金屬材料在血管支架和帶藥冠脈支架方面的研究與應用

1、金屬材料在血管支架和帶藥冠脈支架方面的研究與應用,s20161227 s20161254,背景介紹,,近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，各種心血管疾病的發(fā)病率正呈逐年升高趨勢。世界衛(wèi)生組織預計，到2030 年，每年將會有約2 360 萬人死于心血管疾病[1]。事實上，在中國，心血管病死亡率早已占據(jù)疾病死亡構成的首位。,2014年中國農(nóng)村、城市居民主要疾病死因構成比,1990-2014年中國居民心血管病死亡率變化,農(nóng)村心血管病死亡率

2、從2009年起超過并持續(xù)高于城市水平。,圖表來源：《中國心血管病報告2015年》,背景介紹,Charles Dotter and Melvin Judkins 等[2]首先在1964年提出了血管內(nèi)介入治療的概念。1977年，Gruentzig 等[3]進行了第一例經(jīng)皮冠狀動脈成形術，Sigwart 等[4]在1986年第一次報道了自擴張的冠狀動脈支架，1987年，球囊擴張支架首次應用于人體[5]。,冠狀動脈,來源：http://www.

3、360doc.com/content/14/0612/02/2515378_385861571.shtml,心血管支架植入術示意圖,來源：http://www.trmed.cn/xspd/uploadfiles/150205/201502050944573045.jpg,相關概念,血管支架是指在管腔球囊擴張成形的基礎上，在病變段置入內(nèi)支架以達到支撐狹窄閉塞段血管，減少血管彈性回縮及再塑形，保持管腔血流通暢的目的。部分內(nèi)支架還具有預防再狹

4、窄的作用。主要分為冠脈支架、腦血管支架、腎動脈支架、大動脈支架等。冠脈支架是通過傳統(tǒng)的球囊擴張導管，把支架植入血管狹窄區(qū)，以防止經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術后再狹窄。冠脈支架可分為金屬裸支架和藥物涂層支架。藥物涂層支架，也有地方稱藥物洗脫支架，也有叫藥物釋放支架，英文均為drug eluting stents，DES(以下均用DES簡稱)。金屬裸支架和DES有什么區(qū)別呢？,血管支架發(fā)展歷程,第一代支架是金屬裸支架，它使介入治療變得更安全（

5、相比于單純球囊擴張術），當血管發(fā)生堵塞時馬上用支架把血管撐開，就能解除危險，再狹窄率約為10%~20%。主要包括金屬鉭、醫(yī)用不銹鋼及鈦合金等。,但這些金屬支架材料不可降解，在植入人體后若發(fā)生ISR（支架內(nèi)再狹窄），需要永久保留體內(nèi)，增加了引發(fā)再狹窄的風險程度，或者只有通過二次手術取出，這樣無疑增加了病人的痛苦。,來源： http://b2b.hc360.com/viewPics/supplyself_pics/246792424.htm

6、l,血管支架發(fā)展歷程,第二代血管支架DES，是通過包被于金屬支架表面的聚合物攜帶藥物(主要是雷帕霉素以及相關衍生物、紫杉醇等)，在支架置入血管內(nèi)病變部位后，藥物自聚合物涂層中通過洗脫方式有控制的釋放至心血管壁組織抑制平滑肌細胞的過度增殖，從而抑制了新生內(nèi)膜的增生，有效地降低了再狹窄發(fā)生率[6,7]，只有5%~10%。,DES主要由三部分構成，分別是金屬作為基底，雷帕霉素及其衍生物、紫杉醇等作為抗平滑肌細胞增殖藥物，高分子聚合物作為藥物載

7、體。,圖片來源： http://www.medsci.cn/article/show_article.do?id=52083803962,血管支架發(fā)展歷程,第三代血管支架是生物可降解支架。血管支架發(fā)生血管內(nèi)再狹窄的時間為手術后的6個月，理想的支架應該是在這一時間內(nèi)，完成支撐血管與使血液暢通的使命，而后支架自行降解，最后被完全吸收。支架吸收后，如果需要二次植入，可在原位置重新放置支架。目前，研究較多的的可降解支架材料主要有可降解高分子材料

