抑郁癥講演稿

1、抑郁癥的現(xiàn)狀、臨床與治療新進(jìn)展,上海市交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院袁訓(xùn)初,抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀抑郁癥的臨床特點(diǎn)和診斷抑郁癥的藥物治療和發(fā)展抑郁癥治療的新理念,一、抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀 （1）,WHO資料1、抑郁癥是目前世界上最易致殘疾的疾病之一；2、是所有疾病中自殺率最高的疾??；3、終生患病率居高不下；4、90%的病人呈反復(fù)發(fā)作；5、年疾病負(fù)擔(dān)比較高。————————————Greden JF，2001； Frank E，

2、2001,抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀 (2),研究表明：1、抑郁癥的誤診率高達(dá)50%；2、40~80%的抑郁癥不尋求治療；3、40%的病人治療期小于6個(gè)月；4、社會(huì)功能受到明顯影響；5、生活質(zhì)量比正常人差?！狣emyttenaere K，2001； Frank E，2001,抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀 (3),臨床事實(shí)：1、1/3的病人會(huì)成為難治性病人；2、至少20%的病人可出現(xiàn)藥物性躁狂；3、臨床痊

3、愈率不理想，50%有殘留癥狀；4、不是所有的抑郁癥病人具有自知力；5、治療的依從性相當(dāng)不理想。,抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀 (4),WHO(1996)調(diào)查綜合醫(yī)院就診者的心理障礙,發(fā)現(xiàn)精神與行為障礙患者，占就診總數(shù)24%，最常見的為抑郁癥、驚恐障礙、廣泛性焦慮癥、神經(jīng)衰弱及酒濫用問(wèn)題，抑郁癥和惡劣心境達(dá)12.5% 通科醫(yī)師對(duì)上述疾病的識(shí)別率僅為15.9%，對(duì)抑郁癥的識(shí)別率為21%。對(duì)抑郁、焦慮等病主要是用鎮(zhèn)靜劑治療(78.9%)，而沒

4、有1例使用抗抑郁藥或轉(zhuǎn)診干預(yù)治療,國(guó)內(nèi)調(diào)查：,抑郁癥的流行病學(xué)和現(xiàn)狀 (5),3.抑郁癥有軀體化者達(dá)32%，而在焦慮障礙(主要在驚恐障礙)中有軀體化者達(dá)23.4%4.葉維菲等(1998)在綜合醫(yī)院中進(jìn)行調(diào)查，發(fā)現(xiàn)內(nèi)科380例中有心理障礙者達(dá)29.5%，外科430例中達(dá)21.8%。內(nèi)外科病人心理障礙增加了臨床判斷的困難，甚至有誤治或發(fā)生自殺危險(xiǎn)5.綜合醫(yī)院醫(yī)師由于缺少評(píng)估心理障礙的訓(xùn)練，容易漏診，這種偏向迫切需要改變,抑郁癥的誘發(fā)因素

5、,Brow等（1978 年）曾報(bào)道抑郁癥婦女發(fā)病前一年所經(jīng)理的生活事件頻度是正常人的3倍。與精神分裂癥相比，抑郁癥發(fā)病前92%有促發(fā)疾病的生活事件，而分裂癥僅為53%。Sarason（1978年）認(rèn)為負(fù)性生活事件如喪偶、離婚、人際關(guān)系不協(xié)調(diào)、失業(yè)、嚴(yán)重軀體疾病，均可導(dǎo)致抑郁癥的產(chǎn)生。,抑郁癥的性別年齡因素,女性應(yīng)付能力低于男性，女性更易患抑郁癥為25%，男性10%.最近幾年來(lái)，美國(guó)國(guó)家精神衛(wèi)生檢查所（NIMH）資料表明，抑郁平均發(fā)

6、病年齡已降至24-26歲。約有6%-8%的青少年被診斷為抑郁。有案可查，約3%的6-12歲兒童被診斷為抑郁。,抑郁癥的遺傳因素,至今尚未明確，是一個(gè)基因還是多基因攜帶抑郁的易感性，但是與追蹤調(diào)查提示：父或母+同胞=25%父+母+同胞=40%祖輩抑郁起病越早，遺傳可能性就越大，后輩年齡越小，抑郁的易感性就越大。,不同人群抑郁障礙的患病率： 一般人群 5.8% 慢性疾病人群9.4%

7、 住院病人 33% 年老住院病人36% 癌癥門診病人 33% 住院病人 42% 腦卒中病人47% 帕金森病人39% 心肌梗死病人45%Koenig等(1978)報(bào)道軀體疾病患者伴有抑郁高達(dá)25%-45%,不同人群抑郁障礙的患病率,抑郁障礙是常見的心理障礙，主要抑郁

8、心境、思維遲緩和思維內(nèi)容障礙以及意志活動(dòng)減退為主，多數(shù)病人還存在各種軀體癥狀。,二、抑郁癥的臨床特點(diǎn)及診斷,1.抑郁心境——抑郁障礙特征性癥狀(90%) 主要表現(xiàn)自我感覺差、心煩意亂、苦惱、悲傷、絕望；可出現(xiàn)焦慮、激越(約60%)2.喪失興趣——不能體驗(yàn)樂(lè)趣，喪失既往生活的熱忱和樂(lè)趣3.精力喪失——感到精力不足、疲乏、無(wú)力、喪失積極性和主動(dòng)性,抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)（1）,抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)（2）,4.自我評(píng)價(jià)低——過(guò)分貶低自己

