直腸給藥吸收

1、1,非口服給藥的吸收,藥劑教研室,2,Main contents,第一節(jié) 注射給藥第二節(jié) 皮膚給藥第三節(jié)黏膜給藥的藥物吸收1. 口腔粘膜給藥2. 鼻粘膜給藥3. 肺部給藥4. 直腸與陰道給藥第四節(jié) 眼部給藥,3,第一節(jié) 注射給藥,注射劑除有時(shí)注入關(guān)節(jié)腔內(nèi)或神經(jīng)叢產(chǎn)生局部作用外，通常多用于發(fā)揮全身作用，是重要的臨床應(yīng)用劑型。 一般注射給藥吸收速度快，生物利用度高?？杀荛_胃腸道的影響。一些口服不吸收或在胃腸道降解的

2、藥物，常以注射方式給藥一些不能口服的患者，如昏迷或者不能吞咽的患者，也常采用注射給藥。,一、注射給藥的途徑與藥物吸收,藥物以注射的形式幾乎可以對(duì)任意器官給藥,但最常見的注射給藥途徑有:靜脈注射、動(dòng)脈注射、皮內(nèi)注射、皮下注射、肌肉注射、關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射和脊髓腔注射等1.靜脈注射靜脈注射其生物利用度可看作為100%，實(shí)際上在注射結(jié)束的同時(shí)，血藥濃度已達(dá)最高,但是存在“肺首過效應(yīng)”,5,是將藥物注射到骨骼肌中。肌內(nèi)注射存在吸收過程，藥物先經(jīng)

3、注射部位的結(jié)締組織擴(kuò)散，再經(jīng)毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)，所以藥物的起效比靜脈注射稍慢。,2.肌內(nèi)注射,6,3.皮下與皮內(nèi)注射 （1）皮下注射 將藥物注射到疏松的皮下組織中。由于皮下組織血管少，血流速度低，藥物吸收較肌肉注射慢，甚至比口服慢。需延長藥物作用時(shí)間時(shí)可采用皮下注射。（2）皮內(nèi)注射 將藥物注入真皮下。吸收差，只適用于診斷與過敏試驗(yàn)。4.動(dòng)脈內(nèi)給藥 將藥物直接注入動(dòng)脈血管內(nèi)，不存在吸收過程和肺首過效應(yīng)。可使藥物靶

4、向特殊組織或器官。較少使用。,7,5.腹腔注射 藥物經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，可能影響藥物的生物利用度。6.鞘內(nèi)注射 將藥物直接注射到椎管內(nèi)，可克服血腦屏障，使藥物向腦內(nèi)分布。 由此可知，藥物以靜脈注射于血管中吸收最快，從肌肉注射部位的吸收次之，而以血管少的皮下注射部位的吸收最慢。,8,二、影響藥物吸收的因素,血管外注射的藥物吸收受藥物的理化性質(zhì)、制劑處方組成及機(jī)體的生理因素影響。,9,1.生理因素,(1)注射部位的血流狀態(tài)是

5、主要影響因素。注射部位血流狀態(tài)影響藥物的吸收速度，如血流量三角肌>大腿外側(cè)肌>臀大肌，吸收速度也是三角肌>大腿外側(cè)肌>臀大肌。淋巴流速則影響水溶性大分子藥物或油性注射液的吸收。局部熱敷、運(yùn)動(dòng)等可使血流加快，能促進(jìn)藥物的吸收。,10,(2).注射給藥的首過效應(yīng)在注射部位或其附近，能受非特異性水解酶等影響而分解的藥物，即產(chǎn)生首過效應(yīng)的藥物，即使不通過肝臟，其吸收速度以及吸收以后組織內(nèi)的藥物分布，亦可受到

6、嚴(yán)重的影響。如海他西林(Hetacillin)肌注后30min內(nèi)，只存有少量原形藥物，大部分變成了氨芐青霉素，其血藥濃度高峰比直接注射氨芐青霉素延遲1～2h出現(xiàn)。,11,二、影響藥物吸收的因素,2.理化性質(zhì)影響無論肌注或皮下注射，在注射部位附近都有充分的血液或淋巴液循環(huán)。注射的藥物一旦分布到結(jié)締組織后，即向循環(huán)系統(tǒng)運(yùn)行。,12,采用何種途徑吸收，取決于藥物理化性質(zhì)如分子量。分子量小的藥物既能進(jìn)入毛細(xì)管，也能進(jìn)入毛細(xì)淋巴管，由于血流

7、量大大超過淋巴流量，藥物幾乎全部由血管轉(zhuǎn)運(yùn)。分子量大的藥物難以通過毛細(xì)血管的內(nèi)皮細(xì)胞和毛細(xì)血管壁上的微孔，主要通過淋巴吸收。但對(duì)于混懸型注射劑，藥物的溶解速度受油水分配系數(shù)和解離度影響。體液中含有蛋白質(zhì)等大分子，它們可能與藥物結(jié)合，使擴(kuò)散通過生物膜的游離藥物濃度降低。,13,3.劑型因素溶液型注射劑：有些難溶性藥物，加入乙醇、丙二醇、甘油等非水溶劑。一些藥物的pH常被調(diào)節(jié)而偏離生理?xiàng)l件滲透壓也會(huì)影響血管外注射溶劑影響 油為溶

8、媒、高分子附加劑混懸型注射劑乳劑型注射劑微粒型注射劑,14,第二節(jié) 皮膚給藥的藥物吸收,特點(diǎn)：皮膚外用制劑如軟膏劑、硬膏劑等主要用于皮膚表面，起保護(hù)皮膚與局部治療作用。經(jīng)皮吸收作為全身給藥途徑也有很多研究一、皮膚的結(jié)構(gòu)與藥物的轉(zhuǎn)運(yùn)皮膚是人體最大、最重要的器官之一。成人皮膚總面積為1.8～2.0 m2，占體重的14%～16%。皮膚主要由表皮（epidermis）、真皮（dermis）和皮下組織（subcutaneous ti

