重復(fù)經(jīng)顱磁刺激與迷走神經(jīng)刺激治療抑郁癥介紹

1、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）與迷走神經(jīng)刺激（VNS）治療抑郁癥介紹,劉知源 周小東北京軍區(qū)精神疾病研究防治中心白求恩國際和平醫(yī)院256臨床部,抑郁癥,1、高發(fā)病、高復(fù)發(fā)、高致殘2、全球的神經(jīng)精神疾病負擔(dān)中抑郁癥、自殺分別為17.3%、15.9%，高局榜首。3、抑郁癥占傷殘調(diào)整生命年（DALY）減少的4.2%，抑郁癥和自殺占5.9%。4、抑郁癥是精神疾病負擔(dān)中的最主要問題（1990年為44%，預(yù)測2020將為47%）,《抑郁障

2、礙防治指南》推薦的治療方法,1、藥物治療；2、心理治療；3、電痙攣治療,當(dāng)前治療的局限,難治性抑郁癥約占抑郁癥患者的10-20%；50%的患者不能獲得充分緩解藥物副作用；高復(fù)發(fā)率；MECT的副作用：認知障礙；療效短暫，不易維持治療心理治療時間長,Three primary approaches (Holtzheimer PE, Nemeroff CB, 2008),1) optimizing the pharmacolog

3、ic modulation of monoaminergic neurotransmission，e.g. including triple monoamine reuptake inhibitors, atypical antipsychotic augmentation, dopamine receptor agonists2) developing medications that target neurotransmitter

4、 systems other than the monoamines, e.g. including corticotropin-releasing factor-1 receptor antagonists, glucocorticoid receptor antagonists, substance P receptor antagonists, N-methyl-D-aspartate receptor antagonists,

5、 nemifitide, omega-3 fatty acids, and melatonin receptor agonists3) directly modulating neuronal activity via focal brain stimulation, include vagus nerve stimulation(VNS), transcranial magnetic stimulation(TMS), magne

6、tic seizure therapy(MST), transcranial direct current stimulation(tDCS), and deep brain stimulation(DBS).,,1、根據(jù)刺激的神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu) vagal nerve stimulation(VNS)→ deep brain stimulation（DBS） or repetitive transcranial magnetic s

7、timulation (rTMS)→ ECT, magnetic seizure therapy (MST) and transcranial direct current stimulation (tDCS).2、根據(jù)侵入的程度 rTMS, tDCS → ECT and MST → VNS and DBS3、根據(jù)干預(yù)的時程 ECT, rTMS, MST and tDCS → VNS and DBS,,經(jīng)顱重復(fù)磁刺激技術(shù)（r

8、TMS）和迷走神經(jīng)刺激術(shù)（VNS）是近幾年來被部分國外批準的在臨床上運用于抑郁癥，尤其是難治性抑郁癥治療領(lǐng)域里的新技術(shù)。其中rTMS于2007年被美國FDA批準運用于抗抑郁癥的臨床治療。我國部分精神衛(wèi)生機構(gòu)已開展了rTMS治療，主要用于治療抑郁癥，但是VNS在國內(nèi)臨床還未見運用。本文所涉及的內(nèi)容是針對難治性抑郁癥患者在治療領(lǐng)域里上述兩種方法在國外運用的現(xiàn)狀回顧。目的是介紹這兩種技術(shù)的安全性和療效，為我國今后開展相應(yīng)治療的單位提供借鑒和

9、了解這些技術(shù)未來的走向趨勢。,http://pni.unibe.ch/artwork/Brainweek.gif,一、重復(fù)經(jīng)顱重復(fù)磁刺激（rTMS）,rTMS的原理是在大腦表面進行的一種非侵入性的針對神經(jīng)元的磁刺激性治療方法。在操作的過程中，一股電流通過位于頭皮上方的線圈使其產(chǎn)生一個磁場，所產(chǎn)生的磁場又能在大腦的表面產(chǎn)生電流，這股電流可使神經(jīng)元發(fā)生去極化，從而使神經(jīng)元的功能發(fā)生改變（產(chǎn)生療效）高頻重復(fù)磁刺激所涉及的刺激頻率都是大于1H

10、z的，也是臨床上最常用于治療的頻率。生理學(xué)和人腦影像學(xué)資料表明高頻經(jīng)顱磁刺激可以增加局部腦的活動性或興奮性〔2、3〕。相反，刺激頻率在1Hz時都表明是慢的或低頻刺激，采用這種頻率刺激時似乎與降低局部腦組織活性有一定關(guān)系,磁刺激的產(chǎn)生,給金屬線圈做ECT。強有力的電流傳遞給平行于頭部的線圈，產(chǎn)生磁場，誘發(fā)電流通過腦部。電壓超過ECT，以便能產(chǎn)生足夠的磁磁場強度（1-2Tesla，相當(dāng)于MRI）。電量貯存于電容器里，刺激開始，它以幾分之一