9、(約占75%)，有無(wú)用、無(wú)價(jià)值、無(wú)望、無(wú)助感，伴強(qiáng)烈內(nèi)疚和自責(zé)5.精神運(yùn)動(dòng)性遲滯——精神活動(dòng)呈顯著、持久、普遍的抑制，集中注意力困難、記憶力減退，思維遲緩、言語(yǔ)和動(dòng)作減少,6.自殺觀念和行為——抑郁障礙的自殺率比一般人群約高20倍，長(zhǎng)期追蹤抑郁障礙因自殺身亡者約為15%-25%。在自殺人群中約有45%~75%患有抑郁障礙。世界范圍內(nèi)致殘性疾病排列中抑郁癥位居第四。 自殺的特點(diǎn)：在疾病的早期或突然“好轉(zhuǎn)”期無(wú)征兆，突然發(fā)生采取十

10、分意外的形式，用需忍受極大的痛苦的方式來(lái)自殺有擴(kuò)大自殺傾向,抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)（3）,7.晝夜節(jié)律——晝重夜輕的變化是抑郁障礙典型癥狀，發(fā)生率約54% 8.軀體或生物學(xué)癥狀——主要表現(xiàn)為食欲下降、體重減輕、性欲減退、早醒9.其他精神癥狀伴有焦慮、強(qiáng)迫或驚恐發(fā)作有幻覺及自罪、貧窮、虛無(wú)、疑病等妄想，幻覺內(nèi)容與妄想?yún)f(xié)調(diào),抑郁癥的主要臨床表現(xiàn)（4）,抑郁癥的治療目標(biāo),減輕/消除癥狀、體征恢復(fù)社會(huì)功能（工作、學(xué)習(xí)、生活）最大限度

11、減少?gòu)?fù)發(fā)治療的針對(duì)性 自始至終、全面改善抑郁的核心癥狀,三、抑郁癥藥物治療的發(fā)展,治療藥物的選擇,抗抑郁藥物的發(fā)展 五、六十年代：TCAs, MAOIs 丙咪嗪, 苯乙肼 七十年代： 四環(huán)類、雜環(huán)類抗抑郁藥物 馬普替林，曲唑酮 八十年代： SSRIs 氟西汀，賽樂(lè)特，舍曲林，

12、 氟伏沙明，西肽普蘭,九十年代： 文拉法辛、米他扎平、尼法唑酮近年來(lái)： 米氮平、度洛西汀、 鹽酸坦度羅酮、鹽酸安非他酮、 鹽酸曲唑酮、鹽酸丁羅環(huán)酮,（一）單胺氧化酶抑制劑,通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的氧化代謝而提高神經(jīng)元突觸元間隙濃度，單胺氧化酶有MAO-A和MAO-B兩個(gè)亞型，因其與多種藥物和食物相互作用，易導(dǎo)致高血壓危象和肝損害，目前已

13、不用于臨床。此藥仍不宜與其他類型的抗抑郁藥和抗精神病藥物合用。換用其他抗抑郁藥需停藥2周以上。,（二）三環(huán)類抗抑郁藥,三環(huán)類抗抑郁藥的主要藥理作用是對(duì)突觸前單胺類神經(jīng)遞質(zhì)再攝取的抑制，使突觸間隙NE和5-HT含量升高從而達(dá)到治療目的。三環(huán)類抗抑郁藥對(duì)上述兩種神經(jīng)遞質(zhì)的作用選擇性不高，此外對(duì)突觸后α1、H1、M1受體的阻斷作用?？蓪?dǎo)致低血壓、鎮(zhèn)靜、口感和便秘等不良反應(yīng)。三環(huán)類抗抑郁藥不良反應(yīng)較多，耐受性差，過(guò)量服用導(dǎo)致嚴(yán)重心律失常，有致死

14、性。因其臨床療效較好，起效相對(duì)較快，對(duì)伴焦慮的抑郁患者、嚴(yán)重病例，特別是住院患者仍可選用。,（三）選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRIs）,主要藥理作用是選擇性抑制5-HT再攝取，使突觸間隙5-HT含量升高而達(dá)到治療目的。對(duì)急性期和長(zhǎng)期治療的療效與TCAs相當(dāng)，與TCAs比較具有高度安全性和耐受性，心血管系統(tǒng)的安全性高。對(duì)焦慮癥狀的療效好，對(duì)老年患者耐受性好和安全性高，成為全球公認(rèn)的的一線抗抑郁藥物。此類藥物包括：氟西汀、帕羅西汀、氟伏

15、沙明、舍曲林和西肽普蘭。,氟西汀 Fluoxetine 帕羅西汀 Paroxetine舍曲林 Sertraline氟伏沙明 Flovoxamine西酞普蘭 Citalopram,SSRIs（5-HT再攝取抑制劑）,SSRIs的藥用特點(diǎn),主要藥理作用是選擇性抑制5-HT再攝取，使突觸間隙5-HT含量升高而達(dá)到治療