9、ssue）組成，還有附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）。皮膚表面有一層脂質(zhì)稱表面類脂（skin surface lipids），主要來源于皮脂腺的分泌和皮膚脫落的表皮細(xì)胞。除此外皮膚表面還有成纖維細(xì)胞分泌的糖蛋白及微生物。,15,皮膚的基本結(jié)構(gòu),16,1．表皮,角質(zhì)層和活性表皮層合稱表皮，角質(zhì)層與體外環(huán)境直接接觸，厚度依身體不同部位而異，是藥物滲透的主要屏障。角質(zhì)層中的親脂區(qū)幾乎全部由飽和脂質(zhì)組成， 水和多數(shù)化合物難以透過。活性表皮處

10、于角質(zhì)層和真皮之間，由活細(xì)胞組成，細(xì)胞膜具脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)，細(xì)胞內(nèi)主要是水性蛋白質(zhì)溶液，某些情況下，這種水性環(huán)境可能成為脂溶性藥物的滲透屏障動(dòng)脈、靜脈、淋巴管分支分布于從真皮-皮下組織的接合處至表皮與真皮間基底膜之間.,17,2．真皮真皮位于表皮和皮下脂肪組織之間。皮膚附屬器（毛囊、汗腺、皮脂腺）存在于其中。真皮之中還存在著豐富的毛細(xì)血管網(wǎng)，透皮貼劑的主要吸收部位在真皮。此外，真皮內(nèi)尚含有大量電解質(zhì)和水分，并有豐富神經(jīng)

11、末梢。,18,3．皮膚附屬器 皮膚附屬器包括毛囊、汗腺、皮脂腺，為透皮吸收次要途徑。但一些離子型藥物和水溶性藥物，難于通過富含類脂的角質(zhì)層，皮膚附屬器是該類型藥物通過皮膚的主要通道。4．皮下組織皮下組織是一種脂肪組織，主要成分為六種脂肪酸：肉豆蔻酸、油酸、硬脂酸、亞麻二烯酸和十六碳烯酸。皮下組織可作為脂溶性藥物的貯庫。,19,2. 藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn),藥物應(yīng)用到皮膚上后，首先從制劑中釋放到皮膚表面，溶解的藥物分配進(jìn)入角質(zhì)層

12、，擴(kuò)散通過角質(zhì)層到達(dá)活性表皮的界面，再分配進(jìn)入水性的活性表皮，繼續(xù)擴(kuò)散到達(dá)真皮，被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入血液循環(huán)。,20,2. 藥物在皮膚內(nèi)的轉(zhuǎn)運(yùn),藥物經(jīng)皮吸收的機(jī)制主要是通過皮膚表面的藥物濃度與皮膚深層的藥物濃度之差為動(dòng)力,以擴(kuò)散方式進(jìn)行轉(zhuǎn)運(yùn)藥物滲透通過皮膚吸收進(jìn)入體循環(huán)的途徑有兩條,21,藥物通過皮膚吸收途徑,22,表皮途徑即透過角質(zhì)層和表皮進(jìn)入真皮被毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)， 這是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。在這條途徑中， 藥物有兩種

13、途徑擴(kuò)散通過角質(zhì)層(1)穿過角質(zhì)層細(xì)胞到達(dá)活性表皮 (2)也可以通過角質(zhì)層細(xì)胞間到達(dá)活性表皮。由于角質(zhì)層細(xì)胞擴(kuò)散阻力大 ， 所以，藥物分子主要由細(xì)胞間擴(kuò)散通過角質(zhì)層。,23,藥物通過皮膚的另一條途徑是通過皮膚附屬器吸收 ， 即通過毛囊、皮脂腺和汗腺。藥物通過皮膚附屬器的穿透速度要比表皮途徑快 ， 但皮膚附屬器在皮膚表面所占的面積只有 0.1% 左右 ， 因此，通過皮膚附屬器不是藥物經(jīng)皮吸收的主要途徑。,24,影響藥物經(jīng)

14、皮吸收的因素,1.生理因素的影響,不同性別、不同年齡、不同部位的皮膚透皮吸收性能不同，正常皮膚與病變皮膚亦有較大差異。藥物的經(jīng)皮吸收存在著個(gè)體差異 ， 不同個(gè)體相同解剖部位的皮膚滲透性可能相差很大。,25,人種之間皮膚滲透性的差異可能存在。白人皮膚對(duì)刺激物的反應(yīng)較黑人強(qiáng) ， 在白人和黑人的前臂皮膚上使用組胺 ，白人的皮膚較快地出現(xiàn)蕁麻疹反應(yīng) ，這可解釋為白人皮膚滲透性大；同樣，14C 氟輕松在黑人皮膚中的滲透性小于在白人皮

15、膚中的滲透性。嬰兒沒有發(fā)達(dá)的角質(zhì)層，皮膚的滲透性比較大。,26,皮膚水化能改變皮膚滲透性。水化的角質(zhì)層密度降低，滲透性變大。,角質(zhì)層中角蛋白與水有一定結(jié)合能力 ， 角質(zhì)層吸收水分后使皮膚水化 ， 引起角質(zhì)層細(xì)胞膨脹 ， 使結(jié)構(gòu)變得疏松 ， 皮膚滲透性變大。,27,此外皮膚表面寄生許多微生物，對(duì)藥物有降解作用。皮膚對(duì)藥物有代謝作用，藥物在酶的作用下發(fā)生氧化、水解、結(jié)合和還原等。藥物在經(jīng)皮吸收過程中可能會(huì)在皮膚內(nèi)產(chǎn)生積蓄,2

16、8,環(huán)境相對(duì)濕度亦可能影響角質(zhì)層含水量。在非常低的相對(duì)濕度下，皮膚變得干燥、無彈性 ， 當(dāng)環(huán)境相對(duì)濕度高時(shí)皮膚變軟。皮膚的屏障作用在皮膚病變時(shí)發(fā)生破壞潰瘍、破損或燒傷等創(chuàng)面上的滲透性可能增加數(shù)倍至數(shù)十倍,29,2. 劑型因素,(1) 藥物理化性質(zhì)的影響1．分子量的影響 低分子量的小分子藥物容易透皮吸收，即小分子滲透比大分子快，相對(duì)分子質(zhì)量在600以上時(shí)不滲入，故以皮膚吸收適于分子量小的物質(zhì)。2．熔點(diǎn)的影響 由于藥物經(jīng)皮的