11、秒的時間進入線圈，產(chǎn)生磁場，在腦部誘發(fā)的電流持續(xù)約0.1-0.3毫秒，相當(dāng)于ECT的超短脈沖刺激。腦部電流更像尖波而不是方波。非痙攣的磁刺激頻率為1-20Hz；產(chǎn)生抽搐需要在60Hz，神經(jīng)病學(xué)檢查常用的是<1Hz,相對于電刺激，TMS有如下特點：,1、更容易實現(xiàn)腦顱深部刺激2、人體不適感很小3、與人體無接觸，屬無創(chuàng)治療方法,rTMS 參數(shù),刺激強度（% 拇短展肌閾值）刺激頻率刺激時間刺激間隔時間每次治療的刺激次數(shù)

12、治療總次數(shù),,三種主要刺激模式：單脈沖、雙脈沖、重復(fù)性。三種刺激模式分別與不同的生理基礎(chǔ)及腦內(nèi)機制相關(guān)。sTMS 經(jīng)常用來探測運動神經(jīng)元的閾值、傳導(dǎo)時間、運動誘發(fā)電位(MEP) 、靶肌肉實際的或者想象的收縮活動，sTMS 也可以用于區(qū)別支配外周臉部或肢體的腦區(qū)，sTMS 還可以干擾運動計劃任務(wù)的啟動從而延遲它的執(zhí)行。利用pTMS 和dTMS 產(chǎn)生的前后兩個刺激可以研究皮層內(nèi)抑制或皮層內(nèi)易化現(xiàn)象。依照刺激參數(shù)(刺激強度、刺激間隔、

13、刺激量以及串間隔) 的不同，rTMS 可以增強或減弱運動皮層的興奮性,例如小于1 Hz 的慢rTMS 引起抑制；而>1Hz 的快rTMS 常引起興奮。,磁刺激的生理效應(yīng),（1）刺激皮層部位，導(dǎo)致運動誘發(fā)電位的產(chǎn)生（2）改變大腦局部皮層的興奮度（3）關(guān)閉特定皮層區(qū)的活動，實現(xiàn)大腦局部功能的虛擬性損毀。,舉例：臨床研究中使用的rTMS參數(shù),||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||||

14、|||,| | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | | |,2 秒,20 Hz x 2秒, 20次/一次治療, 10次治療,10 Hz x 5秒, 32次/一次治療, 15次治療,5 秒,Barker, 1985,Transcranial Magnetic Stimulation all

15、ows the Safe, Non-invasive and Painless Stimulation of the Human Brain Cortex.,Cadwell,Dantec,Magstim,Common rTMS machines,rTMS刺激模式對抑郁癥療效的影響,1、刺激部位影像學(xué)研究顯示：抑郁癥患者左側(cè)前額背外側(cè)皮質(zhì)局部的血液減少、葡萄糖代謝率降低，且與病變程度相關(guān)，隨著病情的好轉(zhuǎn)可恢復(fù)正常。此外 ，低頻率rTMS

16、刺激右側(cè)前額背外側(cè)皮質(zhì)也可改善抑郁癥狀。,rTMS刺激模式對抑郁癥療效的影響,2、刺激頻率與強度目前多認為不同頻率的rTMS對抑郁癥的治療作用無顯著性差異，相比之下較多文獻報告rTMS強度與抑郁癥的療效呈正相關(guān)。高強度（100-110%MT）療效優(yōu)于低強度（80-90%MT），還需要更多研究證實。,rTMS刺激模式對抑郁癥療效的影響,3、刺激總量每日刺激總數(shù)較高（1200-1600）者比刺激總數(shù)較低（300-1000）者能獲得更好的

17、療效。Fitagerald等2003年研究顯示有一部分患者在rTMS治療兩周內(nèi)癥狀得到改善，而在隨后的另外兩周治療中有更多的患者獲得了明顯的療效，提示，要想獲得明顯的臨床療效，至少要維持4周的rTMS治療。,左側(cè)前額重復(fù)經(jīng)顱磁刺激,其一是研究組與假性治療組（對照）的比較；其二是研究組與電痙攣治療組（ECT）的比較,其一是研究組與假性治療組（對照）的比較,（1）Avery et al.（2006）所進行的，樣本數(shù)為68名難治性抑郁癥患者

