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1、4.1 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics4.2 抗癲癇藥 Antiepileptics4.3 精神障礙治療藥 Psychotherapeutic Drugs,4.1 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics,苯二氮卓類藥物 Benzodiazepines巴比妥類藥物 Barbiturates其它類藥物,1. 苯二氮卓類藥物 Benzodiazepines,發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型構(gòu)效關(guān)系作用機(jī)制體內(nèi)
2、代謝理化通性代表藥物:地西泮,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型(1),① 1960’年代以來發(fā)展起來的,具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮、中樞性肌肉松弛、抗驚厥等作用。② 具有由一個(gè)苯環(huán)和一 個(gè)七元亞胺內(nèi)酰胺環(huán) 拼合而成的苯二氮卓 母核。,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型(2),③ 氯氮卓Chlordiazepoxide(又名利眠寧Librium)是本類中第一個(gè)用于臨床的藥物,副作用小
3、④ 經(jīng)構(gòu)效關(guān)系研究,得到地西泮Diazepam(又名安定Valium),及一系列同型藥物,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型(3),⑤ 在1, 2位上拼合三唑環(huán),增加代謝穩(wěn)定性及與受體親合力,作用增強(qiáng),1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型(4),⑥ 以噻吩代替苯環(huán),保留安定作用,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型(5),⑦ 在1, 2位上拼合咪唑環(huán),起效快,作用短,堿性較強(qiáng),咪達(dá)唑侖Midazolam
4、 氯普唑侖Loprazolam,1). 苯二氮卓類藥物的發(fā)展及結(jié)構(gòu)類型(6),⑧ 在4, 5位上拼合四氫噁唑環(huán),得生物前體藥物,苯二氮卓類藥物的結(jié)構(gòu)類型,2). 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系(1),A環(huán)7位引入吸電子取代基,活性增強(qiáng),順序?yàn)镹O2﹥CF3﹥Br﹥Cl在6、8或9位引入這些取代基則活性降低苯環(huán)被其他芳雜環(huán)如噻吩、吡啶等取代,仍有較好活性,2). 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系(2),B環(huán)(1)* 是活性必需結(jié)構(gòu)*
5、 1位N上可以引入甲基、二乙胺乙基、環(huán)丙甲基等基團(tuán)* 2位羰基氧以硫取代,或變?yōu)榧装坊?,活性下?2). 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系(3),B環(huán)(2)* 3位引入羥基使毒性下降* 4, 5位雙鍵飽和,活性下降* 5位苯環(huán)專屬性很高,代以其他基團(tuán)則活性降低* 1, 2位或4, 5位拼合雜環(huán)可提高活性,2). 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系(4),C環(huán)* 是活性必需結(jié)構(gòu)* 2′位引入吸電子基,活性增強(qiáng) Cl﹥F﹥Br﹥NO2﹥
6、CF3﹥H * 其他取代基無論引入到2’、 3’或4’位,均使活性降低,2). 苯二氮卓類藥物的構(gòu)效關(guān)系(5),3位手性中心與B環(huán)構(gòu)象,對(duì)映體活性強(qiáng)弱,3). 苯二氮卓類藥物的作用機(jī)理,中樞神經(jīng)抑制性遞質(zhì)?-氨基丁酸(GABA),作用于GABA受體(配體依賴性Cl-通道),使與其偶聯(lián)的Cl-通道開放增多, Cl-進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)增加,產(chǎn)生超極化而致中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制苯二氮卓受體與GABA受體復(fù)合當(dāng)苯二氮卓類藥物占據(jù)苯二氮卓受體時(shí),促進(jìn)GA