16、目的有效率均在60％-79％之間；一年復(fù)發(fā)率在13％-26％之間特點(diǎn)是抗膽堿能不良反應(yīng)小，對(duì)心血管等臟器影響小，鎮(zhèn)靜作用較輕，患者耐受性好，服用方便白天服藥，常在早餐后服藥；如出現(xiàn)倦睡、乏力可改在晚上服。年老體弱者宜從半量或1/4量開始，酌情緩慢加量,SSRIs的不良反應(yīng),不良反應(yīng)：主要為胃腸道反應(yīng)、頭疼、失眠、皮疹和性功能障礙，抗膽堿能不良反應(yīng)和心血管不良反應(yīng)比TCAs輕神經(jīng)系統(tǒng)：頭疼、頭暈、焦慮、緊張、失眠、乏力、困倦、口干

17、、多汗、震顫、痙攣發(fā)作、興奮、轉(zhuǎn)為狂躁發(fā)作胃腸道：常見惡心、嘔吐、厭食、腹瀉、便秘過(guò)敏反應(yīng)：皮疹性功能障礙：陽(yáng)痿、射精延緩、性感缺失其它：罕見有低鈉血癥、白細(xì)胞減少,,左洛復(fù)®文拉法辛西酞普蘭左旋西酞普蘭帕羅西汀氟伏沙明氟西汀,CYP 1A2,CYP 2D6,,,,,,,,,CYP 2C9/10,CYP 2C19,CYP 3A3/4,?,?,?,?,?,+++,?,+,+,+,++,+++,?,+++,?,

18、?,?,?,?,?,+++,?,?,?,?,?,+++,++,?,?,?,?,?,++,+,? 無(wú)或極小的影響 (150%) **該抗抑郁藥與經(jīng)此CYP酶代謝的藥物合用時(shí)，增加后者血漿濃度水平的百分比％,美國(guó)門診抑郁診治指南第二版中對(duì)于抗抑郁藥對(duì)P450酶影響的比較,Second Edition: Outpatient Management of Depression: A Guide for the Primary-Care Pr

19、actitioner,SSRIs對(duì)P450酶的影響,,,,,氟西汀（百優(yōu)解）唯一能拮抗5HT2C的SSRI,5-HT?,Stahl SM. J Clin Psychiatry 2002; 63:1.,5-HT?,需要加用非典型抗精神病藥:當(dāng)希望快速起效時(shí)當(dāng)患者因缺乏療效而心灰意冷時(shí)當(dāng)安全性是首要考慮的問(wèn)題時(shí)當(dāng)社會(huì)心理功能極度受損時(shí),Kitner GI, Ryan CE, Solomon DA. Realistic expect

20、ations and a disease management model for depressed patients with persistent symptoms. J Clin Psychiatry. 2006;67:1412-1421e,對(duì)治療困難和（或）難治性抑郁癥患者，在抗抑郁藥的基礎(chǔ)上加用非典型藥物，是合理的，當(dāng)希望更快的產(chǎn)生療效時(shí)，尤其如此。,Shelton R, Tollefson GB, Tohen M, et

21、 al. A novel augmentation strategy for treating resistant major depression. Am J Psychiatry. 2001;158:131-134.,研究證據(jù)支持低劑量使用一種抗精神病藥物進(jìn)行為期2—4周的治療。 當(dāng)同時(shí)合用抗抑郁藥時(shí)，選擇抗精神病藥物時(shí)應(yīng)依據(jù)患者以前對(duì)藥物的反應(yīng)、主要不良反應(yīng)、患者的喜好以及額外經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)來(lái)考慮。,加用非典型藥物能夠增加1

22、5％至40％的緩解率。 除了接受藥物治療之外，患者也需要學(xué)會(huì)如何對(duì)待自己的疾病以及以何種方式改善其社會(huì)職業(yè)功能和生活質(zhì)量。,Keitner GI, Ryan CE, Solomon DA. Realistic expectations and a disease management model for depressed patients with persistent symptoms. J Clin Psychiatry

23、. 2006;67:1412-1421,帕羅西?。ㄙ悩?lè)特）,抗抑郁作用與TCA相似，副反應(yīng)小。目前研究用于情感性障礙和肌陣攣綜合征的治療。適用于各種抑郁癥以及伴有明顯焦慮癥狀、睡眠障礙的抑郁癥。對(duì)重型抑郁自殺意念的消除和預(yù)防作用較好。 本藥心血管副反應(yīng)小，不良反應(yīng)主要有口干、惡心、嘔吐、食欲減退。其他尚有失眠、嗜睡、乏力、多汗、性欲減退、頭痛、眩暈、震顫。,,,賽樂(lè)特是目前唯一被SFDA批準(zhǔn)用于治療抑郁障礙和多種焦慮障礙的

