五羥色胺制劑

1、五羥色胺制劑對腦損傷的康復(fù),中國康復(fù)研究中心 朱鏞連,簡介（1）,5-HT的結(jié)構(gòu)式源于２處：尾部中縫核（ＣＲＮ）唇部中縫核（ＲＲＮ）所有中樞神經(jīng)系統(tǒng)中只含＜２％的5-HT，且無法透過BBB，而需要腦內(nèi)合成5-HT,,,,,,,,,,,,,,,,,簡介（2）,5-HT受體開始分為２類： 5-HT1 和5-HT2 取決于結(jié)合的位置?；A(chǔ)性受體則有７種，更敏感地說則至少有14種5-HT亞型。5-HT的作用不同則取決于亞型受

2、體，它可以是興奮性或抑制性的，決定于受體在功能系統(tǒng)中的位置，并受其它神經(jīng)遞質(zhì)調(diào)節(jié)。,5-HT的生理功能（1）,涉及到喚醒，經(jīng)久不眠，注意力分散、獎(jiǎng)賞與懲罰，睡眠與覺醒，情感狀態(tài)、性行為，食欲與工作記憶。上述神經(jīng)元在腦中產(chǎn)生慢，規(guī)律性放電并逐步越過喚醒-醒覺睡眠環(huán)路而在快速眼動(dòng)（REM）睡眠期安靜下來，它是由GABA能性輸入而介導(dǎo)的。在肌肉張力增加時(shí)，5-HT被活化以促進(jìn)活動(dòng)輸出，它協(xié)同著自主性和神經(jīng)內(nèi)分泌性功能并抑制在不同感覺通路信

3、息過程。,5-HT的生理功能（2）,是焦慮和情緒的主要調(diào)節(jié)者。是一個(gè)主要的神經(jīng)發(fā)生（Neurogenesis）擔(dān)負(fù)者。 曾證實(shí)在齒狀回繼續(xù)產(chǎn)生新的神經(jīng)元直至成年； 曾證實(shí)由于5-HT-1α受體的活動(dòng)可加強(qiáng)產(chǎn)生新的神經(jīng)元； 曾證實(shí)在大鼠使用氟西汀后海馬中神經(jīng)元數(shù)增多； 即5-HT協(xié)同劑有可能加強(qiáng)運(yùn)動(dòng)輸出的再組織。 即在海馬損傷的神經(jīng)元理論上可能再生新的組織。,5-HT的生理功能（3）,在TBI時(shí)加速/減速可以

4、損傷許多上行投射系統(tǒng)的軸束，軸束損傷使額葉挫傷引起DA和5-HT功能減退，后者與大鼠的沖動(dòng)行為有關(guān)。5-HT基因轉(zhuǎn)運(yùn)者5-HTTPr”S/L”多形態(tài)曾與人群中侵襲行為有關(guān)。,5-HT的生理功能（4）,可在學(xué)習(xí)和記憶上起重要作用，并與谷氨酸能性、DA能性、膽堿能性、GABA能性系統(tǒng)內(nèi)部作用反應(yīng)。有證據(jù)表明應(yīng)用5-HT-2-A/C或5-HT-4受體協(xié)同劑或5-HT-1A或5-HT-3和5-HT-1B拮抗劑防止記憶障礙，對高級(jí)學(xué)習(xí)認(rèn)知有

5、利。5-HT-2a/2c和5-HT-4的拮抗劑或5-HT-1A或5-HT-3和5-HT-1B的協(xié)同劑則具有相反作用。5-HT-1B協(xié)同劑引起的學(xué)習(xí)缺失是可逆的。然而， 5-HT -1B相反的協(xié)同劑產(chǎn)生的增強(qiáng)學(xué)習(xí)并可逆轉(zhuǎn)由膽堿能性拮抗劑產(chǎn)生的缺失。,5-HT的藥理學(xué),作用在5-HT系統(tǒng)的制劑可分為三類：三環(huán)抗抑郁制劑（TCA）選擇性5-HT再攝取抑制劑（SSRI）其他5-HT制劑：原發(fā)作用為抗抑郁制劑;其他制劑,5-HT制劑TC

