第二十四章抗菌藥物的合理應(yīng)用

1、第一節(jié) 概述一、 基本概念（一） 化療藥物、抗生素、抗菌藥物,：,,化療藥物,抗微生物藥,抗寄生蟲藥,抗腫瘤藥,抗菌藥物,抗真菌藥,抗病毒藥,,,應(yīng)用藥物對病原體所致疾病進行預(yù)防或治療稱為化學(xué)治療，簡稱化療?；熯^程中所用藥物稱化療藥物。,,抗菌藥物是指能抑制或殺滅細菌，用于預(yù)防和治療細菌性感染的藥物，廣義的細菌包括放線菌、衣原體、支原體、立克次體和螺旋體。抗生素(antibiotics)是微生物(細菌、真菌和放線菌屬)的代謝產(chǎn)

2、物，能殺滅或抑制其他病原微生物、腫瘤或寄生蟲，包括天然抗生素，抗生素的半合成衍生物以及化學(xué)方法合成的仿制品。,（二） 抗菌譜、抗菌活性、化療指數(shù)抗菌譜是指抗菌藥抑制或殺滅病原微生物的范圍。窄譜抗菌藥和廣譜抗菌藥。抗菌活性是指藥物抑制或殺滅細菌的能力。抑菌藥和殺菌藥。化療指數(shù)(chemotherapeutic index)一般用動物實驗的LD50/ED50或LD5/ED95的比值表示，是衡量化療藥物臨床應(yīng)用價值和安全性評價的重要參數(shù)

3、。,（三） 藥敏試驗測定抗菌藥物在體外對病原微生物有無抗菌作用的方法，稱為藥物敏感試驗，簡稱藥敏試驗。最低抑菌濃度(MIC)：藥物能夠抑制培養(yǎng)基內(nèi)細菌生長的最低濃度；最低殺菌濃度(MBC)：藥物能夠殺滅培養(yǎng)基內(nèi)細菌的最低濃度。藥物常用量時達到的平均血藥濃度超過MIC的5倍以上，為高度敏感；相當(dāng)于或略高于MIC為中度敏感；低于MIC為耐藥。,（四） 抗生素后效應(yīng)將細菌暴露于濃度高于MIC的某種抗菌藥后，再去除培養(yǎng)基中的抗菌藥，去

4、除抗菌藥后的一定時間范圍內(nèi)(常以小時計)細菌繁殖不能恢復(fù)正常，這種現(xiàn)象稱為抗生素后效應(yīng)(post-antibiotic effect，PAE)?？咕幬镌诔醮谓佑|細菌時有強大的抗菌效應(yīng)，而持續(xù)接觸效應(yīng)并不加強，必須間隔一定的時間才會再次起效，稱為抗菌藥物的首次接觸效應(yīng)（first expose effect）。氨基糖苷類的首次接觸效應(yīng)明顯。,二、 抗菌藥物作用機制,（一） 抑制細菌細胞壁合成：β-內(nèi)酰胺類，萬古霉素類，磷霉素，桿菌肽，

5、環(huán)絲氨酸。（二） 影響細胞膜通透性：多烯類抗真菌藥(兩性霉素B等)可與真菌胞漿膜上的麥角固醇結(jié)合，形成“微孔”或“通道”；藥物結(jié)構(gòu)中的親水基團可與革蘭陰性菌胞漿膜中磷脂的磷?；纬蓮?fù)合物，干擾膜的生物學(xué)功能。（三） 抑制細菌蛋白質(zhì)的合成：氯霉素、林可霉素類和大環(huán)內(nèi)酯類抗生素可作用于50S亞基；四環(huán)素類和氨基糖苷類抗生素可作用于30S亞基。,（四） 影響葉酸及核酸代謝：磺胺類、甲氧芐啶抑制四氫葉酸的合成，導(dǎo)致核酸代謝障礙。喹諾酮類藥物

6、抑制DNA螺旋酶，阻礙細菌DNA復(fù)制而產(chǎn)生殺菌作用。利福平抑制DNA依賴性RNA多聚酶的活性，阻礙mRNA合成而殺滅細菌。,第二節(jié) 常用的抗菌藥物及藥理學(xué)特點,一、β-內(nèi)酰胺類 （一）青霉素類 （二）頭孢菌素 （三）非典型β-內(nèi)酰胺類,,,G＋球菌(A組和B組溶血鏈球菌); 桿菌(白喉桿菌，破傷風(fēng)桿菌等);G－球菌(腦膜炎球菌);其它病原體(鉤端、梅毒螺旋體、放線菌),天然青霉素,抗菌譜:,（一）青霉素類,適應(yīng)癥:,首選：溶

