized, Double-Blind Study of Febrile Neutropenic Patients with CancerClinical Infectious Diseases 2006; 42:597–607 2006 by the Infectious Diseas

47、es Society of America. All rights reserved. 1058-4838/2006/4205-0003$15.00,利奈唑胺組退熱隨天數(shù)的累積百分比顯著高于萬古霉素組,天,病人累積百分比,病人累積百分比,天,常見抗陽性菌藥物對比,小結(jié),我國CA-MRSA比例低，HAP中MRSA排序第三。高齡、氣管插管、住院、應用抗生素、使用激素、MRSA定植等是MRSA感染的高危因素。MRSA感染最常見基礎疾病為：

48、心血管疾病&惡性腫瘤MRSA感染肺炎CT特點：支氣管壁增厚、毛玻璃樣影、實變&小葉中心結(jié)節(jié)、雙側(cè)肺炎伴胸水。利奈唑胺可顯著降低細胞毒素分泌，從而調(diào)節(jié)機體免疫應答，進而減少組織水腫、破壞，保護器官，減少損傷?？股氐呐R床療效不僅取決于對應的殺菌或抑菌效果也可能與細菌毒性因子的抑制有關。利奈唑胺退熱更快。,,Thanks,引用文獻,退熱快 Effects of Linezolid on Suppressin

49、g In Vivo Production of Staphylococcal Toxins and Improving Survival Outcomes in a Rabbit Model of Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Necrotizing Pneumonia Diep BA, et al.J Infect Dis. 2013 Jul;208(1):75-82.

50、 高危因素1Risk Factors for Methicillin Resistant Staphylococcus aureus: A Multi-Laboratory Study Catry B, et al.PLoS One. 2014 Feb 26;9(2):e89579.2European perspective and update on the management of complicated skin and

51、soft tissue infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid Bassetti M, et al. Clin Microbiol Infect. 2014 Apr;20 Suppl 4:3-18. 3European per

52、spective and update on the management of nosocomial pneumonia due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus after more than 10 years of experience with linezolid Chastre J, et al. Clin Microbiol Infect. 2014 A

53、pr;20 Suppl 4:19-36. 4Assessment of risk factors related to healthcareassociated methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection at patient admission to an intensive care unit in Japan BMC Infectious Diseases 201

54、1, 11:303臨床體征基礎疾病及影像1Meticillin-resistant Staphylococcus aureus and meticillinsusceptible S. aureus pneumonia: comparison of clinical and thin-section CT findings The British Journal of Radiology, 85 (2012), e168–e175

55、2Thin-section CT findings of patients with acute Streptococcus pneumoniae pneumonia with and without concurrent infection The British Journal of Radiology, August 2012減輕炎癥，保護器官1Linezolid Exerts Greater Bacterial Cleara

56、nce but No Modification of Host Lung Gene Expression Profiling: A Mouse MRSA Pneumonia Model June 2013 | Volume 8 | Issue 6 | e679942Linezolid Effects on Bacterial Toxin Production and Host Immune Response: Review of th

57、e Evidence Diep BA, et al.Curr Ther Res Clin Exp. 2012 Jun;73(3):86-102.3 Effects of Linezolid on Suppressing In Vivo Production of Staphylococcal Toxins and Improving Survival Outcomes in a Rabbit Model of

58、 Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus Necrotizing Pneumonia iep BA, et al.J Infect Dis. 2013 Jul;208(1):75-82. 4Linezolid Dampens Neutrophil-Mediated Inflammation in Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus–I