24、SSRIS,,SFDA批準(zhǔn)的SSRIs治療譜,由于抑郁癥和焦慮障礙相關(guān)的精神疾病共病程度高，醫(yī)師在無(wú)法確定有綜合癥狀的患者是患抑郁或焦慮癥時(shí)，應(yīng)盡可能采用既能治療抑郁也能治療焦慮的抗抑郁藥物。*,* John P. Feighner, Overview of Antidepressants Currently Used to Treat Anxiety Disorders, J Clin Psychiatry 1999; 60: (su

25、ppl 22): 18-22* David J. Nutt, Care of depressed patients with Anxiety Symptoms, J Clin Psychiatry 1999; 60: (suppl 22): 23-27,賽樂(lè)特與其它藥物的相互作用少,賽樂(lè)特只對(duì)CYP450酶系中2D6有抑制作用,與其他CYP酶系無(wú)作用,藥物相互作用較少,Nemeroff CB, DeVane CL, Pollock B

26、G. Newer antidepressants and the cytochrome P450 system.Am J Psychiatry,1996;153(3):311-320.,幾種常用抗抑郁藥對(duì)CYP450酶系的影響,賽樂(lè)特具有良好的安全性，不良反應(yīng)少,70歲及以上病人每1000人月不良反應(yīng)事件的最高發(fā)病密度,Fiona等關(guān)于比較氟伏沙明，氟西汀，舍曲林和帕羅西汀有效性和安全性的觀察隊(duì)列研究顯示：總體上來(lái)說(shuō)，賽樂(lè)特、舍曲林和氟

27、西汀具有相似的不良反應(yīng)事件發(fā)生密度，明顯低于氟伏沙明,Fiona J. Mackay BM, MRCGP, Nicholas R. Dunn MA, BM, MRCGP, Lynda V. Wilton BSc, PhD, A Comparison of Fluvoxamine. Fluoxetine, Sertraline and Paroxetine Examined by Observational Cohort Studies,

28、 Pharmacoepidemiology and Drug Safety, Vol. 6: 235-246(1997),舍曲林（左洛復(fù)）,5-HT能神經(jīng)選擇性抑制中樞神經(jīng)突觸前膜對(duì)5-HT再攝取，增加突觸部位有效5-HT，從而增強(qiáng)興奮傳導(dǎo)效力 選擇性好：對(duì)膽堿能，組織胺能，腎上腺能受體沒有直接作用；對(duì)多巴胺的再攝取有一定抑制作用作用強(qiáng)度高：阿米替林的200倍，氟西汀的36倍 體內(nèi)代謝為去甲舍曲林后就幾乎沒有抗抑郁

29、作用,作用機(jī)制：,A：5-HT合成B：5-HT釋放C：5-HT吸收D：5-HT能神經(jīng)沖動(dòng)傳導(dǎo)E：5-HT再攝取F：5-HT代謝,左洛復(fù)通過(guò)抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸前神經(jīng)元對(duì)5-HT再攝取而調(diào)整突觸間隙的5-HT的有效濃度,SSRIs：5-羥色胺再攝取抑制劑5-HT：5-羥色胺,左洛復(fù)是強(qiáng)效和高選擇性的SSRIs,左洛復(fù)中文說(shuō)明書.,,IC50 值越小，對(duì)5-HT再攝取的抑制能力越強(qiáng),Hyttel J. Int Clin Psy

30、chopharmacol, 1994; 9(suppl 1): 19-26.,,抑郁情緒,,焦慮,,驚恐發(fā)作,,恐怖癥,,貪食,強(qiáng)迫癥,5-HT功能不足可導(dǎo)致的癥狀,,,,,,,IC50：半數(shù)抑制濃度常數(shù),左洛復(fù)是對(duì)5-HT再攝取抑制作用最強(qiáng)的SSRIs,,,DA：多巴胺,SSRI類藥物中，左洛復(fù)對(duì)DA的再攝取具有抑制作用,左洛復(fù)中文說(shuō)明書.,41,Bolden-Watson & Richelson. Life Sci. 199

31、3; 52(12): 1023-1029.,不同抗抑郁藥對(duì)DA再攝取抑制作用的比較,與DA受體的親和力(1/Ki×100),,拮抗5-HT引起的催乳素水平升高,,不影響注意力,,改善認(rèn)知功能,增加突觸間隙DA水平,,,,,左洛復(fù)對(duì)DA具有獨(dú)特的再攝取抑制作用,舍曲林適應(yīng)癥,急性期治療 長(zhǎng)期治療抑郁癥??月經(jīng)前焦慮障礙?創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙(PTSD) ??