7、BA與其受體的結(jié)合,使Cl-通道開放的頻率增加,產(chǎn)生中樞抑制的藥理作用。,4). 苯二氮卓類藥物的體內(nèi)代謝,5). 苯二氮卓類藥物的理化通性,空氣中穩(wěn)定,酸、堿中受熱水解,6). 苯二氮卓類藥物的代表藥物(1),地西泮 Diazepam口服后,胃液中4,5位水解開環(huán);腸道內(nèi)又閉環(huán)成原藥。1位去甲基及3位羥基化的代謝產(chǎn)物奧沙西泮仍有活性,Chemical name of Diazepam,7-Chloro-1,3-dihy
8、dro-1-methyl-5-phenyl-2H-1,4-benzodiazepin-2-one,3H- or 1H-1,4-Benzodiazepine,1,2-Dihydro-3H-2,3-Dihydro-1H- 1,4-benzodiazepine1,3-Dihydro-2H-,6). 苯二氮卓類藥物的代表藥物(2),Diazepam的合成路線,4.2 鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics,苯二氮卓類藥物
9、Benzodiazepines巴比妥類藥物 Barbiturates其它類藥物,2. 巴比妥類藥物 Barbiturates,結(jié)構(gòu)分類構(gòu)效關(guān)系體內(nèi)代謝理化通性代表藥物:苯巴比妥,1). 巴比妥類藥物的結(jié)構(gòu),巴比妥酸 Barbituric acid 巴比妥類 Barbiturates,2). 巴比妥類藥物的分類(1),2). 巴比妥類藥物的分類(2),2). 巴比妥類藥物的分類(3),2). 巴比妥類藥物的分類(
10、4),3). 巴比妥類藥物的構(gòu)效關(guān)系,酸性解離常數(shù)對(duì)藥物作用的影響脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響,酸性解離常數(shù)對(duì)藥物作用的影響,脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響(1),lgP值~2.0的藥物,易于透過血腦屏障5位上需有兩個(gè)親脂性取代基,且取代基的碳原子總數(shù)為4-10烯烴取代,體內(nèi)易氧化,作用時(shí)間短引入鹵素,增強(qiáng)作用;引入OH,NH2,RNH,CO,COOH,SO3H等,作用喪失,脂水分配系數(shù)對(duì)藥物作用的影響(2),酰胺N上引入甲基,增
11、加脂溶性,降低酸性;若兩個(gè)酰胺N上均引入烷基,則轉(zhuǎn)為驚厥作用2位羰基氧以硫代替,脂溶性增加,進(jìn)入CNS快,起效快;同時(shí)也易于再分部到其他組織,持續(xù)作用時(shí)間短。若為2,4-二硫或2,4,6-三硫代物,則作用降低或消失,4). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物作用的影響(1),5位取代基的生物氧化(1),4). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物作用的影響(2),5位取代基的生物氧化(2),4). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物作用的影響(3),5位取代基的生物氧化(
12、3),4). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物作用的影響(4),酶促水解開環(huán),4). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物作用的影響(5),脫硫,4). 巴比妥類代謝過程對(duì)藥物作用的影響(6),N-脫烴基,5). 巴比妥類藥物的理化通性,互變異構(gòu)性酸性易水解性,巴比妥類藥物的互變異構(gòu),內(nèi)酰胺 Lactam 內(nèi)酰亞胺 Lactim,Barbituric acid Monolactim Dilactim
13、Trilactim,巴比妥類藥物的酸性,巴比妥類的酸性取決于分子中取代基的數(shù)目。未取代、1-取代、5-單取代、1,3-雙取代和1,5-雙取代都具強(qiáng)酸性。5,5-雙取代呈弱酸性,能溶于氫氧化鈉或碳酸鈉溶液中形成鈉鹽,但不溶于碳酸氫鈉溶液。,巴比妥類藥物的不穩(wěn)定性,易水解開環(huán),速度及產(chǎn)物取決于pH及溫度。隨pH及溫度的升高,水解加速,巴比妥類藥物的使用限制,療效確實(shí),生產(chǎn)簡(jiǎn)便,歷史悠久停藥反跳成癮性肝酶誘導(dǎo)活性,耐藥過量引起中毒,甚
14、至死亡,鎮(zhèn)靜催眠藥 Sedative-hypnotics,苯二氮卓類藥物 Benzodiazepines巴比妥類藥物 Barbiturates其它類藥物,3. 其它類鎮(zhèn)靜催眠藥(1),醛類氨基甲酸酯類喹唑酮類吡咯酮類咪唑并吡啶類-選擇性作用于中樞苯二氮卓受體亞型BZR1,咪唑并吡啶類,唑吡坦 Zolpidem,3. 其它類鎮(zhèn)靜催眠藥(2),內(nèi)源性促睡眠物質(zhì)?促睡眠肽 Delta sleep inducing peptide
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