18、，接受了15次真性治療或假性治療（對照組），刺激的量較以往的研究刺激量一致或略有增加（在連續(xù)32天的刺激過程中，刺激量定為靜止性動作電位閾值的110％）。研究結(jié)果是治療組與對照組（假性治療）在Hamilton抑郁量表的減分率方面有統(tǒng)計學(xué)上的顯著性差異，在療效的程度上、癥狀和反應(yīng)速度方面都有意義，治療組方面的有效率為30.6％，而對照組的有效率只有6.1％。,其一是研究組與假性治療組（對照）的比較,（2）美國、加拿大和澳大利亞[7] 的2

19、2個單位進行的大范圍、大樣本中進行的，采用的是左側(cè)高頻rTMS刺激。研究時使用的磁刺激量比研究推薦的刺激量要高許多，幾乎達到靜態(tài)性動作電位閾值的120％，而且每天的刺激序列是75次。這個研究使用的是固定的盤式線圈，對照組（假性治療）的操作是雙盲性的。參試樣本總數(shù)為301名患者，被隨機分為急性期治療6周，然后擴展繼續(xù)治療3周。結(jié)果顯示，在第4和6周時量表中的大多數(shù)項目評分，與對照組比較治療組減分顯著，雖然Hamilton抑郁評定量表在預(yù)后

20、的評估中沒有作為主要的變量加以考慮，但臨床觀察結(jié)果仍令人鼓舞。在第6周時，治療組的有效率大約24％，對照組約為12％。,此項研究中所選擇的患者較以往研究中的患者病情的難治性程度要低些（比如允許患者不必達到4種抗抑郁藥物無效時也可入組）。通過對這項研究結(jié)果的分析發(fā)現(xiàn)入組患者難治性概念方面存在一些問題，因為在研究中的這些患者入組前只對一種抗抑郁劑效果較差就判定為難治性了。為此研究人員在其中又隨機抽取了164名符合難治性抑郁癥標準的患者進行第

21、二階段的研究觀察，其中76名入對照組，88名入治療組。結(jié)果兩組間在療效方面也存在較高的顯著性差異，在第二階段的第2周和第4周時，使用的是the Montgomery Åsberg Depression Rating Scale score抑郁量表評分，結(jié)果在平均分值方面存在實質(zhì)性的差異，治療組療效明顯優(yōu)于對照組。另外，主要預(yù)后方面的研究，顯示本組為“最有效”（94％），而與整個人群中的效果比較只為“中度有效”（39％）。,其二

22、是研究組與電痙攣治療組（ECT）的比較,結(jié)果顯示兩者均有效。但是患者如果被診斷為伴有精神病性的抑郁癥時使用rTMS治療時效果較差且不如ECT治療效果Eranti 等[12] 隨機將46名患者分成接受15天為一療程的rTMS（左側(cè)式）和ECT（不分單側(cè)或雙側(cè)式）治療兩個組，結(jié)果在療程結(jié)束時ECT組的療效顯著優(yōu)于rTMS組。但是，此研究中的入組患者平均年齡都超過了60歲，年齡因素對治療效果的影響值得探究。42名患者被隨機分成了rTMS組

23、34名，行左側(cè)式，靜態(tài)運動電位閾值量的100％為研究時的輸出磁刺激量值，為期4周，每天25個序列的治療和ECT組8名，在進行雙側(cè)電極式治療效果不理想后改為單側(cè)式治療，其中35名患者完成了最終的評估[14] 。結(jié)果兩組在療效方面的評估沒有顯示出任何差異。,低頻（通常是指1Hz）、右側(cè)前額皮層刺激,一項小樣本，樣本數(shù)27例，采用為期4周低刺激量、右側(cè)法治療時發(fā)現(xiàn)較對照組在療效方面有明顯的優(yōu)勢有一項樣本數(shù)是130名的比較研究，了解均使用右側(cè)

24、磁刺激治療15分鐘時采用1Hz與2Hz時的兩者的效果觀察有一項小樣本的研究結(jié)果提示1Hz、右側(cè)式的磁刺激對抑郁癥狀和驚恐障礙共病患者都有效較多的研究認定左側(cè)高頻磁刺激和右側(cè)低頻磁刺激有相同的治療效果,安全性,較多的研究使用rTMS過程中安全性分析的文章，但沒有一例報道在治療抑郁癥患者的過程中發(fā)生過抽搐。 但是，在針對一例慢性疼痛患者的治療時，采用了超過指南規(guī)定的限額量，使用了10Hz、10秒序列磁刺激時發(fā)生了抽搐Anderson