32、驚恐??強(qiáng)迫??社交恐怖??兒童強(qiáng)迫癥?,第一個(gè)被批準(zhǔn)用于6歲以上兒童的SSRI第一個(gè)被批準(zhǔn)治療PTSD的藥物第一個(gè)被批準(zhǔn)用于社交恐懼癥長(zhǎng)期治療的藥物,,【解讀】左洛復(fù)很少引起鎮(zhèn)靜作用、抗膽堿作用(如口干、便秘等)和心臟毒性(如心率、血壓的變化等)，是安全性很高的抗抑郁藥,,,,左洛復(fù)中文說(shuō)明書.,左洛復(fù)卓越的安全性也與其藥理作用有關(guān),舍曲林的耐受性特征,耐受性:焦慮, 激越或神經(jīng)質(zhì)發(fā)生

33、率低體重穩(wěn)定因不良反應(yīng)導(dǎo)致的治療中斷發(fā)生率低因癥狀導(dǎo)致治療中斷發(fā)生率低,藥物之間相互作用小用于心肌梗死后與不穩(wěn)定性心絞痛的研究,與安慰劑相比，舍曲林維持治療耐受良好,* p < 0.01 ** p <0.05Keller MD et al. JAMA 1998; 280: 1665–72.,惡 心，嘔吐，腹瀉震 顫，眩暈，失眠，嗜睡，口干性功能障礙低劑量發(fā)生率低老年與青年相似,與其他SSRI類藥物相比，舍

34、曲林不良反應(yīng)小主要不良反應(yīng)：,服用舍曲林出現(xiàn)的陽(yáng)萎及性功能障礙的比率低,長(zhǎng)期應(yīng)用舍曲林治療對(duì)體重的影響小,舍曲林對(duì)老年人有較好的耐受性,舍曲林臨床研究表明，盡管老年人腎臟清除率較年輕人下降40％，但在老年人所觀察到的不良反應(yīng)形式卻同在年輕患者中觀察到的一樣老年人達(dá)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時(shí)間在2-3周左右,舍曲林可改善老年患者的認(rèn)知功能（12周，>60歲的抑郁癥患者，數(shù)字替代試驗(yàn)）,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,

35、,,,0,2,4,6,8,10,0,2,4,6,8,10,12,周,Number correct(mean change from baseline),,,舍曲林 50–100 mg/d (n=117)氟西汀 20–40 mg/d (n=119)*p<0.05,,*,*,Newhouse et al (2000),,,51,使用方法：每日一次，早晚均可，可與食物同服，也可單獨(dú)服用初始治療：每日服用一片(50mg)劑量范圍

36、：50-200mg/d劑量調(diào)整：因左洛復(fù)具有線性藥代動(dòng)力學(xué)特征，療效不佳而對(duì)藥物耐受性較好的患者可增加劑量，劑量的調(diào)整時(shí)間間隔不應(yīng)短于1周，服藥7日內(nèi)可見療效,左洛復(fù)說(shuō)明書.,左洛復(fù)說(shuō)明書推薦治療劑量,Lancet研究中舍曲林推薦的中位劑量為75-125mg/d,舍曲林的禁忌證,禁忌證：舍曲林過(guò)敏慎用： MAOI 鋰 鹽 癲 癇,53,氟伏沙明（蘭 釋）,蘭釋是于1984年上市的全球第一個(gè)SSRIs藥物，也是第

37、一個(gè)被美國(guó)FDA批準(zhǔn)用于強(qiáng)迫癥治療的SSRIs藥物。蘭釋于2000年在中國(guó)上市，上市以來(lái)得到了國(guó)內(nèi)精神科領(lǐng)域?qū)＜业膹V泛認(rèn)可，被廣泛地用于強(qiáng)迫癥和抑郁癥的治療。2009年進(jìn)入國(guó)家醫(yī)保目錄。,54,氟伏沙明對(duì)Sigma-1受體的親和力最強(qiáng) 1,1) Narita N et al, 1996. 2) Langa F et al, 2003. 3) Mamiya T et al, 2000. 4) Maurice T et al, 1999

38、. 5) Maurice T et al, 1996.,蘭釋是對(duì)Sigma-1受體親和力最強(qiáng)的SSRI藥物,55,Sigma-1 受體,Sigma 受體于1976被發(fā)現(xiàn) Sigma-1 受體于1996被克隆出, 是一種具有動(dòng)態(tài)活性的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)狀膜蛋白。該蛋白為一個(gè)單鏈氨基酸，含有223個(gè)氨基酸，和疏水性區(qū)域，顯示該蛋白具有兩個(gè)穿膜區(qū) Sigma-1 受體通過(guò)腦內(nèi)NMDA受體調(diào)節(jié)谷氨酸系統(tǒng) Sigma-1 受體和與腦內(nèi)多個(gè)神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)(

39、DA, 5-HT, NE, ACh等)具有相互作用Sigma-1 受體在病理生理學(xué)和神經(jīng)心理學(xué)方面起著重要作用,(Duncan & Wang, Exp Eye Res 2005),,56,Sigma1受體的臨床意義,,Langer et al., 2003; Maurice et al.,1996,1999; Urani et al.,2001 Mamiya et al., 2000, Kamei, et al., 199

40、8; Egashira et al.,2007,?1受體激動(dòng)劑，改善抑郁、焦慮癥狀，治療強(qiáng)迫，改善認(rèn)知功能，恢復(fù)患者正常的工作和生活能力。,抗焦慮,減少應(yīng)激,抗OCD,提高學(xué)習(xí)能力,改善記憶,改善攻擊行為,抗抑郁,精神病性癥狀,57,激活Sigma-1受體的神經(jīng)傳遞，蘭釋帶來(lái)的獨(dú)特臨床意義,保護(hù)認(rèn)知功能治療強(qiáng)迫癥狀抗精神病作用（精神病性抑郁癥）抗焦慮作用(抑郁癥伴焦慮）減少可卡因?yàn)E用（濫用藥物）,西肽普蘭（喜普妙）,雙相抑郁