17、給藥動(dòng)力學(xué)過程主要是被動(dòng)擴(kuò)散過程，低熔點(diǎn)的藥物濃度高，因此，低熔點(diǎn)的藥物容易透過皮膚。,30,3．藥物分子形式的影響分子型的藥物較易透皮吸收，離子型的藥物不易透皮吸收。4．油/水分配系數(shù)的影響用于透皮吸收的藥物在水中及在油中的溶解度最好比較接近。一般來說，透皮系數(shù)開始隨油/水分配系數(shù)的增大而增大，但油/水分配系數(shù)大到一定程度時(shí)，透皮系數(shù)反而下降。,31,5．藥物濃度的影響皮膚吸收藥物的量，一般受藥物在賦形劑中濃度變化的影響，

18、濃度越高，單位體積藥物分子密度越大，相對(duì)滲透壓越大，吸收通透越好。,32,(2) 給藥系統(tǒng)的性質(zhì),劑型能很大程度上影響藥物釋放性能，藥物從給藥系統(tǒng)中越容易釋放，越有利于藥物吸收。一般凝膠劑、乳劑型軟膏中藥物釋放較快 , 骨架型經(jīng)皮貼片中藥物釋放較慢。利用脂質(zhì)體作為經(jīng)皮給藥制劑的載體可能起到某些特殊效果各種透皮制劑系統(tǒng)都設(shè)計(jì)有一定釋藥速率。,33,,兩種丁丙諾啡透皮給藥系統(tǒng)所產(chǎn)生的血藥濃度曲線圖○－ 貯庫為水凝膠介質(zhì)； ●

19、 － 貯庫為含醇凝膠介質(zhì),34,3. 吸收促進(jìn)劑的影響,由于大部分藥物透皮速率不能滿足治療要求，因此，許多經(jīng)皮給藥系統(tǒng)使用了吸收促進(jìn)劑。吸收促進(jìn)劑種類繁多，促吸收能力各有不同，因此，處方中選用何種吸收促進(jìn)劑以及吸收促進(jìn)劑的量是影響經(jīng)皮給藥系統(tǒng)中藥物透皮速率的主要因素。褪黑激素貼片研究過程中發(fā)現(xiàn)，以Eudragit E100為粘附聚合物材料時(shí)，使用不同種類的透皮吸收促進(jìn)劑的貼片，其體外釋藥速率相差不大，但對(duì)皮膚的滲透性不同。,35,4

20、.離子導(dǎo)入法,離子導(dǎo)入法是通過在皮膚上應(yīng)用適當(dāng)?shù)闹绷麟姸黾铀幬锓肿油高^皮膚進(jìn)入機(jī)體的過程。藥物分子在水溶液中其大分子往往呈膠體微粒狀態(tài)，或因分子結(jié)構(gòu)中所帶基團(tuán)或電負(fù)性不同而帶電荷。在電場作用下，帶電荷的藥物微粒就向異性化方向移動(dòng)。經(jīng)皮離子導(dǎo)入就是利用這個(gè)原理使藥物離子或微粒進(jìn)入體內(nèi)。離子導(dǎo)入既可以發(fā)揮局部治療作用，也可以發(fā)揮全身治療作用。既可以用于小分子離子型藥物，也可以用于大分子藥物，如胰島素、血壓加壓素等。,36,特點(diǎn),離子導(dǎo)入

21、途徑： 皮膚附屬器(毛囊、汗腺、皮脂腺)離子導(dǎo)入促進(jìn)非離子型藥物的吸收：電場增加了水對(duì)皮膚的滲透性，增強(qiáng)了皮膚水化程度影響因素：藥物解離性質(zhì)、藥物濃度、介質(zhì)pH值；電流強(qiáng)度、通電時(shí)間、脈沖電流、離子電極。,37,離子導(dǎo)入示意圖,38,超聲導(dǎo)入法即超聲波法,是用超聲波促進(jìn)藥物經(jīng)皮穿透(或吸收)的方法。超聲促進(jìn)藥物吸收的作用機(jī)制主要有兩方面：（1）超聲波可能改變皮膚角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)；（2）將皮膚附屬器作為藥物的傳遞透過通道。,5.

22、 超聲導(dǎo)入技術(shù)的應(yīng)用,39,第三節(jié) 黏膜給藥的藥物吸收一、口腔粘膜給藥,口腔黏膜給藥是指藥物經(jīng)口腔黏膜吸收后直接進(jìn)入循環(huán)系統(tǒng)的給藥方法可發(fā)揮局部或全身治療作用自1847年發(fā)現(xiàn)硝酸甘油可經(jīng)口腔粘膜吸收進(jìn)入人體血液循環(huán)系統(tǒng)，激發(fā)了人們開發(fā)研究口腔用制劑的熱情。,40,（一）口腔黏膜的結(jié)構(gòu)與生理及給藥特征人口腔黏膜主要可分為四層結(jié)構(gòu)：上皮層、基底層、固有層和黏膜層。口腔黏膜表面有一種膠狀的黏液，覆蓋于整個(gè)口腔內(nèi)，與黏膜細(xì)胞表面相連。

23、流經(jīng)口腔黏膜的血液經(jīng)舌靜脈、面靜脈和后腭靜脈進(jìn)入頸內(nèi)靜脈，可繞過肝臟首過作用。同時(shí)可避開胃腸道的降解作用另外，唾液的沖洗作用可能影響藥物吸收，口腔中酶、pH和滲透壓也會(huì)影響藥物吸收口腔黏膜有諸多滲透屏障，主要分為上皮屏障和酶降屏障。,41,(二)影響口腔黏膜吸收的因素（一）生理因素角質(zhì)化上皮構(gòu)成口腔保護(hù)屏障，外來物質(zhì)很難透過。頰粘膜和舌下粘膜的上皮均未角質(zhì)化，有利于藥物全身吸收。其它可能作為口腔給藥的粘膜為齒齦和硬腭粘