25、等[13、16] 報道對正常人群給予高劑量，幾乎達到每天13000脈沖，超過3天的磁刺激也沒有出現(xiàn)任何不適，說明安全性非常高。有一份報道了2例抑郁癥患者治療后視覺發(fā)生了改變，其中1例的視力得到改善，另1例下降，這兩例患者都接受的是左側(cè)前額rTMS磁刺激（1Hz和5Hz）治療Chen等[5] 總結(jié)了13例接受rTMS治療的抑郁癥患者，結(jié)果發(fā)生了相關(guān)的躁狂和輕躁狂發(fā)作的轉(zhuǎn)換。當(dāng)然當(dāng)中的多數(shù)患者都診斷的是雙相障礙。,,VNS 是一種近期較

26、多試用于治療難治性抑郁癥的治療手段之一。VNS技術(shù)需要在胸腔植入一個類似起搏器的脈沖發(fā)生器，然后將其連結(jié)到一個位于頸部迷走神經(jīng)處的刺激電極[18,19] 。商用可獲得的VNS治療系統(tǒng)有一個可以編程的脈沖發(fā)生器可以提供低頻間歇性脈沖電信號。提供經(jīng)皮下通道和連接左側(cè)頸部迷走神經(jīng)的雙極性神經(jīng)刺激電極。刺激參數(shù)可通過一個遙控器進行控制，刺激強度、頻率、脈沖和循環(huán)系數(shù)的變化可以由個人數(shù)據(jù)助理進行調(diào)節(jié)。過去的10年間，VNS技術(shù)已經(jīng)成為了治療難治性

27、部分發(fā)作性癲癇的常規(guī)手段之一，歐洲在1994年，美國FDA在1997年批準了將其應(yīng)用于臨床。而將其用于治療抑郁癥則是因為發(fā)現(xiàn)在對癲癇患者采用VNS治療、或抗抑郁劑治療時都能改善患者的情緒，同時發(fā)現(xiàn)VNS可以影響與心境有關(guān)的腦組織系統(tǒng)如像藍斑和中縫核PET imaging during VNS therapy of epilepsy demonstrated reductions in the metabolic activity o

28、f the amygdala, hippocampus, and cingulate gyrus (Henry et al, 1998), structures involved in regulating mood.These brain regions also are implicated during PET imaging in depressed patients who are being treated with ant

29、idepressantsFDA：2005年批準用于難治性抑郁癥。In 2001, the VNS Therapyt System (Cyberonics Inc.,Houston, TX) was approved for use in patients with treatment-resistant or treatment-intolerant major depressive episodes, including unip

30、olar depression and bipolar disorder in Canada and the European Economic Area.,,（1）Of the 59 eligible patients in the pilot study（2000Y）, 30.5% (N＝18) were responders (ie, 50% reduction in baseline HAMD-28 total score),

31、and 15.3% remitted (N=9; HAMD-28 total score p10).Clinically meaningful improvement was gradual, with amean time to response of 48.1 days. VNS therapy was well tolerated, and none of the 60 patients withdrew from the stu

32、dy because of adverse events.The 3-month response rates of 30.5% increased to 44.1% at 1 year and remained atthat level (42.4%) at the 2-year time point,（2）double-masked, sham-controlled, 10-week registrationtrial (N＝23

33、5, Rush et al, 2005a),All patients were maintained for at least 4 weeks on a stable medication regimen before the preimplantation baseline assessment, and medications were not changed for the duration of the 12-week stud

34、y. There were 112 patients in the treatment group, and 110 patients served as sham controls. The VNS therapy device was activated in the treatment group following a 2-week, single-blind recovery period after implantation

35、. Stimulation parameters were adjusted within predetermined levels until the 3rd week postactivation when parameters were fixed for the remaining 8 weeks of the study. Median stimulation parameters at end point were 0.75

36、mA (intensity), 20 Hz (frequency), 500 ms (pulse width), 30 s (time on) : 5 min (time off). Although VNS therapy was very well tolerated, short-term efficacy was not demonstrated. Response rates, defined as X50% reductio

37、n in baseline HAMD-24, for the active treatment and sham control groups were 15.2 and 10.0%,。,,One-year naturalistic follow-up of 205 patients who completed the short-term registration trial (Rush et al, 2005a) revealed

38、a similar pattern of later, but sustained response (Rush et al, 2005b). Patients in the active treatment group continued on VNS therapy for an additional 9 months, for a total of 12 months. Patients randomized to the sha

39、m control group in the short-term study (Rush et al, 2005a), were crossed over to a 12-month course of active VNS therapy (Rush et al, 2005b). In addition to VNS therapy, all patients continued to receive treatment as us