41、（BD），為雙相精神障礙的抑郁相，是情感性精神障礙的一種。雙相精神障礙的藥物治療的首要目標(biāo)是阻止躁狂或是抑郁的再發(fā)生，然而對(duì)于雙相精神障礙的患者，抑郁引起的后果往往要比躁狂嚴(yán)重，所以治療抑郁尤為重要。臨床上應(yīng)用的Ads種類越來(lái)越多，不同類別Ads出現(xiàn)的轉(zhuǎn)躁率也各不相同。西肽普蘭在SSRIs中轉(zhuǎn)躁率低：西肽普蘭在SSRIs中選擇性最高，對(duì)去甲腎上腺素能系統(tǒng)沒有作用，不易引起躁狂發(fā)作。,優(yōu)點(diǎn),西肽普蘭有效改善卒中后抑郁患者的認(rèn)知、神經(jīng)功能和

42、日常生活能力。西肽普蘭具有潛在的心肌保護(hù)機(jī)制。西肽普蘭40mg/日治療顯著改善伴心血管疾病患者的血管性抑郁癥狀。CREATE研究顯示：西肽普蘭有利于治療合并心血管疾?。òü谛牟?、卒中、外周動(dòng)脈疾病、糖尿?。┑难苄砸钟?。受體選擇性高會(huì)更少出現(xiàn)心腦血管副作用。,（四）5-HT與NE再攝取抑制劑（SNRIs）,代表藥物為文拉法辛和度洛西汀，具有5-HT和NE雙重再攝取抑制作用，在高劑量時(shí)還產(chǎn)生對(duì)DA再攝取抑制作用。此藥物特點(diǎn)是療效

43、與劑量有關(guān)，低劑量時(shí)作用譜和不良反應(yīng)與SSRIs類似，劑量增高后作用譜加寬，不良反應(yīng)也相應(yīng)增加。,文拉法辛的受體模式圖,Serotonin-Noreinphrine Reuptake Inhibitor 主要阻斷去甲腎上腺素和五羥色胺的再攝取,作用機(jī)制 抑制5-HT再攝取 抑制NE再攝取 溫和抑制DA再攝取,,,文拉法辛（怡諾思®）——雙重作用機(jī)制，全面治療抑郁焦慮,NE=去甲腎上腺素；5-HT=5羥色胺,怡諾思&#

44、174;治療抑郁障礙的臨床治愈率顯著高于SSRIs,Thase ME, et al. Br J Psychiatry 2001; 178:234-241.,怡諾思®起效快：一周緩解抑郁/焦慮癥狀,Guelfi et. al, Clin. Neuropharmacol, 1992,*p<0.05, **p<0.01, ***p<0.001 vs placebo,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,-20

45、,-15,-10,-5,0,基線,4天,1周,2周,3周,4周,,安慰劑,,,怡諾思,(n=47),(n=46),*,**,**,***,***,,,,,,,安慰劑 (n=123),怡諾思 (n=115),周,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,10,12,14,16,18,20,22,24,26,0,1,2,3,4,6,8,12,16,20,24,28,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,*,,,,,,HAM-A

46、 評(píng)分(焦慮）,MADRS評(píng)分（抑郁）,怡諾思®治療抑郁焦慮共病的療效顯著優(yōu)于SSRIs,Silverstone PH, et al. International Clinical Psychopharmacology 2002; 17:273-280.,通常發(fā)生在治療早期，繼續(xù)治療將減輕常見不良反應(yīng)：惡心、口干、出汗、乏力、焦慮、震顫、陽(yáng)痿和射精障礙不良反應(yīng)的發(fā)生存在劑量相關(guān)性，大劑量時(shí)血壓可能輕度升高（藥量高于

47、200 mg /d）個(gè)別病人出現(xiàn)肝酶、血清膽固醇升高耐受良好，不良反應(yīng)溫和,文拉法辛的不良反應(yīng),怡諾思適應(yīng)證,美國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)證（FDA）：抑郁癥（1994）廣泛性焦慮障礙（1997）預(yù)防抑郁癥的復(fù)燃和復(fù)發(fā)（2001）社交焦慮障礙（2001）驚恐障礙（2006）中國(guó)唯一獲得GAD適應(yīng)證的抗抑郁藥中國(guó)批準(zhǔn)的適應(yīng)證（SFDA）：各種類型抑郁癥，包括伴有焦慮的抑郁癥廣泛性焦慮癥,說(shuō)明書中用法用量,75mg/d起始，最快第

48、四天加至150mg/d早晨或晚間相對(duì)固定的時(shí)間和食物同服每日一次膠囊應(yīng)整體服下也可以仔細(xì)打開膠囊，將內(nèi)容物放于一勺蘋果沙司中用水服下,,總結(jié)：首選怡諾思®，抑郁焦慮早治愈,臨床治愈率超過(guò)40%快速消除3大軀體癥狀：疼痛、睡眠障礙、疲乏同時(shí)解決抑郁、焦慮2種情緒1周起效,?,?,?,?,度洛西汀-平衡高效的5HT/NE再攝取抑制劑,根據(jù)臨床前研究：能平衡地抑制5-HT和NE再攝取與5HT/NT轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力