24、膜，上皮為角質(zhì)化組織。,42,藥物滲透性能順序?yàn)樯嘞抡衬ぉ冾a粘膜﹥牙齦、硬腭粘膜。另外，唾液的沖洗作用可能影響藥物吸收，口腔中酶、pH和滲透壓也會(huì)影響藥物吸收?？谇徽衬ぷ鳛槿碛盟幫緩街饕割a粘膜吸收和舌下粘膜吸收。一般認(rèn)為口腔粘膜滲透性能界于皮膚和小腸粘膜之間。,43,口腔黏膜吸收以被動(dòng)擴(kuò)散為主,低分子量的水溶性藥物主要通過細(xì)胞間通道穿過口腔黏膜;由于口腔黏膜細(xì)胞間存在類脂質(zhì)成分,一些脂溶性藥物也能經(jīng)過細(xì)胞間通過黏膜吸收.

25、低分子量的脂溶性藥物可經(jīng)過細(xì)胞內(nèi)通道被動(dòng)擴(kuò)散通過黏膜,但藥物必須透過上皮細(xì)胞的多層結(jié)構(gòu)才能到達(dá)毛細(xì)血管.,44,（二）劑型因素舌下給藥吸收,舌下粘膜滲透能力強(qiáng)，藥物吸收迅速，給藥方便，許多口服首過作用強(qiáng)或在胃腸道中易降解的藥物，如甾體激素、硝酸甘油、二硝酸異山梨酯舌下給藥生物利用度顯著提高。易受唾液沖洗作用影響，保留時(shí)間短是舌下給藥的主要缺點(diǎn)。因而舌下片劑要求藥物溶出速度快，劑量小，作用強(qiáng)。,45,頰粘膜給藥吸收,頰黏膜表面積較大

26、，但藥物滲透能力比舌下黏膜差，一般藥物吸收和生物利用度不如舌下粘膜。藥物通過口腔黏膜吸收大多屬于被動(dòng)擴(kuò)散大多數(shù)弱酸和弱堿類藥物的口腔粘膜吸收與其分配系數(shù)成正比，遵循pH-分配假說。,46,吸收促進(jìn)劑,由于頰黏膜滲透性能相對(duì)較差，制劑處方中常加入吸收促進(jìn)劑?？谇火つの沾龠M(jìn)劑與透皮吸收促進(jìn)劑以及其它一些粘膜吸收促進(jìn)劑相似，最常應(yīng)用的吸收促進(jìn)劑有：金屬離子螯合劑、脂肪酸、膽酸鹽、表面活性劑、羧鏈孢酸、羧酸等。,47,三、口腔黏膜給藥

27、的研究方法,體外法：采用動(dòng)物如狗、豬、家兔、恒河猴等動(dòng)物的口腔黏膜進(jìn)行。其中豬的較為常用　體內(nèi)法　口腔灌流給藥裝置　在體擴(kuò)散池,48,二、鼻腔給藥,鼻黏膜給藥（intranasal administration）系指將藥物制成供鼻腔內(nèi)使用，產(chǎn)生局部作用或經(jīng)鼻粘膜吸收發(fā)揮全身作用的制劑。近年來，在藥物制劑領(lǐng)域內(nèi)，人們致力于通過鼻黏膜給藥而使藥物發(fā)揮全身治療作用。,49,鼻用制劑,在人們以往的印象中，似乎鼻腔給藥只能用來治療鼻炎等

28、局部疾病，而實(shí)際上鼻腔作為全身治療的給藥途徑，在祖國醫(yī)學(xué)中已具有悠久歷史，漢代《傷寒雜病論》即開鼻藥治療急癥之先河，其治"卒死"系以"韭?lián)v汁，灌鼻中"，開竅回蘇，《本草綱目》中用巴豆油紙拈，燃煙熏鼻，治療中風(fēng)痰厥、氣厥、中毒等病癥。,50,鼻粘膜給藥的特點(diǎn),鼻粘膜給藥制劑具有以下的優(yōu)點(diǎn)： 1.滲透性高：鼻上皮細(xì)胞下有豐富的毛細(xì)血管和豐富的毛細(xì)淋巴網(wǎng)。鼻腔黏膜上并有眾多的細(xì)微絨毛，可以大大增加藥

29、物的有效面積，因此藥物吸收迅速，滲透性高，有利于全身吸收。,51,2．可避免肝首過效應(yīng)：藥物經(jīng)鼻腔毛細(xì)血管進(jìn)入體循環(huán)，不經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，可避免肝首過效應(yīng)。胃腸道中容易破壞的藥物，極性大而胃腸道難于吸收的藥物，鼻粘膜都能很好的吸收，分子量大的多肽類、蛋白類藥物，也能在吸收促進(jìn)劑的存在下較好地吸收；3. 吸收程度和速度有時(shí)可與靜脈注射相當(dāng)4．用藥方便，易于被患者接受，便于自己用藥。故該給藥系統(tǒng)引起人們的極大關(guān)注。,52,一、鼻腔結(jié)構(gòu)

30、特點(diǎn),,人鼻腔粘膜表面積為150cm2，在呼吸區(qū)內(nèi)粘膜表層上皮細(xì)胞皆有許多微纖毛，與小腸絨毛相似，可增加藥物吸收的有效面積，鼻粘膜上皮下層有豐富的毛細(xì)血管及淋巴毛細(xì)管，能使藥物迅速吸收進(jìn)入循環(huán)。鼻粘膜被認(rèn)為是防止抗原侵襲的第一道防線，因此鼻腔給藥對(duì)通過呼吸道感染的疾病發(fā)揮著優(yōu)勢。,53,成人鼻腔分泌物的正常pH值為5.5~6.5，含有多種酶類，但與消化道比較，鼻腔中藥物代謝酶種類較少，活性較低。鼻粘膜極薄，粘膜內(nèi)毛細(xì)血管豐富