7、血鏈球菌A組 、B組感染，炭疽，梅毒，鼠咬熱等。常用：大葉性肺炎、流腦; 破傷風(fēng)，白喉（與抗毒素合用）; 草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎、腸球菌性心內(nèi)膜炎,評價,優(yōu)點： 1. 對不少感染療效好，甚至首選 2. 毒性小缺點： 1.對G－桿菌無效； 2.耐藥金葡菌達90％； 3. po無效； 4.可引起過敏反應(yīng),天然青霉素,雙氯西林(

8、dicloxacillin) 氟氯西林(flucloxacillin) 氯唑西林(cloxacillin) 苯唑西林(oxacillin),耐酶青霉素,可以口服，對產(chǎn)酶金葡菌有效，對MRSA無效。,廣譜青霉素,阿莫西林、氨芐西林、匹氨西林等 特點：耐酸、不耐酶、廣譜、對綠膿桿菌無效。適應(yīng)癥：主要用于G－桿菌感染,氨芐西林：對腸球菌的作用優(yōu)于青霉素阿莫西林：對多種細菌作用比氨芐西林強而迅速，如腸球菌屬，

9、沙門菌屬，布魯菌屬等?？诜毡劝逼S西林好。,,抗假單胞菌廣譜青霉素,羧芐西林(carbenicillin) 磺芐西林(azlocillin) 哌拉西林(piperacillin) 呋芐西林(furbenicillin),特點：廣譜 、對綠膿桿菌有效 、不耐酸、不耐酶。,主要用于綠膿桿菌感染，也用于其他G-桿菌感染。,美西林匹美西林替莫西林,抗G-桿菌的青霉素,特點：主要作用于G-桿菌，對腸桿菌科細菌作用較強。,（二）頭孢

10、菌素(cephalosporins),第一代：頭孢噻吩、頭孢氨芐、頭孢唑啉第二代：頭孢孟多、頭孢呋辛、頭孢克洛第三代：頭孢他定、頭孢曲松、 頭孢噻肟、頭孢唑酮第四代：頭孢吡肟、頭孢匹羅,第一代：對G+菌作用強，對G-菌作用弱；對青霉素酶穩(wěn)定，對β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定；有不同程度腎臟毒性。主要用于抗藥金葡菌感染。呼吸道，尿路感染，皮膚，軟組織感染。第二代：對G-菌作用增強，對綠膿桿菌無效；對β-內(nèi)酰胺酶較穩(wěn)定；腎臟毒

11、性降低。主要用于治療G－性桿菌所致的呼吸道、膽道感染泌、菌血癥，尿道感染。第三代：對G-菌作用明顯增強，對綠膿桿菌，厭氧菌有效；對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定；對腎臟基本無毒性；腦脊液濃度提高。主要用于治療尿路感染以及危及生命的敗血癥、腦膜炎、骨髓炎、肺炎，綠膿桿菌等嚴重感染。第四代：對G-菌作用優(yōu)于第三代，葡萄球菌，綠膿桿菌，厭氧菌。對酶高度穩(wěn)定。,頭孢噻肟,第三代對腸桿菌科，A、B組溶血性鏈球菌，肺炎球菌腦脊液濃度高,頭孢曲松,第三

12、代對腸桿菌科作用強，對流感桿菌，淋球菌，腦膜炎球菌為第三代中最強。半衰期長，>8小時。腦脊液濃度高。,頭孢他定,第三代抗綠膿桿菌作用強腸桿菌科，肺炎球菌高度敏感淋球菌，腦膜炎球菌作用較強,頭孢哌酮,抗綠膿桿菌作用強膽道濃度高難以透過血腦屏障,亞胺培南+西司他丁（抑制腎臟脫氫肽酶）帕尼培南+倍他米隆美洛培南、比阿培南,碳青霉烯類,（三）非典型β-內(nèi)酰胺類,特點：,抗菌譜廣：多數(shù)G＋、G－的需氧菌、厭氧菌。包括耐藥

13、金葡菌、綠膿桿菌 。抗菌力強 ：高效，粒細胞缺乏病合并感染患者往往有效。 耐藥性少：對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定，與其他藥無交叉耐藥性。 不良反應(yīng)輕。不耐酸不能口服。,碳青霉烯類,本身無明顯抗菌作用，但能抑制β－內(nèi)酰胺酶。 克拉維酸<舒巴坦<他唑巴坦,Β-內(nèi)酰胺酶抑制劑,奧格門汀：阿莫西林+克拉維酸泰門?。禾婵ㄎ髁?克拉維酸優(yōu)力新：氨芐西林+舒巴坦他唑西林：哌拉西林＋他唑巴坦,單環(huán)β-內(nèi)酰胺類抗生素對β-內(nèi)酰胺酶