6、A（三環(huán)抗抑郁制劑）,分為二類：主要為5-HT能性TCA：氯米帕明（clomipramine）丙咪嗪（Imipramine）安米替林（Amitryptyline）,主要為NE能性TCA：普羅替林（Protriptyline）去甲替林（Nortriptyline）去甲丙咪嗪（Desipramine）,,三環(huán)抗抑郁制劑(TCA)■ TCA作為非選擇性單氨再攝取抑制劑活動(dòng)著與抑制NA和5-HT再攝取進(jìn)入單氨性神經(jīng)元，具有

7、抗ACH能性和抗組織胺能性作用，而有嚴(yán)重的副作用，限制了臨床上的應(yīng)用。在SSRI使用前用于許多腦損傷癥狀治療，特別是對TBI均可收效。去甲替林對卒中后的抑郁有效去甲丙咪嗪對嚴(yán)重TBI后抑郁有效。TBI患者激動(dòng)不安妨礙康復(fù)，用安米替林后17名中的12名得到安定。主要為NE能性的TCA作用為喚醒和促動(dòng)、始動(dòng)（initiation），用去甲丙咪嗪有效。,,選擇性5-HT能性再攝取抑制劑（SSRI）,SSRIs

8、 開始量 建議量 最大量/日Fluvoxamine(氟伏沙明1977) 50mg 增至 200mg 最大劑量300mgFluoxetine （氟西汀 1978） 20mg 至 40mg 300mgParoxetine （帕里西汀1980） 20mg 至

9、 40mg 60mgCitalopram （西酞普蘭1980） 20mg 至 40mg 60mgSertraline （舍曲林 1988） 50mg 至 100mg 200mg,,,,SSRIs (1),氟伏沙明 對NA和DA的抑制作用弱，對腦內(nèi)Ach受體親和力很低，不引起中樞及外周抗膽堿效應(yīng)。

10、對神經(jīng)內(nèi)分泌，C-V系影響小，無抗組織胺作用，適用于各種抑郁癥和強(qiáng)迫癥。也可用于伴有青光眼，前列腺肥大，心臟病抑郁癥病人，癲癇，肝腎功能不全者慎用，與鋰鹽或色氨酸并用可增強(qiáng)5-HT效應(yīng)。不良反應(yīng)，早期常見悪心，嘔吐，嗜睡，便泌，焦慮不安，厭食，震顫，運(yùn)動(dòng)減少，疲乏等。,SSRIs (2),氟西訂抗抑郁作用與TCA相似，用時(shí)要加用抗焦慮藥。不良反應(yīng):較小，惡心，失眠，頭痛，口干，視物模糊，焦慮與震顫等，一般較輕，且多在開始數(shù)周內(nèi)消決

11、。,SSRIs (3),帕羅西訂 為苯基哌啶類SSRI，抗抑制作用與TCA相似，不良反應(yīng)小，適用于各種抑郁癥，尤其適用于焦慮，睡眠障礙的抑郁癥。對重型抑郁癥有自殺意念的消除和預(yù)防作用較好。不良反應(yīng) :口干，悪心，嘔吐，食慾減退，較少有失眠，嗜睡，乏力，多汗，性感減退，頭痛，眩暈，震顫，心血管不良反應(yīng)小，仃藥要慢，與抗心律先常藥相互作用要注意。,SSRIs (4),西酞普蘭對老年抑郁癥較好，與其他藥物的相互作用很小。余曲林用于治療各

12、類抑郁癥，強(qiáng)迫癥，心境悪劣等。其抗組織胺及抗膽堿能作用較小。不良反應(yīng): 嗜睡，悪心，腹瀉及大便不成形;口干，失眠，射精延遲。禁用于癲癇癥。肝腎功能不良者慎用。,SSRIs（5）,1990年即正規(guī)應(yīng)用于臨床而成為治療抑郁癥的選擇性藥物。在肝中代謝，由肝和腎中排出。血漿中最高濃度一般在服后4-8小時(shí)。生物半衰期在24-36小時(shí)，穩(wěn)態(tài)要1-6周，取決于特殊治療和個(gè)體間的反應(yīng)變化，因而其作用通常要在3-4周后才能見到，才能決定是否有效。