31、，藥物吸收后直接進(jìn)入大循環(huán)，可避免肝臟的首過作用及藥物在胃腸道中的降解。有些藥物如孕酮經(jīng)鼻粘膜給藥生物利用度與靜脈給藥相當(dāng)。,54,鼻腔給藥的藥物不經(jīng)胃腸道而直達(dá)作用部位，很少量的藥物即可達(dá)較高的血藥濃度。一般僅需口服藥物劑量的1/10或1/15左右。因而使藥物的毒副作用下降。如當(dāng)支氣管痙攣時(shí)吸入沙丁胺醇能直接迅速解除呼吸困難，口服一般為2－4mg而吸入僅需100μg。,55,缺點(diǎn),藥物在鼻腔粘膜內(nèi)的滯留時(shí)間短。鼻腔纖毛具有較快

32、的清除功能，可大大縮短藥物在鼻粘膜的滯留時(shí)間。如何增加藥物在鼻腔粘膜內(nèi)的滯留時(shí)間是鼻腔制劑研究的關(guān)鍵。研究發(fā)現(xiàn)，使用具有生物粘附性的親水凝膠或微球制劑可以有效增加藥物的滯留時(shí)間。,56,另外，感冒、過敏性及慢性鼻炎改變藥物在鼻腔清除速度，用等劑量藥物鼻腔噴霧，生物活性高于滴鼻，原因是噴霧藥物分布在整個(gè)鼻腔，滴鼻多數(shù)停留在非纖毛區(qū)，這都是鼻腔給藥應(yīng)該考慮的問題。,57,影響鼻粘膜吸收的因素（一）生理因素,（1）吸收途徑 鼻黏膜

33、吸收存在經(jīng)細(xì)胞的脂質(zhì)通道和細(xì)胞間的水性孔道兩種吸收途徑。其中以脂質(zhì)途徑為主，脂溶性藥物易吸收，生物利用度一般可接近靜脈注射。但是許多親水性藥物或離子型藥物從鼻黏膜吸收也比其他部位黏膜好，表明鼻黏膜上水性孔道分布比較豐富,58,（2） 鼻腔pH 成人鼻腔分泌物的正常pH值為5.5~6.5，但黏液少，緩沖能力差。（3）鼻腔血液循環(huán) 鼻黏膜極薄，黏膜內(nèi)毛細(xì)血管豐富，藥物吸收后直接進(jìn)入體循環(huán)，可避免肝臟的首過效應(yīng)及藥物在胃腸道中的降解（

34、4）鼻腔分泌物鼻腔分泌物含有多種酶類，活性最高的為氨基肽酶。但與消化道比較，鼻腔中藥物代謝酶種類較少，活性較低。（5）鼻腔纖毛具有較快的清除功能，可大大縮短藥物在鼻粘膜的滯留時(shí)間。,59,影響鼻粘膜吸收的因素（二）劑型因素,1．藥物的脂溶性與解離度 藥物從鼻粘的吸收符合一級(jí)速度過程，且屬被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制，遵循pH—分配假說。親脂性藥物吸收較好，未解離藥物易透過鼻粘膜，而離子型藥物則不易透過。,60,2．藥物的分子量和粒子大

35、小,水溶性藥物能通過微孔途徑而吸收，分子量大于1000，吸收明顯降低，應(yīng)用吸收促進(jìn)劑后，分子量6000的藥物也能獲得較好吸收。不溶性藥物粒子的大小影響其在鼻腔的分布位置，從而影響吸收。粒徑大于50μm的粒子一進(jìn)入鼻腔即沉積，不能達(dá)到鼻粘膜的主要吸收部位；小于2μm的粒子則有可能被氣流帶入肺中；粒徑在2～20μm的粒子能到達(dá)吸收主要部位，吸收較好。,61,,3．吸收促進(jìn)劑 吸收促進(jìn)劑能增加藥物在鼻粘膜的吸收大多數(shù)多肽蛋白質(zhì)類藥

36、物鼻黏膜吸收生物利用度較差，可通過一些吸收促進(jìn)劑來增加其對(duì)鼻黏膜的穿透作用。另一重要影響因素是藥物在鼻粘膜的滯留時(shí)間。,62,三、 肺部給藥,局部作用和全身作用劑型有氣霧劑、霧化劑和粉末吸入劑,63,近年來，隨著對(duì)肺功能以及哮喘、肺氣腫、慢性阻塞性肺病和囊性纖維化等疾病的深入了解，人們已認(rèn)識(shí)到肺吸入給藥是治療上述疾病較為簡單有效的給藥途徑。目前，肺部吸入給藥系統(tǒng)已越來越多的應(yīng)用于蛋白質(zhì)和多肽類藥物的全身或局部給藥。,64,呼吸

37、器官由口、鼻、咽喉、氣管、支氣管、肺組成,呼吸器官的生理特征,65,吸入氣霧劑通過肺部吸收，吸收速度是很快的，不亞于靜脈注射。如異丙腎上腺素氣霧劑每次噴射一個(gè)劑量，吸入后1-2分鐘即起平喘作用。肺部吸收迅速的原因是由于1．肺部具有巨大的可供吸收的表面積肺泡是人體進(jìn)行氣血交換的場所。人的肺泡總量有3-4億個(gè)，肺泡總面積達(dá)100m2。,66,肺泡由單層扁平上皮細(xì)胞構(gòu)成，厚度僅0.1～0.5μm,細(xì)胞間隙存在致密的毛細(xì)血管。,67,2．