14、高度穩(wěn)定與青霉素?zé)o交叉過敏對需氧的G-桿菌及綠膿桿菌作用強,氨曲南,卡蘆莫南,二、大環(huán)內(nèi)酯類、林可霉素類和萬古霉素,（一）新大環(huán)內(nèi)酯類,阿齊霉素(azithromycin)肺炎支原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強的。t1/2為2～3d。羅紅霉素(roxithromycin)對肺炎支原體、衣原體有較強的作用; t1/2為 12～14h克拉霉素（clarithromycin）對G+、嗜肺軍團菌、肺炎衣原體的作用是大環(huán)內(nèi)酯類中最強. t1

15、/2為3.5-4.9h,特點：抗G+菌作用與紅霉素相似或稍差；組織濃度高，半衰期長；對軍團菌，支原體，衣原體，流感桿菌作用比紅霉素強；不良反應(yīng)少而輕；化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定，不易被胃酸破壞。,林可霉素（lincomycin）和克林霉素（clindamycin）。骨組織濃度高，對金葡菌引起的骨髓炎為首選藥。嚴重的不良反應(yīng)為偽膜性腸炎?？肆置顾氐奈?，抗菌活性，毒性，臨床療效均優(yōu)于林可霉素。,（二） 林可霉素類,（三）萬古霉素（Van

16、comycin）,糖肽類抗生素，抑制細胞壁合成耳毒性，腎毒性，變態(tài)反應(yīng)（紅人綜合癥）對G+菌作用強：MRSA、MRSE、腸球菌嚴重的G+菌感染：MRSA、MRSE、腸球菌，對β-內(nèi)酰胺類抗生素過敏；其他抗生素引起的偽膜性腸炎。,三、氨基苷類,甙元＋糖（含多個氨基） 天然藥物： 鏈霉素、慶大霉素、 卡那霉素、西索米星 人工合成：妥布霉素、阿米卡星、 奈替米星、小諾霉素,抗菌作用,1. 需氧G

17、－桿菌，靜止期殺菌藥。綠膿桿菌：妥布霉素、阿米卡星、 慶大霉素。 2. 金葡菌3. 對結(jié)核菌有效：鏈霉素、卡那霉素、阿 米卡星 各藥在常用劑量下抗菌活性大致相同。,鏈霉素：兔熱病，鼠疫，結(jié)核慶大霉素：金葡菌，G-b感染妥布霉素（Tobramycin）:綠膿桿菌感染及其他嚴重的G-菌感染。阿米卡星（Amikacin，丁胺卡那霉素 ）:金葡菌，G-b感染，耐慶大霉素菌株感染西索米星（Sinsomicin）: 作用強,

18、 毒性也強。萘替米星（netilmicin）：對耳腎毒性最低者。小諾霉素（micronomicin）：中耳炎、膽道感染療效好。耳腎毒性低 。,臨床應(yīng)用,體內(nèi)過程,po難吸收（<1%） t1/2為2～3h，每日要給2～4次藥 嚴重腎功能不良時t1/2為35～150h主要分布在細胞外液，組織細胞內(nèi)含量較低 ，不易透過血腦屏障。90％以原形從腎臟排泄，治療泌尿道感染好，堿化小便抗菌作用加強,不良反應(yīng),耳毒性 前

19、庭功能損害：眩暈、惡心、嘔吐、眼球震顫 發(fā)生率：新霉素>卡那霉素>鏈霉素>西索米星>慶大霉素>妥布霉素>奈替米星 耳蝸神經(jīng)損害：耳鳴、聽力↓、耳聾 發(fā)生率：新霉素>卡那霉素>阿米卡星>西索米星>慶大霉素>妥布霉素>鏈霉素 亞臨床耳毒性發(fā)生率達10～20％,耳毒性發(fā)生機制及防治,機制：損害了內(nèi)耳柯蒂器毛細胞功能 1.避免與增加其耳毒性的萬古霉素、

20、鎮(zhèn)吐藥、呋塞米、依他尼酸及甘露醇等合用，避免與能掩蓋其耳毒性的苯海拉明、美克洛嗪、布可立嗪等抗組胺藥合用。2.注意耳鳴、眩暈等早期癥狀3.檢查高頻音聽電圖、眼震顫電圖4.根據(jù)腎功能調(diào)整劑量，監(jiān)測血藥濃度,腎毒性 發(fā)生率： 新霉素>卡那霉素>妥布霉素>鏈霉素 年老、劑量過高以及合用兩性霉素B、桿菌肽、頭孢噻吩、環(huán)絲氨酸、多粘菌素B或萬古霉素可增加腎毒性的發(fā)生。,神經(jīng)肌肉阻斷作用,引起神經(jīng)肌肉麻痹