8、、鐵合金[8,9]和鎂合金材料[10,11]。,圖片來源： http://www.imr.ac.cn/qt/tsnr/200912/t20091210_2706725.html,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,醫(yī)用不銹鋼早已用于臨床，它的理化性能穩(wěn)定、無毒，具有良好的生物相容性和抗凝性。316L不銹鋼被廣泛作為支架植入材料，美國材料實驗協(xié)會(ASTM)也推薦316L作為金屬植入材料。其成分見下表。,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,鎳

9、在不銹鋼中作為一種重要的合金元素，可以使不銹鋼形成穩(wěn)定的奧氏體結構，從而改善其耐蝕性能、可塑性、可焊接性以及韌性等。但是鎳元素具有致敏性，容易導致鎳接觸性皮炎，發(fā)病幾率高，過敏者更易發(fā)生濕疹。如果鎳在人體內(nèi)聚集過多，則容易引起毒性效應，進而破壞細胞，導致炎癥反應發(fā)生，有致畸、致癌的潛在危害。當不銹鋼材料植入體內(nèi)后，難免會引起腐蝕，鎳離子就會解離到周邊組織，進而誘發(fā)過敏反應，造成感染等。為避免鎳帶來的危害，開發(fā)出無鎳不銹鋼材料是一個必然

10、趨勢。近年來，在通過改進材料的加工技術來提高現(xiàn)有醫(yī)用不銹鋼綜合性能的基礎上，利用氮元素(或者氮與錳共同作用)代替鋼中的鎳元素來穩(wěn)定不銹鋼中的奧氏體結構，從而獲得更優(yōu)良的力學性能和抗腐蝕性能。,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,BIOSS4型不銹鋼是中科院沈陽金屬所開發(fā)的無鎳奧氏體不銹鋼。Ren等研究了BIOSS4型不銹鋼的力學性能、抗腐蝕性能和血液相容性，并與現(xiàn)在常用的316L型醫(yī)用不銹鋼進行了對比[12]。下表是兩者的主要成分對比,

11、血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,下表是固溶態(tài)的BIOSS4型不銹鋼與316L型不銹鋼的力學性能對比。,與常用的316L型不銹鋼相比，高的氮含量使BIOSS4型不銹鋼既有高的強度又有好的韌性。固溶態(tài)的BIOSS4型不銹鋼的強度是316L型不銹鋼的2~3倍，而且它的塑性仍然處于一個高的水平，韌性下降也不大。,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,下面兩幅圖表分別是兩者在0.9%的NaCl溶液和人工模擬血漿中的陽極極化曲線和點蝕電位。,通過比較

12、可以看出，BIOSS4型不銹鋼的抗腐蝕性較好，其優(yōu)異的抗腐蝕性能使它作為植入材料，在人體中的腐蝕產(chǎn)物具有極小的毒性和敏感反應。,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,下面兩幅圖分別是兩種不銹鋼在新鮮人血血漿中浸泡25min和3h后的試驗結果。,在相同條件下血小板在BIOSS4型不銹鋼上的附著數(shù)量明顯少于316L型不銹鋼，說明BIOSS4型不銹鋼具有非常優(yōu)異的抗血小板粘附能力。,實驗結果表明，BIOSS4型不銹鋼具有良好的綜合性能，具備作為醫(yī)