38、具有十分豐富的毛細(xì)血管和肺泡接觸的毛細(xì)血管總面積達(dá)100m2，肺泡表面到毛細(xì)血管的距離1μm。 3．血液通過肺循環(huán)的量很大自心臟輸出的血液幾乎全部通過肺。,4.能避免肝臟的首過效應(yīng)，酶活性較低，尤其適用于蛋白質(zhì)和多肽藥物的給藥,68,生理因素藥物的理化性質(zhì)制劑因素,影響肺部藥物吸收的因素,69,1.藥物粒子在氣道中的沉積 肺部給藥的藥物首先要在肺部沉積，然后溶出發(fā)揮局部治療作用或吸收進(jìn)入體循環(huán)。吸入粒子在氣道中的沉淀主要受

39、三方面因素的影響：氣溶膠劑的特性、肺通氣參數(shù)和呼吸道生理構(gòu)造。沉積效率是上述影響因素的函數(shù).藥物粒子在氣道內(nèi)的沉積過程,機(jī)理(1)慣性碰撞(2)沉降 (3)擴(kuò)散,70,粒子沉降效率受呼吸道局部幾何形狀、粒子特性參數(shù)及氣流特征的影響.當(dāng)某一特定患者使用某一特定吸入劑時(shí),肺部形態(tài)及藥物的性質(zhì)均已決定,只有呼吸參數(shù)可調(diào)節(jié).呼吸的氣流 粒子的沉積率與呼吸量成正比與頻率成反比。,71,,2．微粒大小微粒大小是主要影響因素。粒子（或霧滴

40、）太大容易沉積在呼吸道粘膜上，吸收少而慢；太小則隨呼氣排出，在肺部的沉積率很低。,72,,＞10μm，沉積在上呼吸道中并很快被清除 2～10μm，支氣管與細(xì)支氣管 其中：8μm，50％喉部； 3～5μm，下呼吸道 2～3μm，肺泡 ＜0.5μm，易通過呼吸排出 一般，吸入氣霧劑的微粒大小在0.5～7.0μm最適宜吸入的藥物應(yīng)能溶解在黏液中,

41、73,3．生理因素,呼吸道氣官壁上的纖毛運(yùn)動(dòng)可使停留在該部位的異物在幾小時(shí)內(nèi)被排出。呼吸道越往下，纖毛運(yùn)動(dòng)越弱。藥物到達(dá)肺深部的比例越高，被纖毛運(yùn)動(dòng)清除的量越小。不同治療目的的藥物，要求達(dá)到不同部位。如：支氣管擴(kuò)張劑（沙丁胺醇，茶堿）和治療哮喘藥（色苷酸鈉、皮質(zhì)激素），要求達(dá)到下呼吸道；抗生素類藥物（青霉素等）和抗病毒藥物，要求停留在呼吸道感染處，如肺泡需要發(fā)揮全身治療作用的藥物，如胰島素，藥物應(yīng)該到達(dá)肺泡，并在吸收局部停留足夠

42、長的時(shí)間，使藥物能夠吸收入血，產(chǎn)生治療作用。,74,呼吸道的直徑對(duì)藥物粒子到達(dá)的部位有影響隨著支氣管分支增加和氣道方向改變，藥物粒子向肺深部運(yùn)動(dòng)中，易因碰撞等原因而被截留裝置也有影響患者使用方法也有影響,75,4．藥物的性質(zhì),藥物在肺部的吸收屬于被動(dòng)擴(kuò)散，藥物分子的脂溶性在其中起著重要作用，油/水分配系數(shù)大的脂溶性藥物吸收迅速。 肺部的吸收還與分子量有關(guān)，一般分子量小的藥物吸收較快。若藥物吸濕性大，微粒通過濕度很

43、高的呼吸道時(shí)會(huì)聚結(jié)，妨礙藥物的吸收。,76,5．制劑因素,制劑的處方組成、吸入裝置的結(jié)構(gòu)等影響藥物霧?；蛄Ｗ哟笮『托再|(zhì)、粒子的噴出速度等，因而影響藥物吸收。通過制劑新技術(shù)，如制備脂質(zhì)體或微球吸入給藥，可增加藥物在肺部的停留時(shí)間或延緩藥物的釋放。通過吸入裝置的改善，可增加藥物的吸收。,77,,2006年1月27日美國FDA首次批準(zhǔn)了輝瑞、安萬特公司聯(lián)合開發(fā)的胰島素吸入劑Exubera上市，這是糖尿病治療史上的里程碑EXUBERA

44、74; insulin human [rDNA origin]) Inhalation Powder is approved in both the U.S. and the EU for adults with type 1 and type 2 diabetes on Jan.27,2006.,78,第六節(jié) 直腸與陰道給藥,一、直腸的解剖與生理直腸位于消化道的末端,長12-20cm,直腸液體量為2-3ml,ph7.3無緩沖能力.

45、 直腸給藥的主要?jiǎng)┬蜑樗▌┗蚬嗄c劑。用于局部或全身作用.栓劑為古老劑型之一，在公元前1550年的埃及《伊伯氏紙草本》中即有記載。中國使用栓劑也有悠久的歷史，《史記·倉公列傳》有類似栓劑的早期記載，后漢張仲景的《傷寒論》、晉葛洪的《肘后備急方》、《千金方》、《證治準(zhǔn)繩》等亦載有類似栓劑的制備與應(yīng)用。,79,79,起全身作用栓劑特點(diǎn),①藥物不受胃腸pH或酶的破壞而失去活性； ②對(duì)胃粘膜有刺激性的藥物可用直腸給藥，可免受刺激

46、； ③藥物直腸吸收，不象口服藥物受肝臟首過作用破壞；,與口服比較,80,80,④直腸吸收比口服干擾因素少； ⑤對(duì)不能或者不愿吞服片、丸及膠囊的病人，尤其是嬰兒和兒童可用此法給藥； ⑥對(duì)伴有嘔吐的患者的治療為一有效途徑。,與口服比較,81,81,栓劑給藥的缺點(diǎn)：,①使用不如口服方便； ②栓劑生產(chǎn)成本比片劑、膠囊劑高； ③生產(chǎn)效率低。,82,82,,1、吸收途徑： 栓劑給藥時(shí)，藥物在直腸吸收主要有兩條途徑： ①通過直腸