21、， 嚴重可致呼吸停止 機制：與突觸前膜鈣結(jié)合部位結(jié)合，阻止 鈣離子參與乙酰膽堿的釋放?？捎眯滤沟?明治療。 腎功能↓、Ca2+ ↓、肌松藥、重癥肌無 力可誘發(fā)或加重癥狀。,過敏反應(yīng),1～30％ 較少見，發(fā)生率：新霉素>鏈霉素>卡那霉素、阿米卡星>慶大霉素、妥布霉素,四、四環(huán)素類 及氯霉素,（一）四環(huán)素：天然：四環(huán)素、土霉素 、金霉素半合成：多西環(huán)素（強力霉素）、

22、 米諾霉素 。,適應(yīng)癥：立克次體感染、羔蟲病、斑疹傷寒、支原體肺炎 、鸚鵡熱、回歸熱、霍亂 、敏感菌引起的泌尿道、呼吸道、膽道、 消化道輕癥感染。阿米巴痢疾（土霉素）。藥動學(xué)：口服吸收不完全、有限度、易受食物和含多價陽離子影響 ；分布廣泛，易沉淀于骨和牙組織、進入胎兒循環(huán)和乳汁、不易進入腦脊液 。不良反應(yīng)：二重感染；影響骨、牙生長的；孕婦肝臟損害。,半合成四環(huán)素特點,長效高效。多西環(huán)素（8-10小時）；米諾環(huán)素（13-20小時）

23、吸收不受食物影響。受離子的影響。多西環(huán)素大部分以結(jié)合或絡(luò)合的無活性代謝產(chǎn)物由糞便排泄，故對腸道菌群無影響，腎功能不全時仍可使用?？咕钚詮?，對耐青霉素、耐四環(huán)素的金葡菌。,（二）氯霉素（Chloramphenical）,廣譜：似四環(huán)素，對G－細菌尤佳（對傷寒、副傷寒桿菌最強）； 對G＋球菌不及青霉素、四環(huán)素。不良反應(yīng)：粒細胞↓、可逆性紅細胞↓、再障、急性循環(huán)衰竭（灰嬰綜合征）、二重感染 、過敏：皮疹，血管神經(jīng)性水腫、胃腸反應(yīng)。

24、,(一）喹諾酮類,五、合成抗菌藥,一代：萘啶酸 （1962）二代：吡哌酸(Pipemidic acid,PPA) （1974） 三代：氟喹諾酮類 （1979） 諾氟沙星 、環(huán)丙沙星 、氧氟沙星 、 左氧氟沙星 、洛美沙星 、氟羅沙星 、 司帕沙星 、莫西沙星 、吉米沙星 、 加替沙星 、 帕珠沙星,抗菌作用,1、抗菌作用：殺菌藥，對靜止期、繁殖期細菌均有殺菌作用 ；抗菌譜廣，對多種G

25、＋、G_細菌有效，對G_桿菌的作用比對G＋ 強；抗藥性少，與其它抗菌藥無交叉抗藥性。,敏感菌：多數(shù)G_桿菌、綠膿桿菌、以及金葡菌、表葡菌；環(huán)丙沙星對衣原體、支原體、TB亦有效。,可變敏感菌：溶血鏈球菌，肺炎鏈球菌，糞腸球菌。 耐藥菌：厭氧球菌，梭菌屬，擬桿菌屬。,機制 （一）抑制細菌拓撲異構(gòu)酶1

26、．DNA回旋酶（DNA gyrase）： ——喹諾酮類抗G-的重要靶點 2．拓撲異構(gòu)酶IV（topoisomerase IV） ——喹諾酮類抗G+的重要靶點 （二）誘導(dǎo)DNA的錯誤復(fù)制、抑制RNA和蛋白質(zhì)合成,,,,抑制A亞基A：斷鏈、再連接B：交換，ATP水解,,,1、口服吸收快，F(xiàn)值：諾氟沙星30％一50％，環(huán)丙沙星50％一74％，氧氟沙星、洛美沙星90％。同服抗酸藥如A l 3+、Mg 2+、Ca 2+