13、,SSRIs（6）,SSRIs是有力的、高度選擇性再攝取抑制劑，其活化物質(zhì)和代謝物質(zhì)很少，甚至無抗多巴胺能性、抗NE能性、抗組胺能性和抗Ach能性作用。SSRIs毒性甚低，血管心臟不良反應(yīng)甚少，故對所有年齡的成人均適用，甚至用于治療精神病。SSRIs通常建議要用3-6月，取決于癥狀的嚴(yán)重性。,SSRIs臨床（1）,TBI后常見有抑郁癥。Kreutzer在對721名TBI中發(fā)現(xiàn)42%病人有許多抑郁表現(xiàn)。疲乏感46%，失敗感41%，

14、不能集中38%。SSRIs可以減輕抑郁及相關(guān)癥狀、認(rèn)知障礙，較單獨(dú)自然恢復(fù)的好得多。對20名TBI抑郁，在服用Citalopram 20mg/d，與卡馬西平600mg/d結(jié)合應(yīng)用，抑郁和精神癥狀如對軀體過分關(guān)注、焦慮遲鈍、易變情感經(jīng)12周用藥后，上述癥狀明顯改善。（Perinio等）Fann等對15名TBI后重大的抑郁癥患者，用非隨機(jī)、單盲、安慰劑舍曲林治療計(jì)3-4個(gè)月。Hamilton抑郁量表率，13名（87%）減分大于或等于50

15、%（“反應(yīng)”）與10名（67%）達(dá)到低于或等于7（“緩解”）。心理運(yùn)動(dòng)速度上、近期言詞記憶上和一般認(rèn)知上均有進(jìn)步。,SSRIs臨床（2）,SSRIs證實(shí)能成功地治療情感上的不穩(wěn)定，失去自我控制和病理性哭叫，其中尤以氟西汀為好。Nahas等對情感不能控制，不自主臉部表情和病理性的哭叫或大笑應(yīng)用3種SSRIs：氟西汀、舍曲林和帕里西汀有快速戲劇性作用。SSRIs對強(qiáng)迫觀念癥、焦慮癥、驚恐癥及精神癥狀亦有效。,新的SSRIs抗抑郁制劑（1

16、）（近10年新制劑）,新SSRIs 開始量 一日量 最大量/日Trazodone 氟哌三唑酮 （曲唑酮） 50mg 增至 200mg *2/d 400mg-600mgNefazodone

17、50mg 至 200mg *2/dMitrazepine (米氮平) 15mg 至 45mg 一次/d Venlafaxine 文拉法幸 （怡諾思） 37.5mg 至 150mg *2/d,,,,新的SSRIs抗抑郁制劑（2）,Trazodone是5-HT再攝取的弱抑制劑，是5-HT

18、-2a拮抗劑，對抑郁病人失眠特別有效。故TBI急性期有睡眠障礙者可廣泛應(yīng)用。它具有抗Ach能性、心血管不良作用和陰莖勃起限制了它的應(yīng)用。如與nefazodone共用，可增強(qiáng)REM睡眠密度，后者可增強(qiáng)前者作用，其鎮(zhèn)靜作用亦較前者為少，亦不引起陰莖勃起。Nefazodone 是一個(gè)有力的5-HT-2a受體拮抗劑，一種弱的5-HT和NE再攝取抑制劑。對腦損傷和預(yù)防每日慢性頭痛有效。,新的SSRIs抗抑郁制劑（3）,Mitrazepine和V

19、enlafaxine具有對5-HT和NE的聯(lián)合作用。主要用于治療抑郁癥和情緒障礙，對腦損傷群體作用尚未證實(shí)。Mitrazepine是中樞性活動(dòng)的突觸前Alfa 2拮抗劑，能增加NE能性傳導(dǎo)；也是5-HT受體拮抗劑，增加5-HT傳導(dǎo)；也是一種組織胺H1-拮抗劑，它屬于NaSSA類(NA和5-HT選擇性拮抗劑)有鎮(zhèn)靜作用，用于治療睡眠障礙。對抑郁癥作用迅速，不良反應(yīng)少，可在一般人群中治療抑郁癥。,新的SSRIs抗抑郁制劑（4）,Venla