47、上靜脈，經(jīng)門靜脈進(jìn)入肝臟，進(jìn)行代謝后再由肝臟進(jìn)入大循環(huán)； ②通過直腸中、下靜脈和肛管靜脈，進(jìn)入下腔大靜脈繞過肝臟而進(jìn)入大循環(huán)。,直腸給藥吸收,83,83,因此，栓劑插入肛門的深度愈靠近直腸下部，栓劑所含藥物在吸收時(shí)不經(jīng)肝臟的量亦愈多，其部位應(yīng)在距肛門2cm處。 據(jù)報(bào)道，一般由直腸給藥約有50-70%不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入大循環(huán)； 也有研究指出，淋巴系統(tǒng)對(duì)直腸藥物的吸收幾乎與血液處于相同的地位，所以，直腸淋巴系統(tǒng)也是栓劑藥物

48、吸收的一條途徑。,84,84,二、影響直腸吸收的因素：,影響栓劑中藥物直腸吸收的主要因素有: (1) 生理因素 ①結(jié)腸內(nèi)容物 在無糞便存在的情況下，藥物有較大的機(jī)會(huì)接觸直腸和結(jié)腸的吸收表面 其他情況，如腹瀉、腸梗塞以及組織脫水等均能影響藥物從直腸部位吸收的速率和程度。,85,85,,② pH及直腸液緩沖能力 直腸液基本上是中性而無緩沖能力，給藥的形式一般不受直腸環(huán)境的影響。 而溶解的藥物卻能決定直腸的pH，弱酸

49、、弱堿比強(qiáng)酸、強(qiáng)堿、強(qiáng)電離藥物更易吸收，分子型藥物易透過腸粘膜，而離子型藥物則不易透過。,pH分配假說,86,86,(2) 藥物的理化性質(zhì)因素,①脂溶性 直腸內(nèi)脂溶性藥物容易吸收。而水溶性藥物同樣能通過微孔途徑而吸收。 ②溶解度 由于直腸液體容量小，不足以使藥物很快溶解，因而藥物的溶解度對(duì)直腸吸收有較大影響。對(duì)難溶性藥物可采用溶解度大的鹽類或衍生物制備栓劑利于吸收不同溶解度的藥物選擇適宜類型的基質(zhì)，可獲得理想的吸收效果,87,87

50、,(2) 藥物的理化性質(zhì)因素,Noyes-Whitney 方程,③粒度 以未溶解狀態(tài)存在于栓劑中的藥物，其粒度大小能影響釋放、溶解及吸收。 粒徑愈小、愈易溶解，吸收亦愈快。,88,88,④解離度,藥物的吸收與其解離常數(shù)有關(guān)。,水楊酸的吸收率隨pH上升而下降；季銨鹽等完全電離的藥物則不吸收。,pH分配假說,未解離的分子愈多，吸收愈快。 未解離藥物易透過腸粘膜，而離子型藥物則不易透過。,89,89,藥物的吸收與其解離常數(shù)有關(guān)。

51、 在酸性藥物中，Pka＞4.3的弱酸性藥物能迅速地吸收、PKa在3以下的吸收速度則較慢； 在堿性藥物中，pKa＜8.5的弱堿性藥物吸收速度較快PKa在9~12之間的吸收速度很慢。,90,90,,藥物從直腸的吸收符合一級(jí)速度過程,2.303,K t,Log v,＝,－,—————,Log A,+,屬被動(dòng)擴(kuò)散轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制。,順濃度梯度無載體，不耗能無競爭抑制無部位差異,91,91,(3) 基質(zhì)對(duì)藥物作用的影響,栓劑納入腔道后，首

52、先必須使藥物從基質(zhì)釋放出來，然后分散或溶解于分泌液中才能在使用部位產(chǎn)生吸收或療效；一般說栓劑中藥物吸收的限速過程是基質(zhì)中的藥物釋放到體液的速度，而不是藥物在體液中溶解的速度藥物從基質(zhì)釋放得快，則局部濃度大作用強(qiáng)；反之則作用持久而緩慢。 由于基質(zhì)性質(zhì)的不同，釋放藥物的速度也不同。,92,92,①在油脂性基質(zhì)中,油脂性基質(zhì)的栓劑中所含的藥物系水溶性并分散在基質(zhì)中時(shí)，則藥物能很快釋放于分泌液中，出現(xiàn)的局部作用或吸收作用也較快。 若油

53、脂性基質(zhì)所含的藥物系脂溶性的，則藥物須先從油相轉(zhuǎn)入分泌液中方能起作用，這種轉(zhuǎn)相與藥物在油和水兩相中的分配系數(shù)有關(guān)。,基質(zhì)影響,93,93,①在油脂性基質(zhì)中,在油脂性基質(zhì)中若藥物的濃度低而且在油脂中的溶解度較大時(shí)則難以進(jìn)入分泌液中，藥物的釋放受到一定的阻礙，作用亦比較遲緩。 因此，油脂性基質(zhì)宜采用油/水分配系數(shù)適當(dāng)小的藥物，既易轉(zhuǎn)移入分秘液中又易透過脂性膜。,基質(zhì)影響,94,94,②在水溶性基質(zhì)中,水溶性基質(zhì)中的藥物，主要借其親水性易溶

54、解在分泌液中來釋放藥物。 若藥物溶于水溶性基質(zhì)中，因油/水分配系數(shù)小，故不易透過脂性膜，小分子藥物(4~10A)可透過膜上微孔。,基質(zhì)影響,95,95,(4)吸收促進(jìn)劑的作用,實(shí)驗(yàn)證明表面活性劑能增加藥物的親水性，能加速藥物向分泌液中的轉(zhuǎn)入，因而有助于藥物的釋放。 表面活性劑的濃度不宜過高，否則能在分泌液中形成膠團(tuán)等因素而使其吸收率下降，所以表面活性劑的用量必須適當(dāng)，以免得到相反的效果。,96,三、陰道中藥物的吸收及影響因素,栓劑