27、等導(dǎo)致喹諾酮藥物生物利用度下降。,藥動學(xué)特性：,,2、分布廣：,大多數(shù)氟哇諾酮類的Vd很大，為80—100 L。離子化程度低，血漿蛋白結(jié)合率低及水溶性高，這些待征均促使其向血管外部轉(zhuǎn)運。淚腺、唾液腺、胃腸道、泌尿生殖系統(tǒng)和呼吸道的粘膜以及心、肺組織的濃度非常高。感染組織比正常組織高，能滲入巨噬細胞和其他吞噬細胞中。但血藥峰濃度不高，一般在腦脊液中濃度不高。,培氟沙星以肝清除為主。氧氟沙星、洛美沙星以腎清除為主。諾氟沙星、依諾沙星

28、、環(huán)丙沙星、斯帕沙星則肝、腎消除均為重要途徑。體內(nèi)消除較慢，有效濃度維持時間較長。其中培氟沙星、洛美沙星、氟羅沙星T ½很長。腎功能下降者諾氟沙星、環(huán)丙沙星、依諾沙星或蘆氟沙星T 1/2延長2倍，氧氟沙星或左氧氟沙星可延長4倍。,3、體內(nèi)消除：肝臟代謝和腎臟排泄,不良反應(yīng),1、胃腸反應(yīng) 2、神經(jīng)系統(tǒng)：頭痛、頭暈、失眠、偶爾抽搐（癲癇史者不宜用）3、過敏：藥疹、瘙癢、紅斑、光敏反應(yīng) (洛美沙星，培氟沙星、司氟沙星），應(yīng)避免陽

29、光直射。4、肝臟毒性：轉(zhuǎn)氨酶升高 5、腎臟毒性6、幼年動物的關(guān)節(jié)軟骨有損害，孕（乳）婦、幼兒童不宜用7、其他 。,諾氟沙星：口服生物利用度為35%~45%，尿、糞中濃度較高，主要用于泌尿道和腸道感染。氧氟沙星：肺炎支原體，奈瑟菌病，結(jié)核桿菌。尿、膽汁、痰液中濃度高（膽汁中為血中7倍）。左氧沙星。培氟沙星：抗菌譜同諾氟沙星，抗菌活性低于 諾氟沙星，生物利用度高，可通過炎癥腦 膜進入腦脊液。泌尿道及其他（腦膜炎）

30、 感染。 環(huán)丙沙星：高效、廣譜，體外 抗菌活性最強?？诜锢?度不高。,,,（二）磺胺類抗菌藥,抗菌譜,廣譜，慢效抑菌A組鏈球菌，肺炎鏈球菌，腦膜炎球菌，淋球菌，鼠疫耶氏菌，諾卡菌屬沙眼衣原體，瘧原蟲，卡氏肺孢子蟲，弓形蟲局部應(yīng)用藥物對綠膿桿菌有效支原體，立克次體，螺旋體無效,,谷氨酸 + 二氫葉酸合成酶

31、 二氫葉酸還原酶 二氫蝶啶 二氫葉酸 四氫葉酸 +對氨苯甲酸 一碳單位（PABA)

32、

33、 核酸合成,↑磺胺類,↑甲氧芐啶（TMP),①增強抗菌作用 ②擴大抗菌譜 ③延緩耐藥性,,,,,,作用機制,磺胺類藥物與甲氧芐啶合用：,磺胺增效劑,膿液、壞死組織、普魯卡因,,體內(nèi)過程,腸道易吸收類：口服吸收完全；血漿蛋白結(jié)合率25％－95％；肝臟乙?；x或與葡萄糖醛酸結(jié)合。堿性尿中易溶解、乙?；a(chǎn)物難溶解,1. 腎損害

34、 易在尿中沉積 防治措施：① 服等量NaHCO3，以增加溶解度 ② 多飲水，加速排泄 2. 過敏反應(yīng) 3. 血液系統(tǒng)反應(yīng) 首先白細胞減少 4. 其它 胃腸道反應(yīng)，CNS反應(yīng)，肝臟毒性,不良反應(yīng),1.全身性感染短效 t1/224h 磺胺甲氧嘧啶(SMD) 少用中效10h<t1/2< 24h 磺胺嘧啶(SD)和磺胺

35、甲惡唑(SMZ) SD — 流腦首選　蛋白結(jié)合率低 SMZ — 泌尿道、消化道和呼吸道感染 與甲氧芐啶合用 磺胺增效劑：甲氧芐啶TMP t1/2＝11h,分類與常用藥物,2.腸道感染 柳氮磺吡啶(sulfasalazine) 抗菌：磺胺吡啶；5－氨基水楊酸：抗炎、免疫抑制。治療非特異性結(jié)腸炎（潰瘍性結(jié)腸炎）。,3.外用藥 磺胺嘧啶銀(SD-