13、用不銹鋼的優(yōu)勢和潛力。,血管支架用金屬材料——醫(yī)用不銹鋼,高氮無鎳奧氏體不銹鋼相比傳統(tǒng)醫(yī)用不銹鋼僅僅是成分上的差異，即摒棄了鎳而加入了氮，而奧氏體結構未變，但其卻表現(xiàn)出更為優(yōu)良的血液相容性，是加氮的貢獻還是去鎳的影響，國內(nèi)外的研究者也沒有給出明確的結論。高氮無鎳不銹鋼材料具有更優(yōu)良的力學性能、耐腐蝕性能和良好的生物相容性，血液相容性更好。然而，要實現(xiàn)其臨床的廣泛應用，仍然有很多問題需要解決，例如:氮含量的控制以及在材料中的作用機制。,

14、血管支架用金屬材料——鈦合金,鈦合金具有良好的生物相容性，能與有機體有效匹配，被認為是一種很有前途的種植體材料。鈦與鋁、釩、鐵、鋯、鉬、鎳等元素形成合金，在不同程度上提高了材料的物理機械性能。有些鈦合金材料還具有形狀記憶功能，如Ti-Ni, Ti-Ni-Nb等。下表是鈦及其合金的性能參數(shù)。,血管支架用金屬材料——鈦合金,Gao [13]等將NiTi合金支架植入豬骼動脈中，于術后18個月取出，結果未發(fā)現(xiàn)異體排斥癥狀和炎癥反應，且血流暢通。

15、馬根山[14]等將錐形NiTi合金支架植入豬右側骸動脈，結果顯示NiTi合金具有良好的血液相容性。Armitage D.A.等[15]報道不同表面處理過的NiTi合金均沒有表現(xiàn)出細胞毒性和溶血現(xiàn)象?；矢姷萚16]研究結果表明TLM鈦合金支架具有優(yōu)良的生物相容性，柔順性優(yōu)于316L不銹鋼支架，徑向回縮率也在可行范圍內(nèi)。西北有色金屬研究院于90年代在全國率先開始自主研發(fā)新型近α型醫(yī)用鈦合金材料，成為國內(nèi)第一個綜合性能可以與Ti-6A1-

16、7Nb相媲美的鈦合金材料。2002年至2005年，該院又在全國首次研制出兩種新型β型鈦合金:TLE和TLM。這兩種鈦合金具有優(yōu)良的生物相容性和力學相容性，能夠順利加工成心血管支架。其中，TLM新型鈦合金材料已經(jīng)通過了國家藥品生物制品檢定中心的生物醫(yī)學評價檢驗。,血管支架用金屬材料——鈦合金,鎳鈦形狀記憶合金擁有其他金屬難以媲美的超強的彈性性能、抗彎折性及生物適應性，由這種合金材料加工而成的醫(yī)用支架，利用微創(chuàng)介入技術通過放送器植入到人體血

17、管內(nèi)，在主動脈夾層治療方面起到了良好的效果。,2015 年 6 月 1 日，波士頓科學于上海宣布，其下肢動脈疾病解決方案中的核心產(chǎn)品——最新一代鎳鈦外周血管自擴張型支架系統(tǒng) INNOVA?正式在中國上市。,血管支架用金屬材料——鎂合金,鎂金屬的化學活性高，在其表面形成的氧化鎂鈍化膜能夠抑制鎂基體的腐蝕反應，但是在含有氯離子的溶液介質(zhì)中，氧化鎂鈍化膜容易被破壞，腐蝕加速。正是因為有此特性，鎂及其合金作為可降解醫(yī)用材料成為可能。鎂及其合金來

18、源豐富，價格低廉，鎂占自然界元素含量的2.77%，提取相對容易，價格是鈦金屬的三分之一。,鎂及其合金因其良好的力學性能、生物相容性以及生物可降解性近年來逐漸成為植入體材料特別是血管支架材料領域研究熱點。,血管支架用金屬材料——鎂合金,將鎂基合金材料與目前廣泛使用的不銹鋼、鈦以及鈦合金的力學性能進行比較，結果如下表所示，可以看出鎂合金材料力學相容性較好。,血管支架用金屬材料——鎂合金,鎂合金作為血管支架材料在動物實驗和臨床試驗方面己經(jīng)有了