40、ual (TAU). At LOCF end point, the response rate was 27.2, and 15.8% of patients remitted. Rates of response and remission doubled between 3 and 12 months of treatment (Po0.005), indicating progressive clinical improvemen

41、t after the initial 3 months of VNS therapy,,還有一項小樣本的預(yù)后研究，樣本數(shù)為11名患者。在治療結(jié)束后第3個月時11名患者中只有1位有效，而在第12個月觀察時卻有6位患者出現(xiàn)了效果，這一觀察結(jié)果印象深刻。與此同時研究人員也報道了一系列的不良反應(yīng)，包括一名沒有療效的患者出現(xiàn)了自殺，一例在VNS之前就發(fā)生過肺拴塞的患者治療時再次出現(xiàn)了肺栓塞，兩位患者出現(xiàn)了持續(xù)性的聲帶麻痹，其中一例持續(xù)了2個多月

42、，另一例持續(xù)了6個多月才得以恢復(fù)。一項研究對VNS治療作了調(diào)查，涉及療效、刺激迷走神經(jīng)對其它系統(tǒng)的影響以及食欲方面的改變。盡管在總體上，治療對體重影響不大，但是仍存在線性相關(guān)的關(guān)系，提示VNS可能會影響患者的食欲和體重[,,有一項研究的是14名患者先接受ECT治療后轉(zhuǎn)換為VNS治療[21] 。結(jié)果顯示非常安全，提示連續(xù)性或同時接受VNS和ECT治療是可行的，可能也是有效的。,機制,機制尚不明了。神經(jīng)影像學(xué)和其他的研究提示：VNS通過與

43、孤束核的神經(jīng)支配，向邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)出投射纖維，而邊緣系統(tǒng)和皮質(zhì)正是調(diào)節(jié)情緒的神經(jīng)中樞所在。,,目前資料有限，但提示隨著時間的推移這一治療手段或許具有一定的潛在價值?，F(xiàn)階段VNS操作過程中的侵入性和由此帶來的不良反應(yīng)，都急切需要進一步研究該技術(shù)有效性的證據(jù)，尋找到強化療效的刺激參數(shù)以及探索療效的機理。,結(jié)論,研究經(jīng)顱磁刺激的方法最早出現(xiàn)于90年代中期，從那以后相當(dāng)多的隨機對照設(shè)計的研究結(jié)果問世。但是，大多數(shù)文章中涉及的患者，包括相對

44、來說樣本數(shù)較小的研究，患者所接受藥物治療的療程和藥物劑量都受到一定限制，所以入組患者療效的難治性值得懷疑。近來的一些研究，樣本數(shù)擴大，療程也延長了，同樣逐漸積累了一些基礎(chǔ)資料用于判斷這種技術(shù)的潛在價值。近期的研究已經(jīng)證實采用左前額側(cè)的高頻rTMS刺激具有臨床抗抑郁療效。然而，這些發(fā)表的研究文章，即便是較新近的，大樣本的，較高磁刺激量，治療時限也較長的研究也都趨向于顯示只有相當(dāng)于中度的治療效果。,,rTMS－ECT對比研究中，rTMS的療

45、效也沒有顯示出有戲劇性的結(jié)果，在研究方法一致的情況下，只有ECT的療效似乎較其它方法更為突出就現(xiàn)有資料提示，如果患者不適應(yīng)接受ECT治療時高頻、左側(cè)前額rTMS磁刺激就可能是最有價值的可選治療方案之一,,單右側(cè)的rTMS刺激，然后接續(xù)雙側(cè)刺激的方案以及使用新的變化方式，如使用基于影像技術(shù)的靶刺激或者采用完全新穎的磁刺激參數(shù)都是未來需要關(guān)注和研究的。這些方案中的部分內(nèi)容已經(jīng)開始進行基礎(chǔ)性研究，但還需要大量的求證性研究以及值得一試的新型治

46、療方案。,,盡管這幾年來在可供選擇的腦神經(jīng)刺激技術(shù)方面賦予了較多的注意，但所提供的資料仍屬早期和不成熟的。大量多中心研究的發(fā)展如像rTMS和VNS都有專門的科研基金以保障其研究的順利進行，所給予的關(guān)注多與難治性抑郁癥和選擇藥物治療有難度的抑郁癥患者，看似選擇上述的治療方案就有了其合理的市場需要。但需要仔細考慮和研究類似采用rTMS和VNS技術(shù)被用于維持和較長時間治療方案時的療效和安全性等方面容易被忽視的領(lǐng)域。大樣本的rTMS和ECT比較