36、Ag)和磺胺米隆(SML) 燒傷、創(chuàng)傷伴綠膿桿菌感染 磺胺醋酰(SA) 無刺激性、穿透力強，治療眼疾,（三）呋喃類呋喃妥因：廣譜，耐藥少不交叉。泌尿系統(tǒng)感染。呋喃唑酮（痢特靈）：腸道感染：腸炎，痢疾，霍亂。//胃十二指腸潰瘍。,（四）甲硝唑1．抗滴蟲、抗阿米巴原蟲、抗厭氧菌作用。脆弱類桿菌，破傷風(fēng)梭菌，幽門螺桿菌，艱難梭菌－－厭氧菌腦膜炎、幽門螺桿菌引起的消化性潰瘍、四環(huán)素致假膜性腸炎、與抗毒素合用治療破傷

37、風(fēng)。2．用藥期間和停藥一周內(nèi)，禁用含乙醇飲料（乙醛脫氫酶） 3．孕婦禁用,第三節(jié) 抗菌藥物應(yīng)用的基本原則,1.嚴格掌握抗菌藥物應(yīng)用指征，避免濫用。2.根據(jù)病原菌和藥敏試驗結(jié)果選用抗菌藥物。3.根據(jù)藥物的抗菌作用特點和藥代動力學(xué)特點選擇藥物。4.制定適當(dāng)?shù)慕o藥方案。5.重視綜合性治療措施。6.加強對常見感染性疾病的病原菌及其耐藥性變遷的監(jiān)督。7.對抗菌藥物的使用實行分級管理制度。,一、不同的人群及生理病理狀態(tài)新

38、生兒：故藥物用量比按體重計算者略高；給藥間期比成人長；出生30d期間,宜按日齡而調(diào)整劑量或給藥間期。毒性較大的藥物，主要經(jīng)腎排泄的藥物應(yīng)盡量避免； 氯霉素，磺胺藥，氨基糖苷類，萬古霉 素，多粘菌素類，四環(huán)素等應(yīng)盡量避免 應(yīng)用，氟喹諾酮類不宜使用。,老年人：①選用殺菌藥物；②選用毒性低，用量宜偏小，根據(jù)腎功能情況給予調(diào)整。③盡量避免使用毒性大的抗菌藥物, 氨基糖苷類、萬古霉素。,孕婦：妊娠期間用

39、藥量應(yīng)略高于常用量；宜選用毒性低，無致畸作用的藥物如；四環(huán)素類，磺胺類，TMP，乙胺嘧啶，甲硝唑，利福平，金剛烷胺等有致畸作用，妊娠期須禁用。,腎功能減退：①藥動學(xué)特征的改變；②藥物及代謝產(chǎn)物的毒性；③腎功能減退的程度以及抗菌藥物對腎臟的毒性。,通常應(yīng)避免使用主要經(jīng)腎排泄而且對腎臟有損害的兩性霉素B、萬古霉素、環(huán)絲氨酸、氟胞嘧啶、氨基糖苷類和多粘菌素類等抗菌藥。,肝功能減退：①肝功能減退對該類藥物的藥動學(xué)影響；②肝病時該類

40、藥物發(fā)生毒性反應(yīng)的可能性。,肝功能嚴重受損時，對在肝臟代謝而由腎臟排泄的β-內(nèi)酰胺類（哌拉西林，頭孢哌酮等）、喹諾酮類、克林霉素、林可霉素等應(yīng)減量慎用，對紅霉素酯化物、氨芐西林酯化物、氯霉素、四環(huán)素類、磺胺類、利福平、異煙肼、兩性霉素B、酮康唑和咪康唑等應(yīng)盡量避免使用。,病因未查明的嚴重感染，免疫功能低下者并發(fā)嚴重感染；單一抗菌藥物不能控制的嚴重感染．如感染性心內(nèi)膜炎；多種細菌引起的混臺感染如腸穿孔引起的腹膜炎；較長期用藥細菌合可

41、能產(chǎn)生耐藥者(如結(jié)核病)；聯(lián)合用藥后毒性較強的藥物用量可以減少。,二、聯(lián) 合 應(yīng) 用,三、 耐藥性（一） 產(chǎn)生滅活酶或鈍化酶：β-內(nèi)酰胺酶；氨基糖苷類鈍化酶(包括乙酰轉(zhuǎn)移酶、磷酰轉(zhuǎn)移酶和核苷轉(zhuǎn)移酶三種) ；氯霉素乙酰轉(zhuǎn)移酶；紅霉素酯化酶。（二） 降低細胞壁/膜的通透性：綠膿桿菌某些菌株失去其外膜上的特異通道——孔蛋白OprD后可導(dǎo)致對亞胺培南耐藥；質(zhì)粒介導(dǎo)的細胞膜通透性下降使四環(huán)素類、氯霉素、磺胺類和某些氨基苷類難以進入細胞