19、相當一部分的研究工作。首篇關于鎂合金可降解血管支架的報道在2003年，德國Biotronik公司報道了公司自行研發(fā)的AE21鎂合金支架植入豬的冠狀動脈的研究，術后10-35天觀察到由于內(nèi)膜增生造成的40%的管腔直徑損失(p<0.01, 35-56天觀察到血管重塑25%的管腔再擴大(p<0.05 ,無炎癥反應[17]。Di Mario[18]和Waksman[19]的鎂合金支架動物實驗研究表明，植入6天鎂合金支架即內(nèi)膜化，28

20、天支架發(fā)現(xiàn)腐蝕跡象。術后12周，鎂合金支架組最小管腔內(nèi)徑高于不銹鋼組((1.68mm vs 1.33mm )(如下圖)。,血管支架用金屬材料——鎂合金,我國也進行了一些鎂合金血管支架的動物實驗研究。李海偉[20]研究了中科院金屬所研制的AZ31載雷帕霉素涂層的血管支架在兔腹主動脈中的降解情況和抑制新生內(nèi)膜的作用，結果表明支架降解速度偏快，載藥對于抑制新生內(nèi)膜有較明顯作用。丁健[21]對上海微創(chuàng)公司提供的MPM鎂合金支架也進行了動物實

21、驗，指出該合金體內(nèi)在6個月內(nèi)完全降解。上海交通大學袁廣銀教授開發(fā)的Mg-Nd-Zn-Zr材料以其均勻降解的優(yōu)勢在兔腹動脈中也表現(xiàn)出了良好的結果[22]。我國國內(nèi)還沒有臨床試驗的開展。,血管支架用金屬材料——鎂合金,利用鎂合金的易腐蝕性能來制作可降解醫(yī)用材料必須對鎂合金的腐蝕機理有清楚的認識。金屬鎂及鎂合金在潮濕環(huán)境、酸性及中性介質(zhì)中極易發(fā)生腐蝕。其反應方程式如下：,,,,,,,血管支架用金屬材料——鎂合金,下圖給出了鎂合金在生理環(huán)境中

22、的腐蝕降解機理[23]。在接觸到體液后，鎂合金被氧化成鎂離子(反應1-1)，并釋放電子，釋放的電子被陰極反應所消耗(反應I -2 )。這種反應會均勻發(fā)生，直至在鎂合金上產(chǎn)生出第二相顆粒和基體構成電偶腐蝕。同時，有機分子，如蛋白質(zhì)，氨基酸和脂質(zhì)體等會在鎂合金表面吸附(圖a, b)。,血管支架用金屬材料——鎂合金,反應產(chǎn)生的Mg(OH)2沉積在金屬表面，在一定程度上在后期對基體有保護作用，然而在酸性條件或者含有氯離子的溶液中，Mg(OH)膜

23、層完整性遭到破壞且在腐蝕過程中發(fā)生Mg(OH)2+2CI→MgCl2+ 20H-反應，腐蝕產(chǎn)物被降解，使得暴露的鎂基體將加快腐蝕[106,107] (圖c )。隨著腐蝕降解逐漸發(fā)展，由于局部堿性會導致鈣磷沉積，同時細胞也會粘附在表面。隨著植入時間延長，逐漸在表面形成組織，此時，鎂合金可能會有顆粒狀腐蝕產(chǎn)物脫落，脫落的產(chǎn)物會被周圍的組織包裹，可能會被包裹后直至最后完全降解(圖d)。,血管支架用金屬材料——鎂合金,AMS是最早用于臨床的鎂合

24、金支架，該支架由管狀鎂合金經(jīng)激光雕刻而成，具有與金屬支架類似的機械支撐力。第一代AMS（AMS1.0）無抗增殖藥物，因降解速度過快，植入血管2月后即完全降解，導致了晚期管腔回縮。目前該支架已被重新設計，新一代AMS（DREAMS支架）降解過程已延長至6個月。綜合鎂合金支架的動物體內(nèi)研究和臨床實驗研究，制約鎂合金作為心血管支架材料臨床使用的最關鍵的問題是其在人體內(nèi)過快的降解速率:鎂合金過快的降解速度使得其在血管內(nèi)皮化及血管修復未完成前提