20、faxine是一個(gè)SnaRI,一種5-HT,NE和DA再攝取抑制劑。它突出的作用是迅速，優(yōu)先用于閉經(jīng)性抑郁癥和全身性的焦慮癥。無抗膽堿能性或抗組織胺性不良反應(yīng)，故鎮(zhèn)靜作用較其他5-HT制劑小。它具有強(qiáng)的刺激作用，因而對腦損傷病人可引起喚醒作用。有心血管作用，不宜用于心肌梗死或不能控制的高血壓。,新的SSRIs抗抑郁制劑（5）,Buspirone（丁螺環(huán)酮），對5-HT系統(tǒng)作用的制劑,是一種選擇性解焦慮劑，也是一種弱的突觸前DA協(xié)同劑，用

21、于治療TBI的激越作用。,Triptans是選擇性的5-HT ID/IB-受體協(xié)同劑。對急性偏頭痛非常有效，對外傷性頭痛、偏頭痛有效。,,SSRI毒性綜合征和不良反應(yīng),SSRI涉及到許多潛在藥物間的反應(yīng)，且因?yàn)檫@些藥物的長半衰期因而加重不良反應(yīng)。5-HT綜合征：1960年首先報(bào)告，1991年分類作為5-HT綜合征，曾有過動(dòng)物模型。當(dāng)氟西汀與單胺氧化酶抑制劑共用時(shí)發(fā)生可能性最大。對5-HT活性藥物，本綜合征可由單一劑量而發(fā)生。,5

22、-HT綜合征臨床,癥狀可以非常不同，精神狀態(tài)改變，神經(jīng)肌肉異常與自主功能障礙是為特征?？捎芯駹顟B(tài)改變，激惹、肌陣攣與反射亢進(jìn)、寒顫、僵硬、直立性低血壓、精神錯(cuò)亂、多汗、震顫、腹瀉與協(xié)同作用消失（突出）。須與精神藥物性惡性綜合征（neuroleptic malignant syndrome,NMS）鑒別。其特征為高熱和僵硬。與多汗，心動(dòng)過速，血壓波動(dòng)，肌張力障礙，血清肌酸激酶高度增加，且可招致事死亡，不治療死亡率25%。而5-HT綜

23、合征由肌痙攣、胃腸道障礙和低熱作為一個(gè)典型表現(xiàn)而限定。治療：支持療法，維持水分，清除潛在的作用物。5-HT拮抗劑賽庚停有效。利培酮（resperidone維思通）對5-HT的致死作用有對抗反應(yīng)。強(qiáng)有力的5-HT2a拮抗劑亦可應(yīng)用。,5-HT撤藥綜合征（1）,迅速撤藥后，可有嚴(yán)重的不安和奇異的想法。Rausenbaum在突然停服SSRIs，Paroxetine和Setraline治療后，患者出現(xiàn)新的軀體和心理癥狀。Hindmarcl

24、e由服用Paroxetine突然撤藥有急速的功能下降。,5-HT撤藥綜合征（2）,臨床 為頭痛、惡心、情緒低落、焦慮、失眠、嗜睡和眩暈。常較輕，但可發(fā)展成為嚴(yán)重，一般癥狀出現(xiàn)于停藥一周內(nèi)，常在3周內(nèi)消失。致病因素 開始為5-HT一過性的失調(diào)， 5-HT受體下降， 5-HT突觸突然減少所致，上述癥狀可由在使用SSRI制劑而迅速逆轉(zhuǎn)或由緩慢減用制劑而避免，本綜合征在氟西汀服用者較少發(fā)生。因?yàn)樗胨テ陂L，故SSRIs停藥要慢，要有計(jì)劃。,5

25、-HT其他不良反應(yīng)（1）,每一種SSRI可產(chǎn)生惡心、腹瀉、許多SSRI制劑可有低血鈉癥，還可有神經(jīng)質(zhì)、嗜睡、失眠和震顫。SSRI治療時(shí)可有發(fā)作，狂躁和磨牙，也可有加重痙攣狀態(tài)，氟西汀可有靜坐不能樣作用。許多SSRI可有性功能障礙不良反應(yīng)，性欲減退，男性射精延遲，女性無性高潮，SSRI制劑可用于治療早泄。氟西汀在某些病人可發(fā)生出血、淤血，是SSRIs可抑制血小板成分所致。,5-HT其他不良反應(yīng)（2）,TCA制劑有相對抗組織胺性質(zhì)，有鎮(zhèn)