42、內(nèi)。,（三） 改變靶部位：細菌核糖體30S亞基S12蛋白質(zhì)中一個氨基酸被替代，致使細菌對鏈霉素的親和力降低而耐藥；金葡菌PBP轉(zhuǎn)變?yōu)镻BP2a導(dǎo)致對β-內(nèi)酰胺類耐藥。（四） 藥物主動外排系統(tǒng)(active efflux system)四環(huán)素、氯霉素、紅霉素和喹諾酮類。（五） 改變代謝途徑：對磺胺類藥物耐藥的細菌可能產(chǎn)生較多的對氨苯甲酸（PABA）或直接利用外源性葉酸。,1.肺炎鏈球菌：耐青霉素肺炎鏈球菌(PRP)，高度耐藥和多

43、重耐藥菌株，僅對頭孢曲松(頭孢三嗪)、頭孢噻肟及萬古霉素低度敏感。2.金黃色葡萄球菌：青霉素耐藥率極高,耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)，對萬古霉素仍然敏感（下降）。 3.如表皮葡萄球菌、溶血葡萄球菌： 對甲氧西林和苯唑西林耐藥很常見,且 已有耐萬古霉素的表皮葡萄球菌。,4.腸球菌：耐萬古霉素的腸球菌(VRE)常見。僅有20%～30%的VRE對壁霉素敏感。5. G-b、腸桿菌科菌屬：產(chǎn)超廣譜β

44、－內(nèi)酰胺酶(ESBL)菌株。第三代頭孢菌素和氨曲南，第四代頭孢菌素均耐藥。 可能敏感：亞胺培南、美羅培南、頭孢 美唑、頭孢西丁、頭孢替坦、β－內(nèi)酰 胺類/β－內(nèi)酰胺酶抑制劑及氟 喹喏酮類等。,6.G-b、銅綠假單胞菌： AmpC陽性株：對幾乎所有β－內(nèi)酰胺類抗生素(β－內(nèi)酰胺類/β－內(nèi)酰胺酶抑制劑)、氨基糖苷類、喹喏酮類耐藥，敏感：亞胺培南、美羅培南及第四代

45、頭孢菌素(頭孢吡肟和頭孢匹羅)敏感。7.銅綠假單胞菌：阿米卡星,環(huán)丙沙星；頭孢他啶，亞胺培南。,四、分級管理①非限制使用：輕度與局部感染②限制使用：嚴重感染、免疫功能低下者、只對此類藥物敏感③特殊使用：從嚴控制,第四節(jié) 常見感染性疾病的治療一、急性上呼吸道感染病毒感染占70%~80%，單純病毒感染一般以對癥處理為主，不用抗菌治療，抗病毒藥物的使用也不普遍。繼發(fā)細菌性感染，體溫超過39℃時，應(yīng)及時使用抗菌藥物。經(jīng)驗治療常

46、應(yīng)用β-內(nèi)酰胺類（青霉素、阿莫西林，頭孢拉定）；喹諾酮類（氧氟沙星，環(huán)丙沙星）；大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素，螺旋霉素）等口服。,二、 肺炎細菌性肺炎占80%。院外感染以肺炎球菌為主，其次為流感桿菌以及肺炎支原體，肺炎衣原體，金葡菌等。院內(nèi)感染中G-桿菌如綠膿桿菌，肺炎桿菌，大腸桿菌，腸桿菌屬等占相當(dāng)比例，其他尚有耐青霉素及耐甲氧西林金葡菌，表葡菌，腸球菌屬，肺炎球菌等。,肺炎球菌肺炎首選青霉素G，成年輕癥患者80萬U肌注，每日2次。稍重

47、者每日240~480萬U，分次靜滴。過敏者可用紅霉素，克林霉素或氧氟沙星。耐藥者可用第1代頭孢菌素類，如頭孢唑林，頭孢拉定等。高度耐藥可用萬古霉素，1.0~2.0g/d，分1~2次靜滴。,G-桿菌肺炎通常經(jīng)驗性治療采用氨基糖苷類聯(lián)用廣譜青霉素、喹諾酮類、頭孢菌素類、亞胺培南，氨曲南等；或頭孢菌素類聯(lián)用喹諾酮類。對銅綠假單胞菌肺炎，首選哌拉西林，每日4.0~6.0g,肌注，或每日6.0~16.0g靜滴。對流感嗜血桿菌肺炎，宜用第2~3代