25、前失去了支撐血管的力學性能，導致血管的早期彈性回縮;另外，降解產(chǎn)物的局部積累對靶向血管部位的影響還需要進一步研究。,討論,部分學者的“裸金屬支架無用論”，DES是否會淘汰裸金屬支架，或者兩者哪個更好？,討論,近期公布于歐洲心臟病學會年會（ESC 2016）[24]的研究結果顯示，第二代藥物涂層支架（DES）與當代裸金屬支架（BMS）在死亡及心梗發(fā)生率方面的結果是相似的。這是迄今為止最大的PCI隨機試驗。然而，DES組的支架血栓或再次血運

26、重建需求更少。來自特羅姆瑟大學的Kaare Harald Bønaa等人隨機對9013例穩(wěn)定性心絞痛（n=2636）或ACS（n=6377）患者進行DES或BMS治療，術者可以使用任何當前可用的支架。主要結局是全因死亡及非致死性原發(fā)性心梗復合終點，隨訪5年。6年時，DES組的主要結局發(fā)生率為16.6%，BMS組為17.1%（HR = 0.98； 95% CI， 0.88-1.09）；兩組的全因死亡（HR = 1.1； 95

27、% CI， 0.94-1.29）或原發(fā)性急性心梗（HR = 0.91； 95% CI， 0.8-1.03）發(fā)生率無明顯差異。Bønaa與其同事發(fā)現(xiàn)，DES組的再次血運重建（16.5% vs. 19.8%； HR = 0.76； 95% CI， 0.85）及明確支架血栓（0.8% vs. 1.2%； HR = 0.64； 95% CI， 0.41-1； P = .0498）率更低。作者們表示，正如他們所預料的，DES降低了再次

28、血運重建的需求，但該效果遠不如預期的那么理想。與現(xiàn)有的BMS相比，36%的患者需要植入最新的DES來預防再次血運重建。兩組患者的生活質(zhì)量評估也無差異。這些結果打破了部分學者的“裸金屬支架無用論”，NORSTENT研究發(fā)現(xiàn)并不值得驚訝，因為以往的冠脈支架證據(jù)已經(jīng)證實了此類支架的臨床效果。,討論,專家觀點 Sripal Bangalore  紐約大學朗格尼醫(yī)學中心已有的大多數(shù)DES vs. BMS對比都是使用過時的BMS，

29、所以本研究的優(yōu)勢在于對最新的DES和BMS進行了隨機化頭對頭比較。患者的事件發(fā)生率很低，6年中的支架血栓發(fā)生率僅為1.2%，這代表著支架治療技術的進步。顯而易見，更薄的支架已經(jīng)發(fā)揮了明顯的作用。SYNTAX試驗曾就新DES與老BMS進行對比，其支架血栓發(fā)生率就高達6%。這樣的結果并不稀奇。DES減少了血運重建需求及支架血栓發(fā)生率，后者已經(jīng)得到了很多隨機試驗與meta分析的證實。兩組的主要終點無差異，這引發(fā)了很多討論，所以我們也需要謹

30、慎解讀這一結果。首先，幾乎沒有發(fā)生支架相關事件，支架只能預防支架相關事件。如果100例患者死亡，則支架相關死亡就是很小的一部分，研究需要納入10000余例受試者才能顯示出差異。因為在這種事件發(fā)生率極低的背景下，我們無法看到明顯的區(qū)別。我認為無法完全排除死亡或心梗的差異，但是DES似乎可以減少非致死性原發(fā)性心梗的發(fā)生。無論是從血運重建需求還是支架血栓發(fā)生率方面來講，DES都有一定的優(yōu)勢。,參考文獻,[1] WHO Medium Cente

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