49、與其它神經(jīng)遞質(zhì)沒有顯著親和力,度洛西汀的臨床前研究數(shù)據(jù)總結(jié),與5-HT和NE再攝取轉(zhuǎn)運(yùn)體有高度親和力；在體外與DA轉(zhuǎn)運(yùn)體有較弱的親和力1,2度洛西汀與其它神經(jīng)遞質(zhì)位點(diǎn)無(wú)顯著親和力：阿片類、腎上腺素能、組胺能、毒蕈堿、谷氨酸鹽、GABA、Na,K,Ca 通道2有效作用于各種臨床前持續(xù)性疼痛模型3,Wong et al. Neuropsychopharmacol 1993; 8:23-33 Bymaster et al. Ne

50、uropsychopharmacol 2001;25(6):871-880,Iyengar et al. J Pharm Exp Ther 2004; 311:576-584,臨床研究中常見的不良反應(yīng)(40-120mg/day),以上所列是自發(fā)報(bào)告的、度洛西汀組發(fā)生率>5%并且至少2倍于安慰劑組的不良反應(yīng)。,Hudson JI, et al. Hum Psychopharmacol Clin Exp. 2005; 20:327-

51、341.,,（五）NE能和特異性5-HT能抗抑郁藥（NaSSA）,米氮平為此類藥物代表。另一藥物米安舍林有類似的作用機(jī)制。NaSSA主要通過(guò)阻斷中樞突觸前去甲腎上腺素能神經(jīng)元α2自身受體及異質(zhì)受體，增強(qiáng)NE、5－ＨＴ從突觸前膜的釋放，增強(qiáng)ＮＥ、５－ＨＴ傳遞及特異性阻滯５－ＨＴ２、５－ＨＴ３受體，此外對(duì)Ｈ１受體也有一定的親和力，同時(shí)對(duì)外周去甲腎上腺素能神經(jīng)元突觸α2受體也有中等程度的拮抗作用。,結(jié) 論,在抗抑郁治療中，經(jīng)過(guò)急性期治療達(dá)到

52、病性穩(wěn)定后的長(zhǎng)期維持治療是必要的瑞美隆作為具有ＮＡ和５－ＨＴ雙重作用機(jī)制的新型抗抑郁藥ＮａＳＳＡ類抗抑郁藥，其作為抑郁癥的長(zhǎng)期維持治療具有良好的效果，患者復(fù)發(fā)率低、療效穩(wěn)定,難治性抑郁的概念,在精神病學(xué)臨床工作中，界定難治性抑郁障礙目前至少應(yīng)該滿足一下幾個(gè)條件：①使用過(guò)兩種或兩種以上不同類型的抗抑郁劑②足劑量和足療程地用藥③患者對(duì)于治療的依從性良好在這幾種條件滿足的情況下如果仍然收效不佳（ＨＡＭＤ減分率＜２０％－３０％），就可

53、以稱之為“難治性抑郁障礙”。,瑞美隆能有效治療SSRI治療失敗的重癥抑郁,研究目的：研究對(duì)ＳＳＲＩ治療無(wú)效或無(wú)法耐受的抑郁患者更換米氮平治療的有效性與安全性研究方法：開放標(biāo)記、８周研究１０３名ＳＳＲＩ（氟西汀、帕羅西汀、舍曲林）治療失敗的抑郁患者被納入研究。主要有效指標(biāo)為ＨＡＭ－Ｄ－１７．研究結(jié)果：對(duì)于ＳＳＲＩ治療無(wú)效的抑郁患者來(lái)說(shuō)，立即更換為米氮平治療是有效安全的無(wú)論是否經(jīng)過(guò)清洗期，從ＳＳＲＩ更換為米氮平均可有效治療ＳＳＲＩ無(wú)效

54、的抑郁患者,結(jié) 論,瑞美隆作為新型抗抑郁藥，其單一用藥可以有效改善抑郁癥狀，且對(duì)于使用其他抗抑郁藥療效不佳或無(wú)法耐受的患者也有很好療效，且可以立即換藥瑞美隆在與其他抗精神病藥物聯(lián)合應(yīng)用時(shí)的療效比單一用藥更好且耐受性良好瑞美隆不僅僅是抑郁患者的一線選擇，同時(shí)為醫(yī)生治療難治性抑郁提供了更好的選擇,,1. Kessler et al. Arch Gen Psychiatry, 1995 2. DSM-IV 3. Rasmussen.