55、按其應(yīng)用部位可分肛門栓與陰道栓兩種，肛門栓的形狀有圓錐形、圓柱形、魚雷形等，陰道栓以鴨嘴形較好，因相同重量的栓劑，鴨嘴形的表面積較大。 陰道血供豐富,表面積大,可作為全身給藥的應(yīng)用部位. 藥物通過陰道粘膜以被動(dòng)擴(kuò)散透過細(xì)胞膜的脂質(zhì)通道為主，同時(shí)陰道吸收也可通過含水的微孔通道。 陰道的吸收作用,決定于被吸收物質(zhì)分子大小、物理化學(xué)性質(zhì)和陰道壁的厚度以及細(xì)胞的特異受體。,97,三、陰道中藥物的吸收及影響因素,子宮首過

56、效應(yīng) 指藥物經(jīng)陰道黏膜吸收后，直接轉(zhuǎn)運(yùn)至子宮的現(xiàn)象轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制可能是通過陰道黏膜直接吸收，并隨之?dāng)U散轉(zhuǎn)運(yùn)至盲管和骨盆組織。轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制：一是通過組織直接從陰道向子宮被動(dòng)擴(kuò)散。二是通過靜脈或淋巴系統(tǒng)運(yùn)送。,98,第七節(jié) 眼部給藥,人的眼睛是局部用藥效果最好的部位。若滴入的藥物必須滲透到眼中，則首先進(jìn)到角膜內(nèi)，因?yàn)樗潜冉Y(jié)膜和鞏膜進(jìn)入眼中更加有效的一個(gè)途徑。有人認(rèn)為角膜與結(jié)膜究竟何者為主要吸收途徑，要視藥物及劑量而定，通過結(jié)膜可達(dá)更深

57、部位。,99,,現(xiàn)臨床應(yīng)用的劑型中以滴眼液為主,上市產(chǎn)品中62.4 %為溶液型, 8.7 %為混懸型；還有少量的軟膏劑,占17.4 %。,100,滴眼液用藥后經(jīng)淚液沖刷或從鼻淚管流失,藥效維持短,生物利用度低(1 %～10 %左右) ,給藥頻繁；一般藥典規(guī)定給藥3～4 次/d ,但實(shí)際臨床應(yīng)用時(shí)可多達(dá)10～20 次/d ,從而造成諸多的副作用。且由于夜間給藥不便,使得藥理峰谷現(xiàn)象突出。軟膏劑中的基質(zhì)因其透明度和折光率的因素

58、還可造成視野模糊。,101,為改善常規(guī)劑型的這些缺陷而發(fā)展起來的眼部給藥系統(tǒng)(Ocular delivery system) ,其研究主要集中在如何改善眼部的生物利用度和更好的持續(xù)、控釋給藥方面。目前的研究大多集中于在位形成凝膠,膠粒系統(tǒng)等新型給藥系統(tǒng)等方面。,102,與其它給藥途徑相比,眼部給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展十分緩慢,主要原因在于眼部高度的敏感性和獨(dú)特的生理功能,限制了很多眼部給藥劑型的臨床應(yīng)用。,近年來在膠粒系統(tǒng)、微粒系統(tǒng)、凝膠

59、系統(tǒng)、眼部插入劑和植入劑、給藥裝置等領(lǐng)域的研究有較大進(jìn)展,但亦存在很多問題。,103,一、眼粘膜給藥的特點(diǎn)（一）眼粘膜給藥的目的1．局部治療作用：殺菌、消炎、收斂、縮瞳、麻醉或診斷。2．全身治療作用：通過眼粘膜吸收發(fā)揮全身治療作用，如治療糖尿病、降血壓。,104,（二）藥物在眼部的吸收途徑,1．角膜吸收途徑大多數(shù)藥物眼部用藥的吸收途徑為角膜吸收水溶性大的藥物不易透過角膜，脂溶性大的藥物比較容易透過角膜，但卻不易從角膜向眼的深

60、層組織透過，所以在水和脂溶性介質(zhì)中均有一定溶解度的藥物，有利于藥物的角膜吸收。角膜吸收是眼局部用藥的主要吸收途徑。,105,2．非角膜吸收,非角膜吸收的部位在角膜—結(jié)膜處被局部毛細(xì)血管吸收進(jìn)入體循環(huán)，非角膜吸收是眼用制劑發(fā)揮全身作用的主要吸收途徑,106,（三）眼粘膜吸收的特點(diǎn),1．與注射給藥相比，通過眼部給藥發(fā)揮全身作用同樣有效。如胰島素眼粘膜給藥，具有明顯的降血糖作用。2．眼部給藥可避免肝臟的首過作用。3．可用于蛋白質(zhì)的多

61、肽類藥物給藥。4．眼部敏感性較強(qiáng)，不適于某些有刺激性的藥物。,107,5．眼部藥物容存量較小，一般僅有7μl的容量，因此藥物損失較大。6．藥物在眼部的停留時(shí)間短，生物利用度較低。7．病人順應(yīng)性差，一般病人難以接受把眼部作為輸送藥物的器官。,108,影響眼部吸收的因素,（一） 角膜的通透性大多數(shù)需要發(fā)揮局部作用的眼用藥物，需要通過角膜進(jìn)入房水，然后分布于周邊組織。角膜由脂質(zhì)結(jié)構(gòu)的上皮、內(nèi)皮及兩層之間的親水基質(zhì)層組成，具有脂－水

62、 － 脂結(jié)構(gòu)。要求藥物具有一定的油水分配吸收才能較好的穿過角膜；解離型藥物要求其在分子型和離子型之間快速轉(zhuǎn)換；,109,生物堿透過無損角膜原理示意圖,110,（二）角膜前影響因素,眼部藥物容存量較小，一般僅有7μl的容量，因此藥物損失較大。藥物在眼部的停留時(shí)間短，生物利用度較低。,111,改進(jìn)方法,1。增加制劑粘度2。 減少給藥體積3。 pH值、滲透壓和表面張力4。應(yīng)用軟膏、膜劑及其它新劑型,112,,（三）滲透促進(jìn)