48、頭孢菌素。,軍團菌肺炎首選大環(huán)內(nèi)酯類，可聯(lián)用利福平。喹諾酮類氧氟沙星，環(huán)丙沙星口服或靜滴也有較好療效。肺炎支原體肺炎指肺炎支原體引起的急性呼吸道感染伴肺炎。大多為自限性，重者可選用選大環(huán)內(nèi)酯類（紅霉素，羅紅霉素，克拉霉素，阿齊霉素等）或四環(huán)素類治療，喹諾酮類也有較好療效。,三、腦膜炎①新生兒：大腸桿菌，B組溶鏈菌，沙門菌屬，李斯德菌屬；②嬰幼兒：流感桿菌，腦膜炎球菌，肺炎球菌；③成人：肺炎球菌，腦膜炎球菌，金葡菌，腸桿菌科

49、細菌或綠膿桿菌；④其他：厭氧菌，表葡菌，結(jié)核桿菌等。細菌性腦膜炎治療的關(guān)鍵是盡快檢出病原菌，并進行藥敏試驗，以指導(dǎo)選藥。通常宜選用具有殺菌作用、易透過血腦屏障的藥物。,流腦由腦膜炎球菌引起的化膿性腦膜炎。青霉素首選，其他有效的藥物包括：磺胺嘧啶，氯霉素，頭孢噻肟，頭孢曲松等。,G-桿菌腦膜炎病原菌多為大腸桿菌，變形桿菌，克雷伯桿菌，肺炎桿菌，綠膿桿菌等。①氨基糖苷類：慶大霉素5mg/kg·d，妥布霉素5mg/kg&#

50、183;d，阿米卡星20mg/kg·d。②哌拉西林12~16g/d。③頭孢菌素類：頭孢噻肟4~8g/d，頭孢他定4~6g/d，頭孢曲松2~3g/d。以上均為成人劑量，分次靜脈給藥。常用的治療方案是哌拉西林與氨基糖苷類合用或單獨應(yīng)用第3代頭孢菌素類。,四、 心內(nèi)膜炎常見的致病菌為草綠色鏈球菌，糞腸球菌，金葡菌，金葡菌，表葡菌，需氧G-桿菌。治療的關(guān)鍵是殺滅心內(nèi)膜或心瓣膜贅生物中為纖維蛋白和血栓等所掩蓋的病原菌。較大劑

51、量的β-內(nèi)酰胺類和氨基糖苷類等殺菌藥物，療程亦要足夠長，一般需4-6周，以避免復(fù)發(fā)。,（一） 草綠色鏈球菌心內(nèi)膜炎大劑量青霉素與慶大霉素聯(lián)用，青霉素過敏者根據(jù)具體情況可改用紅霉素，萬古霉素或第1代頭孢菌素。青霉素1000萬~2000萬u/d，分4~6次。慶大霉素1mg/kg,q8h。,腸球菌心內(nèi)膜炎一般首選氨芐西林與慶大霉素聯(lián)用。過敏或耐藥者可用萬古霉素。 G-桿菌心內(nèi)膜炎常見致病菌為腸桿菌科或綠膿桿菌，首選哌拉西林與氨基糖

52、苷類合用，也可根據(jù)藥敏選用第3代頭孢菌素類。,五、傷寒與傷寒帶菌者傷寒桿菌對氯霉素，復(fù)方SMZ-TMP和氨芐西林的耐藥率日益增加，目前首選的藥物為氟喹諾酮類，如氧氟沙星300mg每日2次口服或200mg每8~12小時靜脈滴注；環(huán)丙沙星500mg每日2次口服等。療程為14天。此類藥物可能影響骨骼發(fā)育，患兒，孕婦，哺乳期婦女等慎用；第3代頭孢菌素頭孢噻肟，頭孢曲松等對傷寒桿菌有較強的抗菌活性，毒性小，適用于患兒，孕婦，哺乳期婦女以及氯霉素

53、耐藥者。,六、敗血癥,病原菌及其毒素侵入血液，引起嚴重的全身性炎癥反應(yīng)綜合癥。高熱，寒戰(zhàn)，心動過速，呼吸急促，皮疹和神志改變，休克， DIC，多器官功能衰竭。病原菌不能確定時：廣譜青霉素（哌拉西林，替卡西林）或第三代頭孢菌素合用氨基糖苷類。,葡萄球菌敗血癥：苯唑西林或氯唑西林；頭孢噻吩或頭孢唑啉；耐甲氧西林菌株首選去甲萬古霉素或萬古霉素與磷霉素聯(lián)合。大腸桿菌敗血癥：哌拉西林，氨芐西林等與氨基糖苷聯(lián)用；腸桿菌科細菌（陰溝桿菌，產(chǎn)氣