55、 Psychopharmacol Bull, 1988 4. Van Ameringen et al. J Affect Disord, 1991 5. Brawman-Mintzer, Lydiard RB. J Clin Psychiatry, 1996 6. Stein et al, Am J Psychiatry, 2000,抑郁癥,創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙（PTSD),社交恐怖（SP),強(qiáng)迫癥(OCD),驚恐障礙(PD

56、),廣泛性焦慮障礙(GAD),,8％-39％與 GAD共病5,,67％與強(qiáng)迫癥共病3,,34％－70％與社交恐怖癥共病4,6,,48％的患者與PTSD共病1,,50％－60％的患者與驚恐障礙共病2,四、抑郁癥治療的新理念（1）抑郁 焦慮 共病,終生共病率,１、更重的功能損害２、更明顯慢性趨勢(shì)３、更高的自殺風(fēng)險(xiǎn)４、更大的疾病負(fù)擔(dān)５、更大的治療難度6 、更加不良的預(yù)后,抑郁與焦慮共病較單病障礙,81,四、抑郁癥治療的新理念

57、（2）痊愈治療,,,1960s,1980s,1990s,TCAs,SSRIs,SNRIs,治療作用,治療靶癥狀,廣譜作用,選擇作用,多重作用強(qiáng)化治療,情緒癥狀,抑郁/焦慮癥狀,抑郁/焦慮/軀體癥狀,抑郁癥治療的進(jìn)展,82,Nierenberg AA, Wright EC. J Clin Psychiatry. 1999; 60 (suppl 22) : 7 -11,抑郁癥和治療的進(jìn)展,抑郁癥的治療目標(biāo)已經(jīng)從有效提高到臨床治愈,83,1.

58、 Frank E, et al. Arch Gen Psych. 1991;48(9):851-855. 2. Montgomery SA, et al. Br J Psych. 1979;134:382-389. 3. Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50:97-108. 4. Keller

59、 MB. J Clin Psych. 2004;65(S4):53-59,抑郁癥的臨床治愈,,臨床癥狀基本消失,,HAM-D ?71MADRS ?102,,功能恢復(fù),臨床治愈,,,,,復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降至最低,,84,Keller MB, et al. Arch Gen Psychiatry 1992;49(10):809-816.,痊愈率隨抑郁癥發(fā)作時(shí)間的延長(zhǎng)而降低,,,,,,,,,,,,,,,,,,,54%,16%,11%,6%,1%

60、,0,20,40,60,6 月,1 年,2 年,4 年,5 年,% 痊愈率（% Recovery Rate）,100,,,,痊愈(Recovery)=精神狀態(tài)評(píng)定量表 (PSR) 評(píng)分1 或 2分，持續(xù)8周痊愈(Recovery)=持續(xù)的臨床治愈(Remission),N=431,,85,殘留癥狀可以預(yù)測(cè)復(fù)發(fā),Judd LL, et al. J Affect Disord. 1998;50:97-108.,預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)的最強(qiáng)指征是有無(wú)殘留

61、癥狀,中國(guó)抑郁障礙防治指南推薦的治療時(shí)程,首次抑郁發(fā)作， 維持治療為6-8個(gè)月有兩次以上的復(fù)發(fā)，至少治療2-3年多次復(fù)發(fā)者主張長(zhǎng)期治療,《抑郁障礙防治指南》北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社, 2007年6月第一版,四、抑郁癥治療的新理念（3）治療療程,最后的故事：,1991年，一場(chǎng)名為“安德魯”的颶風(fēng)襲擊了美國(guó)南部的佛羅里達(dá)州，造成了嚴(yán)重的損失。俗話說(shuō)，危難之中方顯英雄本色。佛羅里達(dá)州州長(zhǎng)勞頓 · 希爾斯臨危不懼，鎮(zhèn)定自若地指揮

62、人們重建家園，勞頓曾經(jīng)有過(guò)嚴(yán)重的抑郁癥。,18年前，勞頓因有心臟病而不得不接受心臟搭橋手術(shù)。術(shù)后，他的軀體情況恢復(fù)的比較理想，可是，勞頓的情緒卻一直不佳。他終日悶悶不樂(lè)，對(duì)什么事物都沒什么興趣。但勞頓 根本不相信自己會(huì)有什么“精神病‘，可問(wèn)題越來(lái)越嚴(yán)重，他的食欲明顯降低，注意力不集中，精力越來(lái)越差，甚至出現(xiàn)了自卑的想法，工作更是無(wú)法進(jìn)行。,一位資深精神科醫(yī)生仔細(xì)了解了勞頓的病史，原來(lái)，勞頓在工作中早就有“力不從心、心力交瘁”的感覺，經(jīng)

63、過(guò)認(rèn)真的精神檢查，診斷：抑郁癥。并給他開了一種抗抑郁劑。經(jīng)過(guò)近兩月的系統(tǒng)治療，勞頓的病情明顯好轉(zhuǎn)。,沒想到，勞頓得了抑郁癥的消息被反對(duì)黨得知，反對(duì)黨在這個(gè)問(wèn)題上大做文章，并且添油加醋，準(zhǔn)備毀掉勞頓的政治前途，在家人和朋友的支持下，他重振雄風(fēng)，不久，以其實(shí)力贏得了選民的信任，結(jié)果，他以67%的選票當(dāng)選。,,★抑郁癥可以發(fā)生在任何人身上，包括那些看似非常成功的人，而患有各種軀體疾病者，發(fā)生抑郁癥的可能性大大增強(qiáng)。 ★目前對(duì)抑郁